DE2238304B2

DE2238304B2 - (Choleretisch wirksame) Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2238304B2
Application number: DE2238304A
Authority: DE
Inventors: Lazlo Baum; Konrad Prof. 7812 Bad Krozingen Lang; Suzanne Szabo; Josef Olav Allschwill Widauer (Schweiz)
Original assignee: Medichemie AG
Current assignee: Medichemie AG
Priority date: 1971-08-04
Filing date: 1972-08-03
Publication date: 1980-07-03
Also published as: DE2238304A1; CA969173A; DK135721C; ES405492A1; SE378811B; DE2238304C3; BE786477A; NL7210586A; IL39999A0; US3846411A; FR2148002B1; FR2148002A1; DK135721B; GB1388427A

Description

mit Dehydrocholsäure umsetzt

4. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3.

A-COOH-R₂R₁N-AIk-OOC-B (II) Die Erfindung betrifft choleretisch wirksame Ester bzw. Salze von Dehydrocholsäure gemäß Anspruch 1 sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.

!5 Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

In der obigen Formel I ist der basische Rest —Alk—NR1R2 Bestandteil eines Dehydrot-holsäureesters, während gemäß der Formel II dieser basische Rest Bestandteil der anderen Säure ist, das heißt der Säure, die den Rest B enthält. Solche Ester können aus der entsprechenden Säure und dem entsprechenden Aminoalkohol durch eine bekannte Veresterungsreaktion hergestellt werden.

Die Salze der Formeln I und II können in bekannter Weise hergestellt werden, indem man den basischen Ester oder ein Säureadditionssalz davon mit der gewünschten Säure oder einem Salz davon in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt

jo Man kann beispielsweise zu einer Suspension eines Dehydrocholsäure-dialkylaminoalkylesters in Alkohol eine äquimolare alkoholische Lösung einer substituierten Zimtsäure hinzufügen und das Gemisch auf den Siedepunkt erhitzen, wobei sich eine klare Lösung

π bildet Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Salz aus, das nach einigen Stunden nitriert, gewaschen und getrocknet wird. Die Ausbeuten liegen zwischen 80-95%.

Man kann die Salzbildung auch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel beim Siedepunkt durchführen. Eventuelle Verunreinigungen kann man heiß filtrieren. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Salz aus. Es kann auch durch Eindampfen in kristallisierter Form gewonnen werden.

4) Die Anwendung von Gallensäuren sowie ihrer anorganischen Salze und Ester als Choleretica ist seit langem bekannt. Die choleretische Aktivität von substituierten Zimtsäuren wurde ebenfalls beschrieben: M. Pesson, J. SaIIe, C. Auffret, Arch. int. pharmacodyn.

V) CXIX.443-481 (1959).

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Este/ bzw. Salze eine unerwartete synergistische Wirkung in den cholerelischen Eigenschaften zeigen.
Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten

μ weitgehend nach der Methode und Technik durchgeführt, wie sie von G. Czok in dem Supplementum zur Zeitschrift für Ernährungswissenschaft, Nr. 5, Seite 32-33,1966, beschrieben wurde.
Die gewonnenen Gallenmengen wurden volumc-

M) trisch gemessen. Dann wurde die Galle im Trockenschrank eingedampft und anschließend das Trockenge* wicht ermittelt. Als Vergleichsbasis dienten Versuchsgruppen, deren Tiere äquimolare bzw. äquivalente Mengen 3-Methoxy-4hydroxy-/.imtsäiire und Dchydrn-

ii". cholsäure verabreicht erhielten.

Die !Ergebnisse dieser prnrmakologischen Untersuchungen zeigten, daß gewisse den I-'ormeln I und Il entsrjrechende Substanzen sowohl den Galleflul.) bedeu-

tend steigern, als auch den Gehalt der Galle an festen Bestandteilen, gemessen am Trockenröckstand, wesentlich erhöben. Benotet man die Versuchswerte, welche mit der 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure und Dehydrocholsäure für sich allein in bezug auf die beiden Parameter gemessen wurden, zur Beurteilung der erwähnten Testsubstanzen, so ergibt sich, daß verschiedene dieser Testsubstanzen aus der hier beschriebenen chemischen Reihe in der Lage sind, die Gallewirksamkeit der zwei genannten Standardsubstanzen in bezug auf den GallefluB bis um das ca. 4- bis 5fache und in bezug auf den Trockenrückstand bis um das ca. 8- bis 9fache zu übertreffen.

Aufgrund der vorliegenden Untersuchungsergebnisse ist zu erwarten, daß Substanzen der Formeln I und II zur Behandlung von Erkrankungen der Leber und der galleableitenden Organe erfolgreich eingesetzt werden können.

Die neuen Verbindungen der Formeln I und II besitzen somit J»berschützende und choleretische Eigenschaften.

Beispiele

1. Eine Suspension von 250 ml absolutem Äthylalkohol und 47,4 g (0,1 Mol) Dehydrocholsäuredime- thylaminoäthylester wird mit einer Lösung von 19,7 g (0,1 Mol) 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure in 25OmI Äthylalkohol versetzt Das Reaktionsgemisch wird kurz auf Rückfluß gebracht, wobei sich eine klare gelbe Lösung bildet Nach Abkühlen jo kristallisiert das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-S-methoxy^-hydroxy-cinnamat in farblosen Kristallen aus, Jie nat-Γ/ einigen Stunden abgesaugt, mit kaltem Äthylalkohol gewaschen und in Vakuum bei 50⁰C getrockne-, werden. Man js gewinnt 543 g des gebildeten Salzes, dessen Zersetzungspunkt zwischen 165-170⁰C liegt. Ausbeute: 82%.

2. Nach Beispiel 1 wird das Dehydrocholsäure-dime-

thylaminoäthylester-S-methoxy-'t-acetoxy-cinna- -to mat mit einer Ausbeute von 86% gewonnen. Dessen Zersetzungspunkt liegt nach Umkristallisieren in efachem Äthylalkohol bei 140-143° C.

3. Nach Beispiel 1 kann man das Dehydrocholsäurediäthylaminoäthylester-S-methoxy^-hydroxy-cin- « namat in 90%iger Ausbeute gewinnen. Zersetzungspunkt der farblosen Kristalle: 147- 150° C.

4. Nach Beispiel 1 wurde das Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester-S-methoxy^-acetoxy-cinnamat in einer Ausbeute von 85% synthetisiert, ^r>o Zersetzungspunkt: 157 -160° C.

5. Nach Beispiel 1 wurde aus Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester und 2-Methoxy-5-bromzimtsäure das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthyIester-2-methoxy-5-brom-cinnamat mit einer v> Ausbeute von 80% hergestellt.

6. Nach Beispiel I kann man aus Dehydrocholsäurediäthylaminoäthylester und 2-Methoxy-5-bromzimtsäure das Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester-2-methoxy-5-brom-ciinamat syntheti- mi sieren.

7. 25 g Dehydrocholsäure-diat lylaminoälhylester (0,05 Mol) werden in 100 ml absolutem Ethanol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 10,5g i.2-Dithiolan-3-valerians£iire (0,05 Mol) in ι.-. !30 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, worauf sich eine j;clbc Lösung bildet. Sie wird heiß filtriert und (:,m„i h im Vakuum das Lösungsmittel verdampft Der kristallinische Rückstand wird mit 50 ml fsopropyläther verdünnt und abgesaugt, mit 20 ml Jsopropyläther gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet Man erhält 28,7 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 180-184° C liegt

8. Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird das

Dehydrccholsäure-dimenthylaminoäthylester-1,2-dithiolan-3-valerat in £8%iger Ausbeute gewonnen.

9. 5,1 g Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester (0,01 Mol) werden in 100 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst Diese farblose, klare Lösung wird mit einer Lösung von 23 g Natrium i.^-Dithiolan-3-valerat (0,01 Mol) in 10 ml Wasser versetzt Das Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthyIester-li-dithiolan-3-vaIerat scheidet sich in Form einer hellgelben Masse aus, die nach kurzer Zeit in kristallinisches Pulver übergeht Nach einigen Stunden wird das Produkt filtriert mit Wasser gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet So erhält man 4,8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt zwischen 182 —186° C liegt

In gleicher Weise wie oben beschrieben kann man die folgenden Salze gewinnen:

10. Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylestercinnamat

(farblose Kristalle, Zersetzungspunkt:
158-16O⁰C).

11. Dehydrocholsäure-dimethylaminoäthylester-orotat

12. Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird das

Dehydrocholsäure-diäthylaminoäthylester-orotat vomFp.213-215°Chergestellt.

13. 16,8 g (0,05 Mol) S-Methoxy^-acetoxy-zimtsäurediäthylaminoäthylester werden in 150 ml absolutem Äthylalkohol gelöst. Man fügt 20,1 g (0,05 Mol) Dehydrocholsäure zu dieser Lösung und heizt das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt, wo sich eine klare Lösung bildet. Nach Abkühlen kristallisiert das S-Methoxy^-acetoxy-zimtsäure-diäthylaminoalkylester-dehydrocholat aus. Das Rohprodukt wird nach einigen Stunden abgesaugt, mit Äthylalkohol gewaschen und in Vakuum getrocknet. So gewinnt man 32,3 g des gewünschten Salzes, dessen Zersetzungspunkt nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol bei 168-169°C liegt.

14. 6,0 g (0,02 Mol) S-Methoxy^-hydroxy-zimtsäurediäthylamino-äthylester werden in 30 ml Chloroform gelöst, und mit einer Suspension von 8 g Dehydrocholsäure in 80 ml Chloroform versetzt. Man heizt das Gemisch am Rückfluß, filtriert die Lösung von den eventuellen Verunreinigungen, und dampft sie in Vakuum ein. Der Rückstand wird in Diisopropyläther aufgenommen, filtriert, mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet.

Man gewinnt 12,8 g hellgelbe Kristalle, deren Zersetzungspunkt 102- 105°C ist. Ausbeute:9l,5%.

In gleicher Weise wie gemäß den Beispielen 13 und 14 kann man die folgenden, der formel Il entsprechenden Substanzen gewinnen:

15. 3-Methoxy-4-acetoxy-5-brom-/imtsäure-dib'jtylamino-isopropylester-dehydrocholat.

Claims

Patentansprüche:

1. Choleretisch wirksame Ester bzw. Salze der Dehydrocholsäure der allgemeinen Formeln

A-COO-AIk-NR₁R, · HOOC—B (I)

in denen A-COO der Rest der Dehydrocholsäure und B—COO der Rest einer der folgenden mit Dehydrocholsäure choleretisch zusammenwirkenden Säuren

(a) 1.2-DithioIan-3-valeriansäure der Formel
HOOC-(CH₂I₁

oder

(b) einer Zimtsäure der allgemeinen Formel
X

V-CH = CH-COOH

in der X, Y und Z₁ die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Niedrigalkoxy- oder Niedrigacyloxyreste bedeuten, oder
(c) Orotsäure

sind, Alk den Äthylen-, Propylen- oder Isopropylenrest bedeuten und Ri und R₂, welche gleich oder verschieden sein können. Wasserstoffatome oder Niederalkylreste oder zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring, welcher als weiteres Heteroatom N oder O enthalten und welcher mit Alkylresten substituiert sein kann, darstellen.

2. Ester bzw. Salze der allgemeinen Formeln I oder II, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B-COO der Rest der 3-Methoxy-4-hydroxy-zimtsäure ist.

3. Verfahren zur Herstellung von choleretisch wirksamen Estern bzw. Salzen der Dehydrocholsäure der allgemeinen Formeln

A—C()O—Alk-NR,R,-H()()C H II)

o'.lcr

A-COOH-RjR₁N Alk (X)C H (II)

in denen A-COO, B-COO, Alk, Ri und R₂ die in den Ansprüchen I und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen basischen Ester der Dehydrocholsäure der allgemeinen Formel

A-COO-AIk-NKiR..

oder dessen Säureadditionss.i¹/ mn einer Säure der allgemeine" f'orinel

H-COOH
oder deren Sa¹/ oder einen basischen (istcr der

allgemeinen Formel

B-COO-AIk-NRiRa