CH641158A5 - Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer prostansaeurederivate. Download PDF

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CH641158A5
CH641158A5 CH54183A CH54183A CH641158A5 CH 641158 A5 CH641158 A5 CH 641158A5 CH 54183 A CH54183 A CH 54183A CH 54183 A CH54183 A CH 54183A CH 641158 A5 CH641158 A5 CH 641158A5
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acid
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methyl
alkyl
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Norbert Dr Schwarz
Olaf Dr Loge
Walter Dr Elger
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Schering Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der allgemeinen Formel I
worin
Ri eine -C-Rs oder -C-ORo-Gruppe darstellt,
il A
O R7 Rs worin Rs für eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl-oder Carbonyloxygruppe und V einen durch eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet oder worin R(. für eine -NHRio-Gruppe steht, worin Rio eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, O-Cs-Cycloalkyl-, eine Heteroaryl-oder Arylgruppe oder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen darstellt, R? und R« Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und Rg entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine
-C-NHRio-Gruppe darstellen,
II
0
wobei Rio die oben angegebene Bedeutung besitzt, A eine cis-oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, B eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH, eine -C=C-Gruppe oder eine
-CH-CH-Gruppe,
J I CH2
wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine
R11
1
-C- -Gruppe,
I
OH
wobei Ri 1 eine Alkylgruppe mit 1 -5 C-Atomen und die OH-
Gruppe a- oder ß-ständig und verestert oder veräthert sein kann, bedeutet, Z eine Hydroxymethylengruppe darstellt,
X... Y für -CH2-CH- oder -CH2-C- steht,
I II
R12 O
wobei der Rest R12 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Cyanidgruppe oder eine freie Hydroxygruppe bedeutet, R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R4= Rs für eine Methylgruppe steht oder R4 für ein Chloratom steht, wenn Rs eine Methylgruppe bedeutet oder
Rs für ein Chloratom steht, wenn R4 eine Methylgruppe bedeutet,
und, falls R& eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen.
Als Alkylgruppen R2 und Rs kommen vorzugsweise gerad-und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentyl-Gruppe. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Aryloxygruppe Rö kommen beispielsweise in Betracht: Phenoxy, 1-Naphthoxy und 2-Naphthoxy, die jeweils substituiert sein können durch
1-3 Halogenatome, 1 Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, 1 Chlormethyl-, Fluormethyl-, Triflu-ormethyl-, Carboxyl- oder Hydroxygruppe.
Als Gruppen Rö kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkoxyreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, tert. Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-, Hept-oxy-, Octoxy-, Butenyloxy-, Isobutenyloxy-, Propenyloxy.
Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhy-droxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanol-amin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Als Alkylgruppen Rio sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen, bevorzugt mit 1-10 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Hexy- und Decylgruppen zu betrachten.
Die Alkylgruppen Rio sind gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert, vorzugsweise durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkyl-amine und Trialkylammonium.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthy 1-amin, Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen Rio sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Trichlormethyl und Trifluormethyl zu nennen.
Cycloalkylgruppen Rio sind solche mit 3-8 C-Atomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo-hexyl, vorzugsweise Cyclopropyl.
Als Arylgruppen Rio kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen und Heteroarylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und
2-Naphthyl, die jeweils substiuiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Tri-
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fluormethyl- oder Alkoxygruppe und Thienyl, Furyl, Pyridyl. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Tri-fluormethyl.
Als Säurerest Ro und Rio kommen insbesondere physiolo- 5 gisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren weisen 1-15 Kohlenstoffatome auf, und können der aliphatischen, cyclo-aliphati-schen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder hetero-cyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, io ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: 15 Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, 20 tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexyles-sigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phen-oxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure,
Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthyl-aminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessig- 25 säure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentyl-propionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden 30 solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfon-säure, Trifluormethansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Iso-propylsulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfon-säure, Cyclopropansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, 35 Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Methoxy-benzolsulfon-säure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylamino-sulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutyiaminosul- 40 fonsäure, Pyrrolidono-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Thiopheno- und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Ferner kommen für Rq die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht. 45
Die Alkylgruppen R? und Rs sind gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nämlich der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butylrest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Die Hydroxygruppen in W können funktionell abgewan- so delt sein, nämlich durch Verätherung oder Veresterung,
wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W Z a- oder ß-ständig sein können.
Als Äther- und Äcylreste kommen gewöhnlich die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind 55 leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahy-dropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, a-Äthoxyäthyl-, Trime-thylsilyl-, Dimethyl-tert. butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silyl-rest genannt.
Als Acylreste kommen die gleichen wie für Ra genannt in 60 Frage: namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl und Benzoyl.
Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein, nämlich durch Ketalisierung. Besonders geeignet ist 65 die Herstellung von cyclischen Ketalen, wie z.B. mit Äthy-lenglykol, Propandiol-(l,3), 2,2-Dimethylpropandiol-(l,3), Cyclopentandiol-( 1,2) oder Glycerin.
Alkylgruppen Ri 1 sind gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylrest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lactol der Formel
(II)
worin R2, R3, R4, Rs, B, W und X... Y die oben angegebene Bedeutung haben und eine sich in 11-Stellung befindliche Hydroxygruppe durch einen Äther- oder Esterrest geschützt ist, mit Verbindungen der Formel
Ph3P=CH-(CH2)3-Ri
(III)
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe abspaltet und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls mit einer Base in die entsprechenden Salze überführt.
Die Umsetzung der Lactole II mit den Phosphoranen der Formel III kann nach an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 20°C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid usw.
Die zusätzliche Einführung der Estergruppe in Ri, bei welcher Rö weiter oben definiert ist, erfolgt gewöhnlich nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1-Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwas-serstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasser-stoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1 -Carboxy Verbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394(1954)].
Zur Einführung der Estergruppe in Ri, bei welcher Rö eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe darstellt, werden z.B. die 1-Carboxy Verbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbo-diimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel
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umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt werden.
Zur Einführung der Estergruppe in Ri, bei welcher Râ eine O-CHi-U-V-Gruppe bedeutet, wird z.B. die 1-Carboxyver-bindung der Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel
Hal-CH2-U-V,
(I A)
und worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Trioctylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacet-amid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -80°C bis + 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Einführung einer
-C-OH-Gruppe
/\
R.7 RS
in Ri kann nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise - falls R7 und Rs Wasserstoffatome bedeuten - durch Reduktion der Prostansäureester mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgen. Soll R7 ein Wasserstoffatom und Rs eine Alkylgruppe bedeuten, so kann beispielsweise das Prostansäurederivat mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Aldehyd reduziert und dieses anschliessend mit Alkyllithium umgesetzt werden. Falls R7 und Rs Alkylgruppen bedeuten, erfolgt die Reduktion zum Alkohol üblicherweise durch Umsetzung eines Prostansäureesters mit Alkyllithium.
Die anschliessende Veresterung der Alkohole erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weise wie zum Beispiel dadurch, dass ein 1 -Alkohol mit einem Säurederivat wie z.B. Säurehalogenid in Gegenwart einer Base wie z.B. Triäthylamin umgesetzt wird oder - falls R9 eine
-C-NHRio-Gruppe bedeutet -
O
indem man vorzugsweise einen 1-Alkohol mit einem Iso-cyanat nach den üblichen Methoden umsetzt.
Ri in der Bedeutung einer
C-NHRio-Gruppe
II
O
kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise, indem man eine Prostaglandinsäure mit einem Isocyanat umsetzt.
Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf
(I B)
worin die Substituenten die weiter oben angegebene Bedeutung haben.
Die weiter oben dargestellten neuen Verbindungen der 25 Formel IA werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die 9-Hydroxygruppe zur
9-Ketogruppe oxydiert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden
30 Salze überführt.
Die Oxidation der anwesenden 9-Hydroxygruppen kann nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxida-tionsmitteln vorgenommen werden. Beispielsweise kann die Oxidation der 9-Hydroxygruppe unter intermediärem Schutz 3s gegebenenfalls vorhandener 15-Hydroxygruppen durch Sily-lierung (Chem. Comm. 1972, 1120) mit Jones-Reagenz erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel IB werden erfindungsgemäss durch Dehydratisierung von neuen Verbin-40 düngen der Formel IA erhalten.
Die Dehydratisierung der 9-Oxo-Verbindung, bei welcher die 11-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der
10-Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann all-
45 gemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, oder in einer Essigsäureanhydrid-Pyridin-Mischung bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. 50 Eine bevorzugte Hydrierung der 13,14-Doppelbindung kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen werden, indem man beispielsweise einel3,14und 18,19-ungesättigte 15-Ketoprostansäure mit Natirumborhy-drid in Alkohol umsetzt und anschliessend eine 18,19-unge-55 sättigte 15-Hydroxyprostansäure isoliert.
Die Methylenierung (Einführung einer Methylengruppe) der 13,14-Doppelbindung erfolgt gewöhnlich in üblicher Weise mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, 60 Chloroform, Benzol, Toluol in Gegenwart von Edelmetallsalzen, vorzugsweise Palladium II-acetat bei Temperaturen zwischen -100°C und +80°C, vorzugsweise bei -10°C bis +30°C, umsetzt. Dabei entsteht ein Gemisch der leicht trennbaren 13a,14a-Methylenverbindungundder 13ß,14ß-Methy-65 lenverbindung. Die Trennung der weniger polaren 13a, 14a-MethylenVerbindung von der mehr polaren 13ß,14ß-Methy-lenverbindung kann durch übliche Methoden, wie Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation erfolgen.
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Eine Ketalisierung der 9-oder 15-CarbonyIgruppen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet.
Die Freisetzung der weiter oben beschriebenen funktionell abgewandelten Hydroxygruppen kann nach bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydro-pyranylrestes, in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxylsäure, Essigsäure, Propionsäure u.a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dimethoxy-äthan, Dioxan und Tetrahydrofuran und Aceton. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt insbesondere bei -10° bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit Ri in der Bedeutung einer Carboxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgen kann, wird z.B. die PG-Säure z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Di-äthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden, wie durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Dehydroabiethylamin, Amphetamin, Chinin, u.a. erfolgen.
Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom F-, E- und D-Typ wirken sehr stark uteruskontrahierend sowie luteolytisch, d.h. zur Auslösung eines Abortes benötigt man geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe der PG
E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstofe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin Fja, was für ihre therapeutische Anwendung von grossem Vorteil ist.
Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispeilsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden insbesondere sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe sollen z.B. in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, z.B. zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01-10 ug/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet. Zur Steigeurng der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden. Ferner lassen sich leicht Suppositorien zur intravaginalen Applikation herstellen.
Beispiel 1
(5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäureund -methylester
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X... Y=CH2-ÇH;
ÖH
R2, R3=H;R4,R5=CH3.
a) 4-Brom-2-methyl-2-buten (Dimethyl-allylbromid)
65,6 g frisch destilliertes Isopren wurden bei -15°C mit
212 g einer 36,7%igen Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage im Kühlschrank (-6°C) aufbewahrt, danach wurde sie auf 1,51 Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene Öl wurde abgetrennt und die Wasser-Phase dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und anschliessend im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 87 g der Titelverbindung vom Siedepunkt (30 mm) 41-50°C.
[Als Nebenprodukt wurde 2,4-Dibrom-2-methyl-butan vom Siedepunkt (5 mm) 45-48°C isoliert.]
b) 2-Carbäthoxy-5-methyl-4-hexensäure-äthylester (Dimethylallylmalonsäure-diäthylester)
In einem mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Rührer versehenen Dreihalskolben wurden 11,5 g Natrium (in kleine Stücke geschnitten) gegeben. Hierzu wurden 250 ml abs. Äthanol so schnell zugetropft, dass die Lösung in lebhaftem
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Sieden blieb. Zur heissen Alkoholat-Lösung tropfte man 80 g frisch destill. Malonsäurediäthylester und anschliessend 78 g des nach a) erhaltenen Dimethyl-allylbromids. Nach einer Stunde Rühren unter Erhitzen zeigte die Lösung neutrale Reaktion. Man filtrierte das ausgefallene Natriumbromid ab, wusch den Niederschlag mit Äther und Methylenchlorid und schüttelte das Filtrat mit Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und zweimal im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 99 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt (13 mm) 130-132°C bzw. (6 mm) 100-106°C.
c) 2-Carboxy-5-methyl-4-hexensäure (Dimethyl-allylma-lonsäure)
22.8 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Diesters wurden zusammen mit 19,6 g Kaliumhydroxid in 25 ml Wasser und 50 ml Äthanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Äthanol am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit lconz. Salzsäure bis zum pH-Wert 1 tropfenweise versetzt. Danach wurde die wässrige Phase fünfmal ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wenig gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 13,7 g vom Schmelzpunkt 96-97°C.
d) 5-Methyl-4-hexensäure (Dimethyl-allylessigsäure)
15 g der nach c) erhaltenen Dicarbonsäure wurden in einer Destillationsapparatur auf 150-160°C erhitzt, wobei Kohlendioxid entwich. Das Produkt wurde anschliessend im Vakuum destilliert. Man erhielt 10,1 g vom Siedepunkt (10 mm) 102-107°C.
Als Nebenprodukt wurde 5,5 -Dimethyl-S-valerolacton erhalten; es konnte auf der nächsten Reaktionsstufe, der Veresterung, der Carbonsäure mit Diazomethan, durch Destillation sauber abgetrennt werden.
e) 5-Methyl-4-hexensäure-methylester (Dimethylallyl-essigsäure-methylester)
13,1g der nach d) erhaltenen Carbonsäure wurden mit so viel ätherischer Diazomethan-Lösung versetzt, bis sich kein Stickstoff mehr bei Zugabe des Reagenzes entwickelte und die Gelbfärbung der Reaktionslösung bestehen blieb. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 10 g der gewünschten Verbindung vom Siedepunkt (13 m) 59-69°C.
f) [6-Methyl-2-oxo-5-heptenyliden]-triphenylphosphoran
42.9 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (4 h bei 40°C an der Ölpumpe getrocknet) wurden in 400 ml abs. Äther suspendiert und mit 53 ml n-Butyllithium-Lösung in Hexan (f = 2,236) tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur und unter Argon gerührt. Es wurden dann innerhalb von einer Stunde 8,2 g des nach e) erhaltenen Esters gelöst in 100 ml abs. Äther, zur gelben Ylenlösung getropft. Nach l,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der weisse Niederschlag abgetrennt, in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit dem Filtrat vereinigt, mit gesättigter Natrium-chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-100% Essigester als Laufmittel gereinigt. Es wurden 12,34 g der Titel Verbindung erhalten.
g) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-7-methy]-3-oxo-l,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
3,9 g ( 1 S,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabi-
cyclo[3.3.0]octan-3-on [EJ. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 91,5675 (1969)] und 5,5 g des nach f) dargestellten Phospho-rans wurden in 110 ml abs. Benzol gelöst und 5,5 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-40% Essigester als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 3,8 g der Titelverbindung.
h) (lS,5R,6R,7R,3'S)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
1,9 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons wurden in 132 ml Dimethoxyäthan (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) gelöst, mit 135 ml ätherischer Zinkborhydrid-Lösung versetzt und 2,5 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Reaktionslösung mit 100 ml Äther verdünnt und dan tropfenweise mit 10 ml Wasser versetzt. Es wurde 10 min nachgerührt, danach wurde dekantiert und die Fällung mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Insgesamt wurden vier derartige Umsetzungen durchgeführt. Die vereinigten Rückstände wurden durch zweifache Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/1-4% Äthanol als Laufmittel gereinigt. Als 1. Produkt wurde der gewünschte 15-a- Alkohol eluiert (2,4 g).
i) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-[(E)-3-Hydroxy-7-methyl-l,6-octadienyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol
Zu einer Lösung von 400 mg des nach h) erhaltenen 15a-Alkohol-Lactons in 16,5 ml abs. Toluol unter Argon wurden bei -65°C 4,54 ml einer 20%igen Lösung von Diiso-butylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man rührte 30 min nach und gab anschliessend 1,65 ml Isopropanol tropfenweise zu der Reaktionslösung. Danach liess man die Temperatur auf 0°C steigen, versetzte mit 16,5 ml Wasser und rührte 10 min nach. Danach wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 353 mg Lactol als farbloses Öl; sie wurden ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
j) Zu einer Lösung von 2,82 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 8 ml abs. Dimethylsulfoxid tropfte man 12,2 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid (Lösung: 2 g 50%ige Natriumhy-drid-Suspension in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid eine halbe Stunde bei 70°C rühren) und rührte 30 min bei Raumtemperatur. Diese Ylenlösung wurde anschliessend bei 15°C zu einer Lösung von 353 mg des nach i) erhaltenen Lactols in 5 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb von 15 min getropft und dann 2,75 h bei 35°C gerührt. Danach gab man 40 ml Eiswasser zur Reaktionslösung und extrahierte dreimal mit Äther. Der organische Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 4 eingestellt und nacheinander je dreimal mit einer Mischung aus Hexan/Äther =1/1 und Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden danach mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Eindampfrückstände wurden durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester/Methanol als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 210 mg Titel-Prostatriensäure.
k) Die nach j) erhaltene Prostatriensäure wurde in wenig Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Diazomethan-Lösung versetzt. Man rührte kurze Zeit und entfernte dann s
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überschüssiges Diazomethan und das Lösungsmittel im Vakuum. Der Eindampfrückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/1-8% Äthanol als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 180 mg des Titel-Prostatriensäuremethylesters.
IR: 3390, 3000-2860,1735,1670,1650,1440, 1170, 1055, 1020 cm-1.
Beispiel 2
(5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure und -methylester
Allgemeine Formel I : A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH2-ÇH;
OH
Z=SV/; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
r-v #\
OH H fl OH
Ra, R3=H;R4, R5=CHa
Bei der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Umsetzung von (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoyloxy-6[(E)-7-methyl-3-oxo-l,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on mit Zinkborhydrid-Lösung wurde der 15-ß-Alkohol als 2. Produkt von der Säule eluiert:
a) ( 1 S,5R,6R,7R,3' R)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-7-methyl-1,6-octa-dienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
Man erhielt 2,6 g der gewünschten Verbindung.
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3' R)-4-[(E)-3-Hydroxy-7-methyl-l,6-octadienyl]-5-hydroxy-perhydrocyclopenta[b]furan-2-ol
Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 400 mg des nach a) erhaltenen 15ß-Alkohol-Lactons in 16,5 ml abs. Toluol tropfte man unter Argon 4,54 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol. Nach 30 min wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 1,65 ml Isopro-panol sowie - nach Ansteigenlassen der Temperatur auf 0°C - 16,5 ml Wasser beendet. Anschliessend wurde 10 min nachgerührt, danach dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natri-umchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zurück blieben 296 mg Lactol als farbloses Öl; sie wurden ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
c) Die Umsetzung der nach b) erhaltenen 296 mg Lactol mit dem aus 2,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid und 12,2 ml einer Lösung von Methansulfinylmethyl-natrium in abs. Dimethylsulfoxid dargestellten Ylen zur Titel-Prostatriensäure erfolgte nach der für die Darstellung des 15a-Alkohols in Beispiel lj) angegebenen Vorschrift. Auch hier wurden die Eindampfrückstände der Extrakte durch Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Methanol) gereinigt. Man erhielt 150 mg der Titel-Prostatriensäure.
d) Die nach c) erhaltene Prostatriensäure wurde entsprechend der im Beispiel lk) angegebenen Vorschrift mit ätherischer Diazomethan-Lösung umgesetzt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/
1 — 6°-o Äthanol als Laufmittel erhielt man 110 mg des Titel-Prostatriensäuremethylesters.
IR: 3400,3000-2860, 1737, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055, 1025 cm-1.
Beispiel 3
(5Z,13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure und -methylester
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X...Y=CH2-ÇH;
ÖH
Z=^C=0; W=-C-; Rj=COOH; COOCH3; R2, R3 = H;
OH H
R4, Rs = CH3
a) (1 S,5R,6R,7R,3' RS)-6-[(E)-3-Hydroxy-7-methyl-1,6-octadienyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
Eine Lösung von 3,85 g (lS,5R,6R,7R,3'RS)-6-[(E)-7-Methyl-3-hydroxy-octan-1,6-dienyl]-7-benzoyloxy-2-oxabi-cyclo[3.3.0]octan-3-on [Gemisch aus den nach der in Beispiel lh) beschriebenen Vorschrift erhaltenen 15a- und 15ß-Alko-hole lh) und 2a)] wurde in 200 ml abs. Methanol gelöst, mit
1.4 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur und unter Argon gerührt. Anschliessend gab man 202 ml 0,1 n Salzsäure zur Reaktionsmischung und rührte weitere 15 min. Nach Einengen der Lösung wurde mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Me-thylenchlorid/2-10% Isopropanol gereinigt. Man erhielt
2,2 g der Titel verbindung.
b) (1 S,5R,6R,7R,3'RS)-6-[(E)-7-Methyl-octa-1,6-dienyl]-3 ' ,7-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
Zu einer Lösung von 2,2 g des nach a) erhaltenen Diols in 70 ml Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 8,6 ml 2,3-Dihydropyran (frisch über Kaliumhydroxid destilliert) und 19 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 15 min bei 0°C, verdünnte dann mit Methylenchlorid und extrahierte mit Natri-umbicarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Eine Vorreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther als Fliessmittel lieferte
4.5 g des Bis-Tetrahydropyranyläthers.
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'RS)-4-[(E)-7-Methyl-octan-l,6-dienyl]-3 ' ,5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-perhydro-cyclo-penta[b]furan-2-ol
Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung der in der vorhergehenden Reaktionsstufe erhaltenen 4,5 g Lacton in 150 ml abs. Toluol unter Argon wurden 39,2 ml einer 20%igen Diisobutyl-aluminiumhydrid-Lösung in Toluol getropft. Man rührte 30 min, gab dann tropfenweise 3,6 ml Isopropanol und bei 0°C 25 ml Wasser zu und Hess weitere 10 min rühren. Der entstandene weisse Niederschlag wurde abgefrittet und mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 4,4 g Öl, die ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurden.
d) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15RS)-9-Hydroxy-19-. methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13,18-prostatriensäure
75,3 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in s
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abs. Dimethylsulfoxid (Lösung: 5 g 50%ige Natriumhydrid-Suspension in 100 ml abs. Dimethylsulfoxid eine halbe Stunde bei 70°C rühren) wurden zu einer Lösung von 17,3 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 73 ml abs. Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach 30 min. Rühren bei Raumtemperatur wurde diese Ylenlösung bei 15°C innerhalb von 15 min zu einer Lösung der in dem vorhergehenden Reaktionsschritt erhaltenen 4,4 g Lactol in 73 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Anschliessend wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 35°C gerührt. Danach wurde mit 145 ml Wasser versetzt und dreimal mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäure-Lösung auf pH 4 eingestellt und je dreimal mit einer Mischung aus Äther/Hexan = 1/1 und Methylenchlorid ausgeschüttelt. Laut DC konnte die Methylenchlorid-Phase verworfen werden. Der Äther/ Hexan-Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 2,6 g der gewünschten Verbindung.
e) (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15RS)-19-Methyl-9-oxo-11,15-bis-(tetrahy dropyran-2-yloxy)-5,13,18-prostatriensäure
Bei -20°C wurde eine Lösung von 2,6 g des nach d) erhaltenen Alkohols in 33 ml Aceton mit 2,72 ml Jones-Reagenz versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend tropfte man 3,3 ml Isopropanol zu, rührte weitere 10 min bei -20°C, verdünnte mit Äther und wusch dreimal mit Wasser. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 2 g der Titelverbindung erhalten.
f) 2 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Bis-pyranyläthers wurden in 44 ml einer Mischung, die aus 65 Teilen Eisessig, 35 Teilen Wasser und 10 Teilen Tetrahydrofuran bestand, 3,5 h bei 30°C gerührt. Anschliessend engte man bei Raumtemperatur mehrmals mit Benzol im Ölpum-penVakuum ein. Zurück blieben 1,7 g. Durch Chromatographie an Kieselgel (Essigester/Methanol) konnte als polareres Produkt die Titelprostatriensäure abgetrennt werden.
g) Analog der im Beispiel lk) beschriebenen Vorschrift wurde der Titel-Prostatriensäuremethylester durch Veresterung der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Säure mit Diazomethan oder besser des 15a,ß-OH-Säure-Gemisches und anschliessender chromatographischer Abtrennung des polareren, gewünschten 15a-Alkohol-Methylesters mit Methylenchlorid/1-4% Äthanol als Fliessmittel erhalten.
IR: 3400,3000-2860,1740, 1670,1650,1440,1160,1075 cm"1.
Beispiel 4
(5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure und -methylester
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH2-ÇH-;
ÖH
Z= ^=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
f\
H OH
R2, Rs=H; R4, Rs=CH3
a) Die Titel-Prostatriensäure wurde durch chromatographische Abtrennung als unpolareres Produkt aus dem in Beispiel 3f) anfallenden Produktgemisch erhalten.
b) Der Titel-Prostatriensäuremethylester wurde entweder analog der in Beispiel 1 k) beschriebenen Veresterung mit Diazomethan aus der Titel-Prostatriensäure a) oder besser durch chromatographische Abtrennung als unpolareres Produkt aus dem durch Diazomethan-Veresterung (des nach der Vorschrift in Beispiel 3f) erhaltenen 15a,ß-OH-Säure-Gemi-sches) anfallenden 15-Isomeren-Gemisch mit Methylenchlorid/1-4% Äthanol als Fliessmittel erhalten.
Beispiel 5
(5Z, 10Z, 13 E)-(8R, 12R, 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-19-methyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und -methylester
Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH-CH;
Z= ^3=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
ÖHH
R2, Rs=H; R4, R5=CH3
Eine Lösung von 77 mg (5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methy 1-5,13,18-prostatriensäure (aus Beispiel 3) in 6 ml 90%iger Essigsäure wurde 19 Stunden bei 60°C gerührt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Äther/5% Dioxan) wurde die Prostatetraensäure mit ätherischer Diazomethan-Lösung verestert. Man erhielt 40 mg der Titel Verbindung als schwach gelb-gefärbtes Öl.
IR: 3400,3000-2860, 1730, 1700, 1670, 1650, 1590, 1440, 1170,1040 cm-1.
Beispiel 6
(5Z, 10Z, 13 E)-(8R, 12R, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-19-methyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und -methylester
Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X... Y=CH-CH;
Z= ^C=0; W=-C~; Ri=COOH, COOCH3;
R2, R3=H; R4, R5=CH3
Nach der in Beispiel 5) beschriebenen Vorschrift wurden die Titelverbindungen aus der in Beispiel 4) beschriebenen Verbindung dargestellt.
IR: 3400,3000-2860,1730,1705,1675, 1650, 1590,1440, 1165, 1045 cm-1.
Beispiel 7
(5Z, 13 E)-(8 R, 12R, 15S)-15-Hy droxy-9-oxo-19-methy 1-5,13,18-prostatriensäure und-methylester
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH2-CH2 ;
Z= ^X=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
ÖHH R2, R3=H;R4, Rs=CH3.
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Als Ausgangssubstanz diente:
a) (5Z, 1OZ, 13 E)-(8R, 12R, 15S)-15-Acetoxy-9-oxo-19-methyl-5,10,13,18-prostatetraensäure
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X... Y=CH-CH;
Z= ^£=0; W=^C^R^=COOH,
0~ C-CHj H
II o
R;, RJ=H:R4, RS=CH3.
500 mg (5Z, 1 OZ, 13 E)-(8 R, 12R, 15S)-15-Hydroxy-9-oxo-19-methyl-5,l0,13,18-prostatetraensäure (aus Beispiel 5) wurden 24 Stunden in einem Gemisch aus 6 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer mehrmals mit Benzol eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (490 mg) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
b) (5Z, 13E)-(8R,9RS, 12R, 15S)-15-Acetoxy-9-hydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X^Y=CH2-CHI-;
\ ..OH Z=^C<^ ; W= -C-;
ÖCOCH3 H
Ri=COOH; Ri, R3=H; R4, R5=CH3
Die nach a) erhaltenen 490 mg wurden in 10 ml Methanol gelöst, auf -20°C abgekühlt und mit einer ebenfalls auf -20°C abgekühlten Lösung von 0,7 g Natriumborhydrid in 9 ml Methanol und 1 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach 15minütigem Rühren unter Argon wurde eine Lösung von 0,7 ml Eisessig in 10 ml Wasser zur Reaktion gegeben. Das Methanol wurde bei Raumtemperatur im Vakuum abgezogen. Anschliessend wurde die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden neutral gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 480 mg ölige Substanz, die ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurden.
c) (5Z,13E)-(8R, 12R, 15S)-15-Acetoxy-9-oxo-19-methyi-5,13,18-prostatriensäure
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH2-CH2; Z= ^C=0; W=
OCOCH3 H
Ri=COOH, R2, R3=H; R4, R5=CH3
Die in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen 480 mg wurden in 12 ml Aceton gelöst, auf -30°C abgekühlt und mit 0,5 ml Jones-Reagenz versetzt. Nach 30minütigem Rühren unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0,5 ml Isopropanol beendet. Es wurde 5 min nachgerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 450 mg, die ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt wurden.
d) Die in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen 450 mg wurden zusammen mit 350 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml Methanol 80 min bei Raumtemperatur in einer Argon-Atmosphäre gerührt. Anschliessend wurde das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Titel-Prostatriensäure wurde durch Umsetzung mit ätherischer Diazomethan-Lösung in den entsprechenden Methylester überführt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Äther/Pentan) erhielt man 300 mg als farbloses Öl.
IR: 3400,3000-2860,1740, 1670, 1650, 1440, 1160, 1045 cm"1.
Beispiel 8
(5Z, 13 E)-(8 R, 12R, 15 R)-15-Hydroxy-9-oxo-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure und -methylester
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X... Y=CH2-CH2~;
Z= "^C=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
^ f\
H OH
Ra, R3=H;R4,R5=CH3.
Die Titel Verbindung wurde ausgehend von (5Z,10Z,13E)-(8R, 12R, 15R)-15-Hydroxy-9-oxo-19-methyl-5,10,13,18-prostatetraensäure (aus Beispiel 6) analog der in Beispiel 7 beschriebenen Reaktionsfolge erhalten.
IR: 3400,3000-2860, 1740, 1670, 1650,1440, 1160, 1045 cnr1,
Beispiel 9
(8R,9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-18-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I : A, B—CH2-CH2-;
X... Y=-CH2-CH-;
ÖH
zXy ; W=-C-; Ri=COOH,COOCH3;
OH H OH H
R2, R3=H;R4, R5=CH3.
(13E)-(8R,9S,llR)-9,ll-Diacetoxy-15-oxo-19-methyl~ 13,18-prostadiensäure wurde nach Abspaltung der Schutzgruppen und gegebenenfalls nach anschliessender Veresterung mit Natriumborhydrid umgesetzt analog Beispiel 7b).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641158
12
Man erhielt aus 368 mg Säure bzw. 382 mg Methylester nach chromatographischer Trennung an Kieselgel (Essigester/ Methanol bzw. Methylenchlorid/1-5% Äthanol) 190 mg bzw. 230 mg der Titelverbindungen.
IR: 3600-3400,3000-2850,1735,1660,1440,1170, 1055 cm"1. Beispiel 10
(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-18-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel I: A, B—CH2-CH2-;
X... Y—CH2-ÇH-;
ÖH
Z=\/; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
K #\
OH H H OH
R2, Rj=H;R4, R5=CH3.
Analog der für das 15-a-Isomere angegebenen Vorschrift in Beispiel 9 wurden ausgehend von (13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-13,18-prostadiensäure und -methylester die Titelverbindungen erhalten.
IR: 3600-3400,3000-2850, 1735, 1655,1440,1170,1050 cm-'. Beispiel 11
(8R, 11R, 12R, 15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methyl-18-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel IA: A,B=-CH2-CH2;
X... Y=-CH2-gH-;
ÖH
Z= ^C=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3;
"tv
OH H
R2, R3=H; R4, Rs=CH3.
Die Titelverbindungen wurden ausgehend von der nach Beispiel 9 erhaltenen Trihydroxy-prostensäure bzw. dem -methylester durch Behandlung mit dem Collins-Reagenz (Ora. Syntheses Vol. 52,5) dargestellt.
IR: 3400,3000-2860,1740,1660,1440,1170,1050 cm-1.
Beispiel 12
(8R,1 lR,12R,15R)-9-Oxo-l 1,15-dihydroxy-19-methyl-18-prostensäure und -methylester
Allgemeine Formel IA: A, B—CH2-CH2; X... Y=-CH2-gH-;
ÖH
Ausgehend von den nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen wurden analog der für Beispiel 9 angegebenen Vorschrift die Titelverbindungen erhalten.
s IR: 3400,3000-2850,1740, 1660,1440,1170, 1055 cm-1.
Beispiel 13
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure und -methylsulfamid
10
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=-CH2-CH~;
I
15 OH
Z— ^C=0; W--C-: Ri=C0-NH-S02CH3;
OH H
R2, R3=H; R4, R5=CH3.
20
Z— ^c=O; W—-G-; Ri-COOH, COOCHs;
f\
H OH
R2, Rj=H; R4, Rs=CH3.
Als Edukt diente die aus lh) [über die Stufen nach den Vorschriften für die Beispiele 3a), 3b) und 3c)] dargestellte 25 3'S-(tetrahydropyran-2-yloxy)-Verbindung des Isomeren-Gemisches aus Beispiel 3c).
a) (5Z,13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15S)-9-Hydroxy-19-methyl-11,15-Ybis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13,18-prostatrien-
30 säure-methylsulfamid
2,09 g des oben erwähnten Edukts wurden mit 46 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. Dimethylsulfoxid und 11,94 g 4-(Carbonsäure-methylsulfamid)-butyl-triphenylphosphoniumbromid nach der in Beispiel 3d) 35 beschriebenen Vorschrift umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Dioxan als Fliessmittel wurden 1,5 g der Titelverbindung erhalten.
b) (5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15S)-19-Methyl-9-oxo-l 1,15-bi-40 s-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13,18-prostatriensäure-me-
thylsulfamid
Analog der in Beispiel 3e) beschriebenen Vorschrift wurden aus den in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen 1,5 g durch Jones-Oxidation 1,2 g der Titelverbindung darge-45 stellt.
c) Die Abspaltung der 11-und 15-Schutzgruppen wurde analog der Vorschrift in Beispiel 30 durchgeführt. Aus den 1,2 g der vorigen Reaktionsstufe erhielt man 0,5 g der Titeiso Verbindung des Beispiels 17).
IR: 3400,3000-2860, 1735, 1720, 1670, 1650, 1440,1340, 1160, 1075 cm-1.
Beispiel 14
55 (5Z, 13 E)-(8R, 11R, 12R, 15 R)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure-methylsulfamid
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
60 X... Y=-CH2-CH-;
ÖH
Z= ^C=0; W=-£-; R.=C0-NH-S02CH3;
H OH R2, R3=H; R4, Rs=CH3.
13
641158
Analog der für Beispiel 13) beschriebenen Reaktionsfolge wurde ausgehend von 2a) die Titelverbindung erhalten.
IR: 3400,3000-2850,1740,1720,1670,1650,1440,1345, 1160,1080 cm-1.
Beispiel 15
(5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-1 -Acetoxy-19-methyl-5,13,18-prostatrien-9,11,15-triol
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=-CHi-CH-;
ÖH
Z=\/\ W=-C-; RI=-CH20-C-CH3;
l\ /\ II
OH H OH H O
R2, R3=H; R4, Rs=CH3.
Als Ausgangssubstanz diente:
a) (5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Tris-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)- 19-methyl-5,13,18-prostatriensäure-me-thylester
Zu einer Lösung von 321 mg des nach Beispiel lk) erhaltenen Methylesters in 12 ml Methylenchlorid fügte man bei 5°C 0,9 ml Dihydropyran und 4 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 min bei 0°C, gab auf 6 ml gesättigte Natriumbicar-bonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Eindampfrückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan ( 1 +1 ) 453 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
b) (5Z, 13 E)-(8 R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Tris-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-19-methyl-5,13,18-prostatrien-1 -ol
Zu einer Suspension von 220 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Äther tropfte man bei 10°C eine Lösung der nach Beispiel 19a) hergestellten 453 mg in 20 ml Äther und rührte 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend zerstörte man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 2 ml Wasser zu, rührte 45 min bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Hexan/Äther 400 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
c) Eine Mischung aus 400 mg des nach 19b) erhaltenen Prostatrien-1-ols, 1,7 ml Pyridin und 0,7 ml Essigsäureanhy-drid liess man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen im Vakuum erhielt man 430 mg des 1-Acetats als hellgelbes Öl. Das so erhaltene 1 -Acetat rührte man 4 Stunden bei 50°C mit 10 ml einer Mischung aus Essigsärue/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchro' 'ogra-phie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man
190 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3400,3000-2860, 1738, 1670,1650, 1440, 1240, 1170, 1055,1030 cm-1.
Beispiel 16
(5Z,13E)-(8R,9S,11 R,12R,15R)-l-Acetoxy-19-methyl-5,13,18-prostatrien-9,11,15-triol
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X...Y--CH2-ÇH-;
ÖH
Z=\/; W=-C-; R,=-CH2-0-C-CH3;
K A II
OH H H OH O
R2, RB=H;R4, RS=CH3.
Die Titelverbindung wurde ausgehend von dem nach Beispiel 2d) erhaltenen Prostatrien-methylester analog der für Beispiel 15) angegebenen Vorschrift erhalten.
IR: 3400,3000-2850, 1737, 1670, 1650, 1440,1240, 1170, 1055, 1025 cm-1.
Beispiel 17
(5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-1 - Acetoxy-9-oxo-19-methy 1-5,13,18-prostatrien-11,15-diol
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=-CH2-CH~;
ÖH
Z= "^X=0; W=-C-; Ri-CHa-O-C-CHs;
^ fv II
OHH O
R2, R3=H; R4, Rs=CH3.
Zu einer Lösung von 98 mg des nach Beispiel 15 hergestellten 1-Acetates in 4 ml abs. Aceton gab man bei -45°C 1,2 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und rührte 6,5 Stunden bei -40°C. Anschliessend verdünnte man mit 30 ml Äther, den man vorher auf -70°C abgekühlt hatte, schüttelte einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen 11,15-Bis(trimethylsilyläther) löste man in 16 ml abs. Methylenchlorid und versetzte bei +5°C mit einer Lösung von 665 mg Collins-Reagenz (Herstellung siehe Org. Syntheses Vol. 52, 5), rührte 10 min, verdünnte mit 50 ml Äther, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silylätherschutzgruppen rührte man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml Eisessig 45 min bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnte man mit 60 ml Äther, schüttelte mit 10 ml Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie (Äther/Dioxan 9+1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhielt man 50 mg der Titel verbindung als farbloses Öl.
IR: 3400,3000-2860, 1740,1730, 1670, 1650, 1440, 1160, 1070 cm-1.
Beispiel 18
(5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-1 -Acetoxy-9-oxo-19-methyl-5,13,18-prostatrien-11,15-diol
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=-CH2-ÇH-;
&H
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641 158
14
\ Beispiel 21
Z= X=0\ W=-C-; Ri=-CH2-0-C-CH3: (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15RS)-15-Hydroxy-9-oxo-l5,19-
S x II dimethyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und-methylester
H OH O
s Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=cisCH=CH
Ausgehend von dem nach Beispiel 16) erhaltenen 1 -Acetat wurde die Titelverbindung analog der Vorschrift in Beispiel Z— ^^C=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3; 17) erhalten. io J J
Ri, R3=H;R4, Rs=CH3.
OH CH
Beispiel 19
(5Z, 13E)-(8R,11 R, 12R, 15S)-l-[(N-Methansulfonyl)-car- R2, R3=H; R4, Rs=CH3 bamoyloxy]-9-oxo-19-methyl-5,13,18-prostatrien-11,15-diol
15 6,2 g des nach 1 g) erhaltenen Ketons wurden in 200 ml abs. Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; Tetrahydrofuran gelöst und bei -70°C langsam mit 45 ml einer ätherischen Methylmagnesiumbromid-Lösung (aus X... Y"CH2-CH~; 32,08 g Magnesiumspänen, 73 ml Methylbromid und 396 ml
= abs. Äther hergestellt) versetzt. Nach 15minütigem Nach-
O H 20 rühren wurde die Reaktionslösung langsam mit 500 ml
^ Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, wobei die Temperatur
Z= C=0; W=-CJ-; Ri=CH2-0-NH-S02CH3; auf-15°C anstieg. Nach weiteren 15 min Nachrühren wurde f\ die wässrige Phase viermal mit Äther extrahiert. Die ver-
ÖH H einigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat
25 getrocknet, im Vakuum eingedampft und durch Chromato-Rz, R3=H; R4, R5=CH3. graphie an Kieselgel mit Methylenchlorid/1-5% Äthanol gereinigt. Man erhielt 5,7 g des 15-Methyl-Alkohols, die Zu einer Lösung von 304 mg des nach Beispiel 15b) erhal- analog der Vorschriften für Beispiel 3) bzw. 5) in die Titelver-tenen Alkohols in 10 ml abs. Toluol fügte man bei 0°C 145 mg bindungen überführt wurden.
Methansulfonylisocyanat zu und rührte 1 Stunde bei 30
20-25°C, versetzte mit Wasser, schüttelte mit Äther aus, IR: 3400,3000-2850,1735,1700, 1670,1650,1590,1440,
wusch den Extrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, 1170,1040 cm-'.
trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Me- Beispiel 22
thylenchlorid erhielt man 280 mg des l-f(N-Methansulfonyl)- 35 (5Z,13E)-(8R,1 lR,12R,15RS)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-carbamoyloxy]-9,11,15-tris-THP-äthers. Die weiteren Reak- 15,19-dimethyl-5,13,18-prostatriensäure-methylsulfamid tionsschritte zur Titelverbindung folgen der Vorschrift für die
Darstellung der Verbindung des Beispiels 21). Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
IR: 3400,3000-2860,1735 (Schulter), 1720,1670,1650,1440, 40 X... Y=-CH2-CH-:
1345,1160, 1075 cm-1. f§
OH
Beispiel 20 ^
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-1 -[(N-Methansulfonyl)-car- z= ^C=0; W=-C~; Ri=C0-NH-S02-CH3; bamoyloxy]-9-oxo-19-methyl-5,13,18-prostatrien-l 1,15-diol 4S / J J
OHCH3
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
R2, R3=H; R4, Rs=CH3.
X... Y=-CH2-gH-;
s 50 Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend
OH von dem in Beispiel 21) beschriebenen 15-Methyl-Alkohol analog den in den Beispielen 3a), 3b), 3c) und 16) angege-v. benen Vorschriften.
Z= ^C=0; W=-C-; Ri=-CH2-0-NH-S02-CH3;
f \ ss IR: 3400,3000-2860, 1735, 1720, 1670, 1650, 1435, 1340,
H OH 1165, 1070 cm-'.
Beispiel 23
R2, R3=H; R4, Rs=CH3 (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-16,16,I9
60 trimethyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und -methylester
Analog der Vorschrift für 19) wurde ausgehend von dem Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=transCH=CH; bei der Darstellung der Verbindung des Beispiels 16) als Zwi-
schenprodukt auftretenden 15-Isomeren zu 15b) die Titelver- X... Y=CH=CH; Z= C=0;
bindung erhalten. 65
W=-C~; Ri=COOH, COOCH3; R2, R3, R4, Rs=CH3. IR: 3400,3000-2860, 1735 (Schulter), 1720,1670,1650,1440, f V
1345,1160, 1075 cm-1. ÖHH
15
641158
Als Edukt diente:
a) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-methylester
300 g einer 10%igen Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Hexan wurden in 90 ml abs. Tetrahydrofuran gegeben, auf 0°C gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 28 g Isobuttersäuremethylester in 150 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt, dann auf -40°C gekühlt und anschliessend zu einer auf -20°C gehaltenen Lösung von 58 g 4-Brom-2-methyl-2-buten (Dimethyl-allylbromid) in 60 ml abs. Dimethylsulfoxid gegeben. Unter Ansteigenlassen der Temperatur auf Raumtemperatur wurde die Lösung sechs Stunden gerührt und anschliessend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde fünfmal mit je 200 ml eines 1 /1 -Gemisches aus Äther und Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5 n Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 20,7 g der Titel Verbindung vom Siedepunkt (13 mm) 74°C.
b) [3,3,6-Trimethyl-2-oxo-5-heptenyIiden]-triphenylphos-phoran
34,28 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (4 Stunden bei 40°C an der Ölpumpe getrocknet) wurden in 500 ml abs. Äther suspendiert und mit 39 ml Phenyllithium-Lösung in Benzol/Äther tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur und unter Argon gerührt. Anschliessend wurden 7,83 g des nach a) erhaltenen Esters gelöst, in 500 ml abs. Äther zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der entstandene Niederschlag in Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt und mit den Ätherextrakten der mit Natriumchlorid versetzten wässrigen Phase zusammengegeben. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natri-umchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 9,4 g der gewünschten Verbindung. Die weiteren Reaktionsschritte erfolgten nach den Vorschriften für die Darstellung der Beispiele 5) [über die Stufen analog zu 1 g), 1 h) und 3)].
IR: 3400, 3000-2850, 1735, 1700, 1670,1650, 1590, 1440, 1170, 1050 cm-1.
IR: 3400,3000-2860, 1735, 1720, 1670, 1650, 1440,1340, 1160, 1070 cm-1.
Beispiel 25
s (5Z, 13 E)-(8 R, 11 R, 12R, 15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatrien-acetylamid
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; io X... Y=-CH2-CH-;
ÖH
Z= ^0=0; W=-f-; Ri=-CO-NH-CO-CH3;
ÖM
R2, R3, R4, R5=CH3.
20 Als Edukt diente die bei der Darstellung von 23) als Zwischenprodukt (nach der Jones-Oxidation) - analog der Vorschrift für 3e) - anfallende (5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-9-Oxo-16,16,19-trimethyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13,18-prostatriensäure. 224 mg dieser Säure wurden 25 zusammen mit 60 mg Triäthylamin in 5 ml Acetonitril gegeben und bei 0°C mit 44 mg Acetylisocyanat in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der 30 Rückstand mit 10%iger Schwefelsäure auf pH 6 gebracht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 210 mg des gewünschten 11,15-Di-(tetrahydropyranyl)-äther-35 acetylamids, das ohne weitere Reinigung in die THP-Äther-Spaltung analog der Vorschrift für 3f) zur Darstellung der Titelverbindung eingesetzt wurde.
IR: 3400,3000-2860, 1735 (breit), 1703, 1670, 1650, 1440, 40 1160,1075 cm-1.
Beispiel 26
(5Z, 10Z, 13 E, 18Z)-(8R, 12R, 15RS)-19-Chlor-15-hydroxy-9-oxo-15-methyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und -methyl-45 ester
Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
Beispiel 24
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-9-Oxo-11,15-dihydroxy- so 16,16,19-trimethyl-5,13,18-prostatriensäure-methylsulfamid Z=
X... Y=cis CH=CH;
Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=-CH2-CH-;
OH
Z= ^C=0; W=-C-; R.=-C0-NH-S02-CH3;
A
ÖH H
Ri, R3, R4, R5=CH3.
Als Edukt diente das bei der Darstellung von 23) anfallende, analog der Vorschrift zu 3c) synthetisierte, 3'S-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-Isomere. Die weiteren Reaktionsschritte folgten den Vorschriften für Beispiel 13).
"C=0; W=-C-; Ri=COOH, COOCH3; J 1
ohch3
ss R2, R3=H; R4=CH3; R5=C1.
a) 3-Chlor-2-butenyl-malonsäure-äthylester 11,5 g in kleine Stücke geschnittenes Natrium wurden in einem mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter verse-60 henen Dreihalskolben gegeben. Hierzu wurden 250 ml abs. Äthanol so schnell zugetropft, dass die Lösung lebhaft siedete. Anschliessend wurden 80 g dest. Malonsäurediäthyl-esterzur heissen Alkoholat-Lösung getropft. Nach Abkühlenlassen auf ca. 75°C wurde die Reaktionslösung unter auf-65 tretender Gelbfärbung mit 66 g cis-trans-1,3-Dichlor-buten-(2) tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde Rühren unter Erhitzen wurde die einen pH-Wert von 5-6 aufweisende und jetzt fast vollständig entfärbte Suspension vom
641158
16
ausgefallenen Natriumchlorid durch Filtration befreit. Das Beispiel 27
Filtrat wurde eingeengt und mit dem durch Waschen des (5Z, 13E, 18Z)-(8R, 12R, 15RS)-19-Chlor-9-oxo-11,15-dihy-
Niederschlages anfallenden Methylenchlorid vereinigt. Die droxy-15-methyl-5,13,18-prostatriensäure-methylsulfamid organische Lösung wurde dann mit gesättigter Natrium-
chlorid-Lösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, s Allgemeine Formel IA: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; am Rotationsverdampfer eingeengt und im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 76 g der Titelverbindung vom Siedepunkt X... Y=-CH2-CH~;
100-108°C (0,5 mm) bzw. 76-78°C (0,1 mm). §f
OH
b) [(2Z)-3-Chlor-2-butenyl]-malonsäure io
24,87 g Diester wurden zusammen mit 19,6 g Kaliumhy- Z= .C=0; W=-C-; Ri=C0-NH-S02-CH3;
droxid in 50 ml Äthanol und 25 ml Wasser 3,5 Stunden unter f 1
Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im OH CH3 Vakuum wurde der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis zum pH-Wert 1 15 R2, R3=H; R4=CH3; Rs=C1.
tropfenweise versetzt. Anschliessend wurde die wässrige
Phase fünfmal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die ver- Die Darstellung der Titelverbindung erfolgte analog den einigten Äther-Extrakte wurden mit wenig gesättigter Natri- für 3a), 3b), 3c) und 9) angegebenen Vorschriften. Als Edukt umchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat diente hierbei der nach der Vorschrift für 21) durch Grignard-
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der 20 Reaktion des nach der 1. Wittig-Kondensation erhaltenen
Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 15-Ketons synthetisierte [und bereits für 26) als Zwischenpro-
15,2 g. Fp.: 95-97°C. dukt benötigte] 15-Methyl-15-Alkohol.
c) (4Z)-5-Chlor-4-hexensäure IR: 3400,3000-2860, 1735, 1720, 1670, 1650, 1435, 1340, 15 g der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Dicar- 25 1165,1065 cm-1.
bonsäure wurden in einer Destillationsapparatur 3 Stunden auf 150°C erhitzt, wobei Kohlendioxid entwich. Das Produkt Beispiel 28
wurde anschliessend im Vakuum destilliert. Man isolierte (5Z,10Z,13E,18Z)-(8R,12R,15S)-19-Chlor-15-hydroxy-9-
10,8 g vom Siedepunkt 129-130°C (13 mm). oxo-16,16-dimethyl-5,10,13,18-prostatetraensäure und -me-
30 thylester d) (4Z)-5-Chlor-4-hexensäure-methylester Eine Lösung von 10,4 g der nach c) dargestellten Carbonsäure in 50 ml Äther wurde mit so viel ätherischer Diazome-than-Lösung versetzt, bis sich kein Stickstoff mehr bei Zugabe des Reagenzes entwickelte und die Gelbfärbung der Reaktionslösung bestehen blieb. Überschüssiges Diazomethan und Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhielt 10,6 g vom Siedepunkt 87-89°C ( 18 mm).
Allgemeine Formel IB:.A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y°CH=CH;
35
Z= C=0; W=-C-; R.=COOH, COOCH3;
/ #\
OH H
40 R2, R3, R4=CH3; Rs=C1.
Der durch Kondensation von Isobuttersäuremethylester e) [(5Z)-6-Chlor-2-oxo-5-heptenyliden]-triphenylphos- mit 1,3-Dichlor-buten-(2) analog der Vorschrift für 23a)
phoran erhaltene 5-Chlor-2,2-dimethyl-4-hexensäure-methylester
96,7 g Triphenylmethylphosphoniumbromid (4 Stunden 45 wurde entsprechend den Beispielen 23b) und 5) [über die bei 40°C an der Ölpumpe getrocknet) wurden in 500 ml abs. Stufen analog zu 1 g), 1 h) und 3)] hergestellt.
Äther suspendiert und unter Kühlung mit 125 ml Phenylli-
thium-Lösung in Benzol/Äther tropfenweise versetzt. Die IR: 3400,3000-2860, 1737,1700, 1670, 1650, 1590, 1440,
Reaktionslösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1170,1060 cm-'.
unter Argon gerührt. Anschliessend wurde eine Lösung von 50 Beispiel 29
21,43 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Methyl- (5Z, 13 E, 18Z)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-19-Chlor-11,15-di-
estersin 500 ml abs. Äther zur Ylenlösung getropft. Das hydroxy-9-oxo-16,16-dimethyl-5,13,18-prostatriensäure-
Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur methylsulfamid gerührt. Danach wurde der Niederschlag in Wasser gelöst,
die organische Phase abgetrennt und die wässrige nach 55 Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; Zugabe von Natriumchlorid mehrmals mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter X... Y=CH=CH;
Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ~
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand z= ^^c=0; W=-C-; Ri=C0-NH-S02-CH3;
wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essig- 60 / f\
ester/0-90% Isopropanol als Fliessmittel gereinigt. Man ÖH H erhielt 43,15 g der gewünschten Substanz. Fp.: 109-113°C
(Essigester). Die weiteren Reaktionsschritte wurden analog r2 r4=CH3; Rs=C1.
den Vorschriften für die Darstellung von Beispiel 25) [über die Stufen 1 g), 3) und 5)] durchgeführt. 65 Ausgehend von dem in Beispiel 18) erhaltenen anlog der
Vorschrift zu 3c) dargestellten, 3 ' S-(tetrahydropyran-2-
IR: 3400,3000-2860, 1737, 1700, 1670, 1650, 1590, 1440, yloxy)-Isomeren wurde die Titelverbindung nach den Vor-
1170, 1040 cm-'. Schriften für Beispiel 17) synthetisiert.
17
641158
IR: 3400,3000-2860, 1735,1720, 1670, 1650, 1440, 1340, 1160, 1065 cm-'.
Beispiel 30
(5Z, 13 E, 18Z)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-19-Chlor-11,15-di-hydroxy-9-oxo-16,16-dimethyl-5,13,18-prostatriensäure-acetylamid
Allgemeine Formel IB: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH=CH;
Z= "^C=0; W=-C-; Ri=-CO-NH-CO-CH3;
^ I\
OH H
R2, Rs, R4=CH3; Rs=C1.
Ausgehend von der bei der Darstellung von 28) als Zwischenprodukt (nach der Jones-Oxidation) - analog der Vorschrift für 3c) - anfallenden Prostatriensäure wurde nach der für 25) beschriebenen Vorschrift die Titelverbindung erhalten.
IR: 3400,3000-2850,1735 (breit), 1703,1670,1650,1440, 1160, 1070 cm-1.
Beispiel 31
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure-(4-phenyl)-phenacylester
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X ... Y—-CHi-CH-;
ÖH
z=-g-; w=-c~; R.=coocmco-^)-<2) ;
OHH OH H R2, R3=H; R4, RS=CH3.
66 mg der nach lj) erhaltenen Prostatriensäure wurden mit 21 mg Triäthylamin und 53 mg p-Phenylphenacylbromid in 4 ml Aceton 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid/1-5% Isopropanol) gereinigt. Man erhielt 52 mg der Titelverbindung.
IR: 3500-3400,3000-2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1175, 1050,980 cm-1.
In Analogie zu Beispiel 31 ) kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandin-säuren in die entsprechenden Phenacylester umwandeln.
Beispiel 32
Tris-(Hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8 R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-19-methyl-5,13,18-prostatriensäure
Allgemeine Formel I : A=cis CH=CH; B=trans CH=CH;
X... Y=-Cm-CH-;
OH
Z=-(^W=-_C-; Ri=C00NH3C(CH20H)3;
<5HH OH H R2, R3 = H; R4, Rs=CH3.
Zu einer Lösung von 91 mg der nach Beispiel lj) erhaltenen Prostatriensäure in 14 ml Acetonitril gab man bei 60°C eine Lösung von 32,9 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminome-than in 0,1 ml Wasser und liess 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung.
In Analogie zu Beispiel 32) kann man auch alle anderen in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Prostaglandin-säuren in die entsprechenden Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan-salze umwandeln.
Beispiel 33
(5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15RS)-9,11,15-Trihydroxy-15,19-dimethyl-5,13,18-prostatriensäuremethylester
OH
•COOCH
OH
CH
Allgemeine Formel I: A=cis CH=CH; B=trans CH=CH; X... Y=CH2-gH~;
ÖH
Z= ^C^W^C^R^COOCHs,
1\ ' '
ÖH H OHCH3 RIR3=H;R4, R5=CH3.
a) (lS,5R,6R,7R,3'RS)-7-Benzoyloxy-6-[(E)-3-hydroxy-3,7-dimethyl-l,6-octadienyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on
0
rS
ÖCO
Eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 1 g) erhaltenen Ketons in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wurde auf -70°C abgekühlt und unter Argon mit 25 ml einer ätherischen Me-thylmagnesiumbromid-Lösung tropfenweise versetzt, so dass die Temperatur nicht über -60°C anstieg. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml gesättigte Ammon-chlorid-Lösung gegossen, 10 Minuten nachgerührt und anschliessend so viel Wasser zugegeben, bis sich der Nieder5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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18
schlag wieder löste. Die wässrige Phase wurde dann viermal mit 200 ml Äther extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/0-25% Essigester als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 2,46 g der Titelverbindung.
b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3RS)-3-Hydroxy-3,7-dimethyl-1,6-octadienyl]-perhydrocyclopenta[b]furan-2,5-diol
Eine Lösung von 570 mg des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactons in 20 ml abs. Toluol wurde unter Argon bei einer Temperatur von -60°C mit 6,2 ml einer 20%igen DIBAH-Lösung in Toluol unter Rühren tropfenweise versetzt. Nach 30minütigem Nachrühren bei dieser Temperatur wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2,5 ml Isopropanol und - nach Ansteigenlassen der Temperatur auf 0°C - von 25 ml Wasser beendet. Man rührte 10 Minuten nach bei 0°C, filtrierte den Rückstand ab und wusch nach mit viel Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die als Rückstand erhaltenen 426 mg wurden ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
c) (5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15 RS)-9,11,15-Trihydroxy-15,19-dimethyl-5,13,18-prostatriensäure
Zu einer Lösung von 3,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphospho-niumbromid in 10 ml abs. Dimethylsulfoxid tropfte man 16,48 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in 15 abs. Dimethylsulfoxid (Lösung: 2 g 50%ige Natriumhydrid-Suspension in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid eine halbe Stunde bei 65-70°C rühren) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Diese Ylen-Lösung wurde anschliessend zu einer Lösung der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen 426 mg 20 Lactol in 10 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb von 15 Minuten getropft und dann 4 Stunden bei 35°C gerührt. Danach gab man 75 ml Eiswasser zur Reaktionslösung und extrahierte dreimal mit Äther. Die wässrige Phase mit Citro-nensäurelösung auf pH = 4 eingestellt, mit Natriumchlorid 25 versetzt und nacheinander fünfmal mit einer Mischung aus Äther/Hexan =1/1 und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Äther/Hexan-Extrakt wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Eindampfrückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/0-10% Iso-30 propanol gereinigt. Man erhielt 161 mg der Titelverbindung.
d) 116 mg der in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Säure wurden - in Äther gelöst - mit soviel ätherischer Dia-zomethan-Lösung versetzt, bis die Gelbfärbung der Reak-35 tionslösung bestehen blieb. Der Überschuss an Diazomethan wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Die Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Man erhielt 86 mg des Titel-Prostatriensäuremethylesters.
B

Claims (10)

  1. 641 158
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Prostansäurederivate der Formel
    (I)
    worin
    Ri eine -C-Re oder -C-ORü-Gruppe darstellt, worin Rr, für
    O
    A
    R.7 R.8
    R: für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R4= Rs für eine Methylgruppe steht oder R4 für ein Chloratom steht, wenn Rs eine Methylgruppe s bedeutet oder Rs für ein Chloratom steht, wenn R4 eine Methylgruppe bedeutet,
    und, falls R& eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, io dass man ein Lactol der Formel
    (II)
    eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CHs-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Cabonyl-oxygruppe und V einen durch eine oder mehrere Phenyl-gruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet oder für eine -NHRio-Gruppe steht, worin Rio eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, C3-Cs Cycloalkyl-, eine Heteroaryl- oder Aryl-gruppe oder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen darstellt, R7 und Rs Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und Rq entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine
    -C-NHRio-Gruppe darstellen,
    II
    O
    wobei Rio die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    A eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
    B eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH-, eine -C=C-Gruppe oder eine
    -CH-CH-Gruppe,
    f I CH2
    wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine
    Rn
    -C- -Gruppe,
    OH
    wobei Ri 1 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und verestert oder veräthert sein kann, bedeutet, Z eine Hydroxymethylengruppe darstellt,
  2. X... Y für -CH2-CH- oder -CH2-C- steht,
    I II
    Rl2 O
    wobei der Rest R12 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, eine Cyanidgruppe oder eine freie Hydroxygruppe bedeutet,
    worin R2, R3, R4, Rs, B, W und X... Y die oben angegebene 25 Bedeutung haben und eine sich in 11-Stellung befindliche Hydroxygruppe durch einen Äther- oder Esterrest geschützt ist, mit Verbindungen der Formel
    PhsP=CH-(CH2)3-Ri
    (III)
    worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe abspaltet und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls mit einer Base in die entspre-35 chenden Salze überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure der Gruppe R vorliegen, in die entsprechenden gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, gegebenenfalls substituierten Aryl- oder
    40 Phenacyloxyester überführt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen vorhandene verätherte Hydroxymethylengruppen der Gruppe W spaltet.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Hydroxymethylengruppen der Gruppe W verseift.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man (5Z, 13 E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Tihy-droxy-19-methyl-5,13,18-pr ostatriensäuremethylester her-
    50 stellt.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnt, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I eine 13,14-Doppelbindung hydriert.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man in erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine
    13,14-Doppelbindung aufweisen, die Methylengruppe einführt.
  9. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostansäurederivaten der Formel
    (I A)
    3
    641158
    worin
    Ri eine -C-Ró oder -C-ORs-Gruppe darstellt,
    » A
    O R? Rs 5
    worin R(i für eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- 10 oder Carbonyloxygruppe und V einen durch eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet, oder worin R(> für eine -NHRio-Gruppe steht, worin Rio eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Q-Cs-Cycloalkyl-, eine Hete-15 roaryl- oder Arylgruppe oder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1 -15 C-Atomen darstellt, R' und Rs Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 -4 C-Atomen und Ro entweder einen Säurerest einer organischen Carbon-oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder 20 einer anorganischen Säure oder eine
    -C-NHRio-Gruppe darstellen,
    0
    !
    CH:
    wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet,
    W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxymethylen-gruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine wobei R11 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und verestert oder veräthert sein kann, bedeutet,
    R: für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht,
    Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R4= Rs für eine Methylgruppe steht oder R4 für ein Chloratom steht, wenn Rs eine Methylgruppe bedeutet oder
    Rs für ein Chloratom steht, wenn R4 eine Methylgruppe bedeutet,
    und, falls Rr> eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die 9-Hydroxy-gruppe zur 9-Ketogruppe oxydiert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  10. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostansäurederivaten der Formel
    (I B)
    worin
    25
    wobei Rio die oben angegebene Bedeutung besitzt,
    A eine eis- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet,
    B eine -CH2-CH2-, eine trans-CH=CH-, eine -C=C-Gruppe oder eine 30
    -CH-CH-Gruppe,
    Ri eine -C-Re oder-C-ORü-Gruppe darstellt,
    il A
    O R.7 R8
    worin Rö für eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine O-CH2-U-V-Gruppe, wobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl-oder Carbonyloxygruppe und V einen durch eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1 -2 C-Atomen oder Halogenatome substituierten Phenylring bedeutet, oder worin Ró für eine-NHRio-Gruppe steht, worin Rio eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, O-Cs-Cycloalkyl-, eine Hete-roaryl- oder Arylgruppe oder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen darstellt, R7 und Rs Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und R9 entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine
    -C-NHRio-Gruppe darstellen,
    35
    o
    Ru
    I
    -C- -Gruppe, 45
    I
    OH
    wobei Rio die oben angegebene Bedeutung besitzt, A eine cis-oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, B eine -CH2-CH2-, 4o eine trans-CH=CH-, eine -C=C-Gruppe oder eine
    -CH-CH-Gruppe,
    1 I CH2
    wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, bedeutet, W eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-methylengruppe, eine freie oder ketalisierte Carbonyl- oder eine
    50
    Ri
    -C- -Gruppe,
    ss OH
    wobei Ri 1 eine Alkylgruppe mit 1 -5 C-Atomen und die OH-Gruppe a- oder ß-ständig und verestert oder veräthert sein kann, bedeutet,
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, R4= Rs für eine Methylgruppe steht oder R4 für ein Chloratom steht, wenn Rs eine Methylgruppe bedeutet oder
    Rs für ein Chloratom steht, wenn R4 eine Methylgruppe bedeutet,
    und, falls R6 eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet,
    60
    65
    641158
    dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppen dehydratisiert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
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