DE2230450A1 - Verfahren zur herstellung von 4phenyl-6,7-methylendioxy-2(1h)-chinazolinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4phenyl-6,7-methylendioxy-2(1h)-chinazolinonenInfo
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Description
Case 600-6440/X
DipL-lng. P. V/irfh
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dipl. Ing· G. Dannenberg
Dr. P. WeinhoU, Dr. D. Gudel
SANDOZ A1Q
Basel /Schweiz
Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl~6,7-methylend
ioxy-2(IH)-chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinonen
der Formel I,
209882/1184
- 2 - 600-6440/X
worin R für Allyl, Methallyl oder Propargyl steht und R_ einen Rest der Formel II
II Y
bedeutet, in welcher Y und Y1 gleich oder verschieden
sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen oder
TrifIuormethyl bedeuten, wobei jedoch zumindest einer
der Substituenten Y und Y1 nicht für Trifluormethyl steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) N-(6-Benzoyl-3,4-methylendioxyphenyl)-alkylcarbamate
der Formel III,
R.
III
worin R und R9 obige Bedeutung haben und R für
Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Ammoniumsalz einer C. .Alkanmono- oder-dicarbonsäure
1-4
umsetzt,
b) l-Alkali-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinone
der Formel IV,
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600-6440/X
2230A50
CH
IV
worin R~ obige Bedeutung besitzt und M für Alkali
steht, mit Halogeniden der Formel V,
worin R1 obige Bedeutung hat und X für Chlor, Brom
oder Jod steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt, oder
c) 2-Amino~4,5-methyiendioxybenzophenonimine der Formel VI,
?1 · yO ^ .NH
CH,,
-C=NH
VI
R,
mit Phosgen cyclisiert, oder
d) 2-Amino-4,5-methylendioxybenzophenone der Formel VII,
mit
VII
C=O
1) einem Säurechlorid oder -bromid und einer Verbindung
der Formel VIII,
Μχ- N=C=O
VIII
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- 4 - 600-6440/X
worin M .für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht,
oder mit dem Reaktionsprodukt eines Säurechlorids oder -bromids und der Verbindung der Formel VIII,
2) mit Isocyansäure,
3) mit einem C ^-Alkylcarbamat bei Temperaturen von zumindest 14O°C und in Gegenwart einer Lewis-Säure,
4) mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur, oder
5) mit Carbamylchlorid bei erhöhter Temperatur
cyclisiert.
Als Ammoniumsalze für das Verfahren a) kommen beispielsweise Ammoniumformiat, Ammoniumacetat, Ammoniumoxalat
oder Ammoniumsuccinat infrage. Das Verfahren wird zweckmässigerweise
bei erhöhter Temperatur durchgeführt, beispielsweise 70 bis 18O°C, vorzugsweise 110 bis 14O°C,
sowie in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines polaren oder nicht polaren Lösungsmittels,
wie Aethanol, Aethylenglykolmethylester, Diäthylenglykoldimethylester, Chloroform, Tetrahydrofuran,
Benzol, Toluol, oder eine niedere Carbonsäure, wie Essigsäure. Das Molverhältnis des Ammoniumsalzes
zu der Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise so gewählt, dass man 1 bis 15 Mol Ammoniumionen
pro Mol an Verbindung der Formel III hat. Die Reaktionszeit kann schwanken und beispielsweise 5 bis
120 Stunden betragen.
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- 5 - βΟΟ-6440/Χ
Das Reaktionsgemisch kann verschiedene Mengen der 3,4-Dihydroverbindung
enthalten, welche den Verbindungen der Formel I entspricht. Es wurde festgestellt, dass
bei Verwendung von Ammoniumacetat in Abwesenheit von weiterem Lösungsmittel die Menge dieser 3,4-Dihydroverbindung
geringer ist, während grössere Mengen davon gebildet werden bei Verwendung von Ammoniumformiat in
Abwesenheit von weiterem Lösungsmittel. Unabhängig davon lässt sich die gewünschte Verbindung der Formel I jedoch
in bekannter Weise abtrennen.
Beim Verfahren b) arbeitet man zweckmässigerweise bei
Temperaturen zwischen 20 und 100°C und unter Verwendung von Dimethylformamid, DimethyIacetamid, Diäthy!acetamid,
Diäthylsulfoxid oder Dioxan als Lösungsmittel. Als Verbindung der Formel IV wird zweckmässigerweise ein
Natrium- oder Kalrumsalz verwendet.
Das Verfahren c) wird zweckmässigerweise'bei Temperaturen
zwischen O und 5O°C, vorzugsweise 10 und 300C, durchgeführt,
sowie in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs,
wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Phosgen wird zweckmässigerweise in ziemlichem Ueberschuss
eingesetzt. Ferner empfiehlt sich die Verwendung eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen
Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tert. Amins, wie Trialkylamin öder Pyridin,
vorzugsweise Triäthylamin. 4
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Beim Verfahren d)1) arbeitet man zweckmässigerweise in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, Keton oder cyclischen Aether,
vorzugsweise Aceton, sowie bei Temperaturen zwischen 10 und 8O°C, vorzugsweise 30 und 70°C. Wie bereits erwähnt,
lässt sich das Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit dem Reaktionsprodukt einer
Verbindung der Formel VIII und einem Säurechlorid oder -bromid durchführen, wobei man Im allgemeinen vorzuasweisp
zuerst das Säurechlorid oder -bromid mit der Verbindung der Formel VIII umsetzt und dann die Verbindung der
Formel VII dem Reaktionsgemisch zugibt. Die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung der Formel VIII verläuft
exotherm und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 30°C gestartet. Die Säurehalogenide
sollten selbstverständlich keine Substituenten oder funktionelle Gruppen enthalten, welche den Verfahrensablauf
stören würden, und man verwendet als Säurehalogenide zweckmässigerweise Acetyl- oder Benzoylchlorid. Am besten
eignen sich natürlich Verbindungen der Formel VIII, die am leichtesten mit dem Säurechlorid unter Bildung eines
Halogenids des Kations M als Nebenprodukt reagieren. Zweckmässigerweise verwendet man als Verbindung der Formel
VIII ein Alkaliisocyanat, beispielsweise Natriumisocyanat oder vorzugsweise Ammoniumisocyanat. Das Verfahren
wird am besten abgeschlossen durch Behandlung des erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer starken Base,
beispielsweise einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise
zwischen 50 und 100°C, sowie in einem wässrigen Lösungs-
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- 7 - 600-6440/X
mittelmedium aus Wasser und einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Aether,'
wie Dioxan. Diese Nachbehandlung dient dazu, um ein gegebenenfalls vorhandendes nicht cyclisiertes Zwischen produkt
zu cyclisieren.
Das Verfahren d)2) wird zweckmässigerweise durchgeführt
bei Temperaturen zwischen 50 und 15O°Cf vorzugsweise
100 und 140°C- Isocyansäure ist bekanntlich instabil und wird daher- vorzugsweise in situ hergestellt. Hierzu
kann man das Verfahren in einem sauren Medium und unter Verwendung eines Salzes einer Verbindung der Formel VIII
durchführen, vorzugsweise eines Alkalisalzes, beispielsweise des Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes. Zur
in situ Bildung der Isocyansäure verwendet man vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, zweckmässigerweise Essigsäure,
welche gleichzeitig als Reaktionsmedium dienen kann.
Beim Verfahren d)3) arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 20O0C, wobei man als
Lewis-Säure vorzugsweise Zinkchlorid und als Carbamat vorzugsweise Aethylcarbamat verwendet. Die Umsetzung kann
in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise o-Dichlorbenzol, was jedoch nicht
unbedingt notwendig ist, da man hierzu genauso gut einen Ueberschuss an Carbamat verwenden kann. Die Reaktionszeit
kann schwanken und beispielsweise zwischen 30 Minuten und 4 Stunden liegen.
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Das Verfahren d)4) stellt eine an sich bekannte Reaktion dar und kann beispielsweise analog der japanischen
Patentschrift Nr. 3097/67 durchgeführt werden. Am besten arbeitet man dabei bei Temperaturen zwischen 140 und 22O°C,
vorzugsweise 180 und 2100C/ sowie in Abwesenheit von
weiterem Lösungsmittel.
Wahlweise und auch vorzugsweise wird das Verfahren jödoch
in Gegenwart einer Carbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen und unter Verwendung von zumindest 3 Mol Harnstoff pro
Mol an Verbindung der Formel VII durchgeführt. Das Molverhältnis
von Harnstoff zu der Verbindung der Formel VII beträgt zweckmässigerweise 3:1 bis 20:1, vorzugsweise 4:1
bis 15:1, insbesondere 5:1 bis 10:1. Zweckmässigerweise werden Essigsäure oder Propionsäure, vorzugsweise Eisessig,
und zumindest 2 Mol, vorzugsweise 4 bis 12 Mol, an Säure pro Mol Harnstoff verwendet.Hierbei kann man bei Temperaturen
zwischen 80 und 1600C, vorzugsweise 100 und 1300C,
und insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches arbeiten. Andere Reagenzien, wie p-Toluolsulfonsäure,
können zweckmässigerweise ebenfalls dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Das Verfahren wird am besten
solange fortgesetzt, bis die Gesamtmenge an Verbindungen der Formel VII verbraucht ist, was man beispielsweise
-dünnschichtchromatographisch bestimmen kann. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 20 Stunden liegen.
Das Verfahren d)5) wird zweckmässigerweise ähnlich durchgeführt, wie die für das Verfahren d)4) als erste beschriebene
Arbeitsweise.
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Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die für das Verfahren a) verwendeten Ausgangsprodukte der Formel III können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der bereits genannten Formel VTI mit einem Alkylbromformiat oder vorzugsweise mit einem Alkylchlorformiat,
in welchem das Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält/ umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1800C, vorzugsweise 50 und 10O0C,
durchgeführt. Am besten, verwendet man einen ziemlichen üeberschuss des Halogenformiats, um so gleichzeitig ein
Reaktionsmedium zu bilden. Wahlweise kann das Verfahren auch in üblichen inerten organischen Lösungsmitteln
durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann schwanken und beispielsweise 0,5 bis 10 Stunden betragen.
Die Verbindungen der Formel .111 lassen sich in an sich
bekannter Weise isolieren und reinigen.
Zu den für das Verfahren b) verwendeten'Ausgangsprodukten
der Formel IV kann man, gelangen, indem man entsprechende, in Stellung 1 unsubstituierte Chinazolinone in zur Herstellung
solcher Alkalisalze an sich bekannter Weise behandelt, beispielsweise mit einem Alkalihydrid oder
einem Alkalialkoxid, wie Natriumhydrid oder Natrium- bzw. Kaliummethoxid oder -äthoxid.
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- 10 - '600-6 4 4 0/X
Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Raumtemperatur und in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethy!acetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Am
besten verwendet man das gleiche Lösungsmittel auch für die nachfolgende Herstellung von Verbindungen der Formel I,
Die Verbindungen der Formel IV lassen sich in an sich bekannter Weise isolieren und reinigen.
Die in Stellung 1 unsubstituierten Chinazolinone können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem
man Verbindungen der Formel IX,
IX
worin R9 obige Bedeutung besitzt, mit Harnstoff umsetzt.
Das Verfahren kann genauso durchgeführt v/erden wie das bereits beschriebene Verfahren d)4).
Die Verbindungen der Formel IX sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Zu den für das Verfahren c) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel VI kann man gelangen, indem man Verbindungen
der bereits genannten Formel VII mit Ammoniak in an sich
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bekannter Weise umsetzt. Die Reaktion wird zweckmassigerweise durchgeführt in einem geschlossenen Reaktionsgefäss
unter v/asser freien Bedingungen sowie bei erhöhter Temperatur und bei erhöhtem Druck. Die Temperatur liegt
zweckmässigerweise bei 100 bis 200°C, vorzugsweise 110 bis 1500C. Das Verfahren wird am besten in Gegenwart einer
Lewis-Säure durchgeführt, beispielsweise Zinkchlorid, sowie unter Verwendung eines UeberSchusses an Ammoniak, der
gleichzeitig als Reaktionsmedium dient. Wahlweise oder zusätzlich kann man auch ein inertes organisches Lösungsmittel
verwenden, beispielsweise Dioxan.
Die Verbindungen der Formel VI lassen sich ferner herstellen, indem man Verbindungen der Formel X,
worin R, obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XI,
R2Q XI
worin R obige Bedeutung hat und Q für Lithium oder
einen Rest der Formel -MgX1 steht, worin X1 Chlor oder
Brom bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise hydrolysiert.
Die Urnsetzung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur
und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise Diäthyläther. Als Verbindung der
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Formel XI verwendet man vorzugsweise ein Lithiumsalz, und die sich anschliessende Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise
dadurch, dass man das Reaktionsgemisch auf Eis giesst.
Die Verbindungen der Formel VI können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den Verbindungen der Formel X kann man durch an sich bekannte Tosylierung, Allylierung, Methallylierung oder
Propargylierung und Detosylierung des bekannten l-Amino-4,5-methylendioxybenzonitrils
gelangen,
Die für das Verfahren d) als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen durch
an sich bekannte Tosylierung, Allylierung, Methallylierung, oder Propargylierung und Detosylierung der entsprechenden,
in Stellung 1 unsubstituierten 1-Aminobenzophenone,
welche entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar sind.
Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie
wirken insbesondere entzündungshemmend, so.dass sie sich als entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen. Eine
geeignete Tagesdosis beträgt beispielsweise 60 bis 1500 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen
15 und 750 mg, zwei- bis viermal täglich, oder in Retardform.
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Die Verbindungen der Formel I wirken ferner analgetisch und können daher als Analgetika verwendet werden. Die
hierbei zu verabreichenden geeigneten Dosen entsprechen den bereits oben für die entzündungshemmende Wirkung
erwähnten Angaben.
hierbei zu verabreichenden geeigneten Dosen entsprechen den bereits oben für die entzündungshemmende Wirkung
erwähnten Angaben.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich zur Herstellung geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen mit üblichen
Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen oder Hilfsmitteln
verarbeiten und beispielsweise in Form von Kapseln
verabreichen.
Verdünnungsmitteln, Trägerstoffen oder Hilfsmitteln
verarbeiten und beispielsweise in Form von Kapseln
verabreichen.
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Beispiel 1; l-Allyl-4~phenyl-6 //-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
[Verfahren b)]
Ein Gemisch aus 10 g 2~Amino-4,5-methylendioxybenzophenon,
4,5 g Harnstoff und 160 ml Eisessig wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Hierauf lässt man das
Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert die Feststoffe ab und wäscht abwechselnd mit Wasser und Methanol, Rf.h
das Ganze sodann etwa 1 Stunde in Methanol auf, filtriert und trocknet bei vermindertem Druck, wobei man zur Titelverbindung
gelangt, welche bei über 3000C schmilzt.
Ein Gemisch aus 2,5 g 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,6 g Natriumhydrid versetzt, und den erhaltenen Ansatz rührt
man etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur. Im Anschluss daran werden 5 g Allylchlorid zugegeben, worauf man weitere
2 Stunden rührt und schliesslich filtriert. Das Filtrat
wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und auf Eis gegossen.
Die Feststoffe werden abfiltriert und umkristallisiert, wobei man zur Titelverbindung vom Smp. 172-174°C gelangt.
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Beispiel 2; [Verfahren b)]
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte
in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) l-Allyl-4-(p-fluorphenyl)-6 f7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon,
Snip. 200-200,5CC,
b) l-Allyl-4-(m-methoxyphenyl)-6,7-methylendioxy-2 (IK) chinazolinon,
c) l-Allyl-4-(p-methylphenyl)-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon,
d) l-Propargyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2XlH)-chinazolinon,
Smp. 217-22O°C,
e) l-Propargyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-2
(IH)-chinazolinon, '
f) l-Methallyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy~2
(IH)-chinazolinon,
g) l-Allyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-6,7-methylendioxy-2
(IH)-chinazolinon.
Beispiel 3; l-Allyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) -chinazolinon
[Verfahren b)]
25 g 4,5-Methylendioxy-2-benzoylanilin und 62 g Harnstoff
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werden zu 415 ml Essigsäure zugesetzt, und der Ansatz
wird 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch Einengen im Vakuum wird die Essigsäure entfernt,
der Rückstand in Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, wobei man zum 4~Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinon
gelangt, welches über 3OO°C schmilzt.
Ein Gemisch aus 2,6 g 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
und 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,6 g Natriumhydrid versetzt. Man belässt den Ansatz 2 Stunden
auf Raumtemperatur, gibt dann tropfenweise 4,0 ml Allylbromid
zu und rührt bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa die Hälfte seines
Volumens eingeengt, auf Eis gegossen, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Rohprodukt gibt man auf
eine Silicagelkolonne und eluiert mit Chloroform. Die Chloroformlosüng wird im Vakuum eingedampft, und den
Rückstand kristallisiert man aus einer Lösung von Aethanol und Aethyläther (1:1) um und gelangt so zum 1-Allyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. 172-174°C.
Beispiel 4; l-Propargyl-4-pheny1-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinon
[Verfahren b)]
Ein Gemisch aus 2,6 g 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
und 75 ml Dimethylformamid wird mit 0,6 g
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Natriumhydrid versetzt. Man belässt den Ansatz 2 Stunden
bei Raumtemperatur, gibt dann tropfenweise 4. ml Proparqylchlorid
zu und rührt das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird hierauf
auf etwa die Hälfte seines Volumens eingeengt, auf Eis gegossen und filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden
aus Aethylacetat und dann aus Benzol umkristallisiert, wobei man zum l-Propargyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(lH)-chinazolinon
gelangt, welches bei 217-22O°C schmilzt.
Beispiel 5: l-Allyl-4-phenyl~6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
[Verfahren c)]
Eine Lösung von 5 g 2-Allylamino-4,5*-methylendioxy~
benzonitril in 20 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumphenyl zugesetzt, welche
hergestellt wird aus 8,4 g Brombenzol und 25 g Butyllithium/Hexan.
Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen.
Die organische Schicht wird abgetrennt und eingeengt, wobei man die Titelverbindung in Form eines OeIs
erhält.
Das Rohöl gemäss Verfahrensstufe a) wird in 50 ml Toluol
gelöst, und die Lösung wird mit 9 g Triäthylamin versetzt,
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Im Anschluss daran wird diese Lösung unter Kühlen mit Phosgen gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert,und man gelangt so zum l~Allyl-4-phenyl-6,7-methylendioxv-2(IH)-chinazolinon
vom Smp. 172-1740C.
Beispiel 6; l-Allyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinon
[Verfahren d)]
Eine Lösung von 5 g 2-Allylamino-4,5-methylendioxybenzophenon in 50 ml Eisessig, welche 5 g Harnstoff
enthält, wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt,und die Lösungs-
mittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aethylacetat um, und
gelangt so zur Titelverbindung vom Smp. 172-17 4,°C.
Beispiel 7: l-Allyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH)-chinazolinon
[Verfahren d)]
4 g 2-Allylamino-4,5-methylendioxybenzophenon werden
in 50 ml Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung wird tropfenweise bei etwa 20 - 25°C mit einer Suspension
von 3 g Benzoylisocyanat in 25 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt, worauf man die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird in 25 ml
p-Dioxan aufgenommen und mit einer Lösung von 1,0 g
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Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene
Lösung wird etwa 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abgedampft,
und der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Das so erhaltene Gemisch wird mit Wasser gewaschen,
und die erhaltene Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit Aether
und kristallisiert dann aus Aethylacetat um, wobei man zur Titelverbindung gelangt, welche bei 172-1740C schmilzt.
und kristallisiert dann aus Aethylacetat um, wobei man zur Titelverbindung gelangt, welche bei 172-1740C schmilzt.
Beispiel 8: l-Allyl-4-phenyl-6 ,7-methylendioxy-?. (IH) -chinazolinon
[Verfahren a)3
Ein Gemisch aus 1,2 g 2-Amino-4,5-methylendioxybenzophenon und 1,2 g Allylbromid wird zu 12 ml Benzol
gegeben und 43 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur
abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Chloroform und mit 2N Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformschicht wird unter Vakuum eingeengt und man gelangt so zu einem OeI von 2-Allylamino-4,5-methylendioxybenzophenon.
gegeben und 43 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur
abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Chloroform und mit 2N Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformschicht wird unter Vakuum eingeengt und man gelangt so zu einem OeI von 2-Allylamino-4,5-methylendioxybenzophenon.
b) N-AIl γ 1 - 3 -N - J G^ be nz oy 1- 3 ^ 4 -me thy 1 end i oxyjpheny 11Z_.
Das oben, erhaltene Verfahrensprodukt wird mit 5 g
Aethy!chlorformiat 3 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt.
Aethy!chlorformiat 3 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt.
0 9 8 8 2/118 4
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Das überschüssige Aethylchlorformiat wird unter Vakuum abgezogen, wobei man zum N-Allyl-N-(6~benzoyl-3,A-methylendioxyphenyl)-äthylcarbamat
gelangt.
f chinazolinon
Das gemäss obiger Verfahrensstufe erhaltene Reaktionsprodukt wird zu 5 g Ammoniumacetat und 10 ml Eisessig
gegeben und 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird irn Vakuum eingedampft und dann
in 10 ml Wasser sowie 20 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wird getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol unter Zugabe von Diäthyläther gelangt man zur
Titelverbindung.
Beispiel 9: [Verfahren a), c) oder d)]
Analog Beispiel 5, 6, 7 oder 8 und unter Verv/endung
geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu den Verbindungen des Beispiels 2.
2Ü9882/ 1 184
Claims (5)
1) einem Säurechlorid oder -bromid und einer Verbindung der Formel VIII,
M-N=C=O VIII
worin M -für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht,
oder mit dem Reaktionsprodukt eines Säurechlorids oder -bromids und der Verbindung der Formel VIII,
2) mit Isocyansäure,
3) mit einem C. ^-Alkylcarbamat bei Temperaturen von
zumindest 1400C und in Gegenwart einer Lewis-Säure,
4) mit Harnstoff .bei erhöhter Temperatur, oder
5) mit Carbamylchlorid bei erhöhter Temperatur
cyclisiert.
2Ü98 8//1 184
I U k O U Deutschland
2. 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2 ClH)-chinazolinone
der Formel I nach Anspruch 1.
3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch ein Gehalt an 4-Phenyl-6,7-methylendioxy-2(IH) chinazolinonen
der Formel I nach Anspruch 1.
Ir SANDOZ AG.
Der Patentanwalt;
209882/1184
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88132569A | 1969-12-01 | 1969-12-01 | |
| US3490270A | 1970-05-05 | 1970-05-05 | |
| US15646071A | 1971-06-24 | 1971-06-24 | |
| US20014171A | 1971-11-18 | 1971-11-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2230450A1 true DE2230450A1 (de) | 1973-01-11 |
Family
ID=32966654
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| DE19702058722 Withdrawn DE2058722A1 (de) | 1969-12-01 | 1970-11-30 | 1-Alkyl-4-phenyl-bzw.-4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinone bzw.3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone |
| DE2230450A Pending DE2230450A1 (de) | 1969-12-01 | 1972-06-22 | Verfahren zur herstellung von 4phenyl-6,7-methylendioxy-2(1h)-chinazolinonen |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702058722 Withdrawn DE2058722A1 (de) | 1969-12-01 | 1970-11-30 | 1-Alkyl-4-phenyl-bzw.-4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinone bzw.3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| DE (2) | DE2058722A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2353546A1 (fr) * | 1976-05-31 | 1977-12-30 | Schering Ag | Benzodioxoles et produits herbicides qui en contiennent |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK135044B (da) * | 1971-05-06 | 1977-02-28 | Sandoz Ag | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-phenyl- eller 4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-quinazolinoner eller -2(1H)-quinazolinthioner. |
| JP2002505288A (ja) | 1998-03-02 | 2002-02-19 | コセンシス，インコーポレイテッド | 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用 |
-
1970
- 1970-11-30 DE DE19702058722 patent/DE2058722A1/de not_active Withdrawn
-
1972
- 1972-06-22 DE DE2230450A patent/DE2230450A1/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2353546A1 (fr) * | 1976-05-31 | 1977-12-30 | Schering Ag | Benzodioxoles et produits herbicides qui en contiennent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2058722A1 (de) | 1971-06-09 |
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