DE2226067C3 - Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11 )pregnatrien-3,20-dion(1) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11 )pregnatrien-3,20-dion(1)Info
- Publication number
- DE2226067C3 DE2226067C3 DE19722226067 DE2226067A DE2226067C3 DE 2226067 C3 DE2226067 C3 DE 2226067C3 DE 19722226067 DE19722226067 DE 19722226067 DE 2226067 A DE2226067 A DE 2226067A DE 2226067 C3 DE2226067 C3 DE 2226067C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- dione
- pregn
- epoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N (9R,10S,13S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,9,11,12-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3(C(C(=O)C)=CC=C33)C)C3=CCC21 NBLHTECOWAHOPA-LVUPHWHUSA-N 0.000 title 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N potassium;boron(1-) Chemical compound [B-].[K+] HHUJLKPGQMFFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- -1 methyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 3
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 7
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone Substances ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-(7-(4-(4,5-DIHYDRO-2-OXAZOLYL)PHENOXY)HEPTYL)-3-METHYL ISOXAZOLE Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N Sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical compound [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JHAFXXYNIXYHRR-KYUOHKCGSA-N (8S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JHAFXXYNIXYHRR-KYUOHKCGSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 description 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 description 1
- 229940064701 Corticosteroid nasal preparations for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229960001334 Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- JAZBMNIJZWDVQJ-UKQOWTAJSA-N [(3R,8S,9S,10S,13S,14S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-11-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,12,14,15-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C(=O)[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H](OC(=O)C)CC3CC[C@H]2[C@@H]2CC=C(C(C)=O)[C@]21C JAZBMNIJZWDVQJ-UKQOWTAJSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 101700067157 rco-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229940083878 topical for treatment of hemorrhoids and anal fissures Corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Da das 16/y-MethyI-9a-fluorprednisolon, im allgemeinen
Betamethason genannt, und seine Derivate pharmakologisch die wirksamsten Corticosteroide
sind, gelten sie auch vom medizischen Standpunkt aus betrachtet als die wichtigsten Verbindungen in
ihrer Gruppe.
Verschiedene Veröffentlichungen betreffen ihre Herstellung (vgl. zum Beispiel deutsche Offenlegungsschrift
20 59 050). Für das Verfahren der USA.-Patentschrift 3104 246 wird das 16/i-Methyl-17a-hydroxy-1.4,9(11
)-pregnatrien-3,20-dion der Formel
45
(D
55
als Zwischenprodukt für die Herstellung von Betamethason verwendet. Die Herstellung dieses Zwischenproduktes
ist ebenfalls in dieser Patentschrift beschrieben.
Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung von 16/i-Methyl-17»j-hydroxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion
durch Fortfall einiger bisher zur Herstellung dieses Zwischenproduktes erforderlichen
Verfahrensschritle zu vereinfachen. Im Vergleich zu den Verfahren der USA.-Patentschrift
3104 246 erübrigt sich beim Verfahren vorliegender Erfindung auch die Reacetylierung. Das erfindungsgemäße
Verfahren beruht zwar auf an sich bekannten chemischen Umsetzungen, die indes auf neue Verbindungen
in einer neuen Reihenfolge über Zwischenprodukte angewendet werden, von denen die meisten
neu und nachstehend zum ersten Mal beschrieben werden. Diese Verbindungen sind auch zur Herstellung
anderer Steroide als Betamethason wertvoll, so daß vorliegende Erfindung einen breiten Weg ir
der Steroidsynthese eröffnet. Mit anderen Worten, vorliegende Erfindung beschreibt ein neues und unabhängiges
Verfahren zur Herstellung von Steroiden bzw. von Betamethason und seiner 21-Acylate.
Die Lösung der vorliegender Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe ergibt sich aus dem Anspruch
Die gemäß der Erfindung eingeschlagene Reihenfolgt der Umsetzungen ermöglicht im Vergleich zu aller
bekannten Verfahren das gewünschte 16/f-Methyl·
17u-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion nicht nui
auf dem bisher kürzesten Wege, sondern auch in einei größeren Ausbeute aus dem allgemein für die Her
stellung benutzten Ausgangsprodukt, nämlich derr 3-Acetoxy-16-pregnen-3,20-dion, da sich aus diesel
Verbindung das Ausgangsprodukt für das Verfahrer vorliegender Erfindung, nämlich das 16rc-17«-Epoxy
5/i-pregnan-3,l 1,20-trion, in zwei Verfahrensschritter
herstellen läßt. Was die Erfindungshöhe dieses Ver fahrens angeht, so ist zunächst zu beachten, daß, wi<
aus der Literatur bekannt, die Ausbeuten bei den Äthylen-ketal-Schutz im stärksten Maße von den ver
schiedenen in dem Steroidmolekül vorliegenden Sub stituten abhängen und daß die Schwierigkeiten, hohl
Ausbeuten zu erzielen, noch größer werden, wem gleichzeitig ein Schutz für die Keto-Gruppc bei C-.
und C-20 gewünscht ist (R. Raussc r, J Org. Chem.
Bd. 31, S. 27 [1966], 2. Spalte, 3. Paragraph A. B ο w c r s et al., .1. Am. Chem. Soc, Bd. 80, S. 309
[1958], 1. Spake. 3. und 4. Paragraph; W. S. A11 e η
J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 6116 [1954], 2. Spalte;
D Taub et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 82, S.4017
und 4018 [I960].
Bei den 21 -Desoxy-pregnan-Steroidserien sind Ausbeuten
von etwa 40% fiir die 3,20-bis-Ketalisierung
von R. A η t ο η u c c i et al (Journ. Org. Chem Bd. 17, S. 1369 [1952]) für die 11-nicht-oxygenierten
r^-Pregnene veröffentlicht; W. S. Allen et al (J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 6116 [1954]), berichten
in den 11 u-hydroxylierten Pregnanserien Ausbeuten
von 63 bis 76% und in den 11-nicht-oxygenierten Serien von 79%.
Das erfinderische Verdienst beruht auf der Entdeckung,
daß die 3- und 20-Ketogruppen des 16α,16/ί-Epoxy
- 5ß - pregnan - 3,11,20 - trions — ein 11 - oxygeniertes
Piegnanderivat — gleichzeitig und selektiv
mit einer Ausbeute von über 84% ketalisiert werden kann, während zum Beispiel das lo-PregnenOJl^O-trion,
wenn es dem gleichen Verfahren der Ketalisierung unterworfen wird, ein öliges Produkt ergibt,
das nicht kristallisiert werden kann, und aus einer Mischung von mono-, diketalisierten und nicht umgesetzten
Verbindungen besteht.
Die Herstellung von Betamethason wird von R. Rausser in der US-PS 31 64 618, von D. Taub
in der US-PS 34 85 854, und von J. A m i a r d in der US-PS 31 04 246 beschrieben. Es sind 23 bzw. 17 Verfahrensschritte
erforderlich, um aus der gleichen Ausgangsverbindung 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion
Betamethason zu erhalten, während nach vorliegender Erfindung in Kombination mit dem Verfahren
der deutschen Offenlegungsschrift 20 59050 die Herstellung von Betamethason aus dem gleichen
Ausgangsmaterial in 15 Verfahrensschritten möglich ist. Infolgedessen wird auch die Gesamtausbeute
durch das Verfahren vorliegender Erfindung gegenüber dem bekannten Stand der Technik sehr beachtlich
erhöht.
Ein weiterer Vorteil vorliegenden Verfahrens über das von A m i a r d liegt darin, daß die Einführung
der 16-Methylgruppe in das 3,20-bis-Ketalderivat
ohne Nebenreaktionen möglich ist, während eine entsprechende Methylierung der 3«-Acetoxy geschützten
Verbindung gemäß dem Verfahren von A m i a r d zur Bildung von sekundären Produkten führt, die
nicht in befriedigender Weise entfernt werden können.
Das Verfahren der Erfindung geht von dem 16a,17«-
Epoxy-5/<-pregnan-3,l 1,20-trion der Formel
11-on der Formel
(II)
(IH)
Die Reduktion der Verbindung 11 durch Natriumoder Kalium-Borhydrid führt zu der neuen Verbindung
loa.na-Epoxy-S^O-bis-äthylendioxy-ll/i-hydroxy-5/i-pregnan
der Formel
CH3
J5 (IV)
Eine folgende Dehydratisierung der Verbindung IV durch Methansulfonylchlorid, das eine katalytische
Menge SO3 bzw. Thionylchlorid enthält, führt zu der neuen Verbindung 16a,17a-Epoxy-3,20-b"
dioxy-5^-pregn-9(ll)-en der Formel
dioxy-5^-pregn-9(ll)-en der Formel
CH3
40
45
(V)
Wenn man dann die Verbindung V mit einem Halogenmethylmagnesium in großem Überschuß umsetzt,
wird die neue Verbindung 16/i-Methyl-17a-hydroxy-3,20-bis-äthylendioxy-5/?-pregn-9(l
l)-en der Formel q^
55
60
OH
aus, das zum ersten Mal von E. E rco 1 i und P. de Ruggicri, Gazz.Chim. Hai., 85, S. 1304 bis 1315
(1955), beschrieben worden ist. Die Dikctalisicrung bei C-3 und C-20 führt zu der neuen Verbindung
16u,l 7a - Epoxy - 3,20- bis - äthylendioxy - 5//- pregnan-
(VI)
erhalten.
Die Entkelalisierung der Verbindung Vl in einem sauren Medium ergibt das 16/i-Methyl-17«-hydroxy-5/f-pregn-9(ll)-en-3,20-dion
der Formel
O=*
(VlI)
>5
die hinsichtlich ihrer Parameter iuentisch mit der in der USA.-Patentschrift 3104 246 beschriebenen Verbindung
ist.
Die Verbindung I, die das Endprodukt des Verfahrens vorliegender Erfindung ist, kann wie folgt
hergestellt werden: durch Dibromierung bei C-I und C-4 mit einer folgenden Desbromierung, indem
man vorzugsweise die dibromierte linksdrehend? Verbindung herstellt, das ist das 16/i-Methyl-2«,4/<dibrom-I7«-hydroxy-5/*-pregn-9(ll)-en-3,20-dion
der Formel
CH3
C=O
OH
(VIII)
35
40
und dann desbromiert; man kann die Verbindung aber auch dadurch herstellen, daß man unmittelbar
die Verbindung VII mit 2,3-Dihalogen-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) behandelt. Dieser Schritt
führt unmittelbar von der Verbindung VII zur Verbindung I, d. h. in nur einem Verfahrensschritt.
Die Diketalisierung erfolgt mittels überschüssigem Äthylenglycol und p-Toluolsulfoiisäure als Katalysator;
das bevorzugte Medium ist wasserfreies Benzol, das die Entfernung von Wasser durch eine vorzugsweise
mit Natriumsulphat gefüllte Dean-Stark-Falle ermöglicht. Die Umsetzung ist nach 15 bis 28 Stunden
Erhitzen unter Rückfluß vollständig. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, um überschüssiges Äthylenglycol und die p-Toluolsulfonsäure von dem Reaktionsgemisch zu
trennen. Die Benzolphase wird mittels wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann im Vakuuiii
verdampft. Die Verbindung III kristallisiert aus dem so erhaltenen Rückstand mittels heißem, 1 % Pyridin
enthaltendem Methanol. Die Reduktion der Kelonfunktion
bei C-11 wird bei Rückflußtemperatur mittels Natrium- oder Kalium-Borhydrid erreicht,
wobei das Medium Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser ist. Die Umsetzung ist nach 3 bis 4 Stunden
vollständig. Die Verbindung IV kristallisiert nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel unter verringertem
Druck aus.
Die so gebildete U/f-Hydroxygruppe wird mittels
Melhansulfonylchlorid entfernt und so eine Doppelbindung in der Stellung 9(11) gebildet. Das verwendete
Lösungsmittel ist vorzugsweise Dimethylformamid, dem überschüssiges Pyridin zugesetzt ist,
um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten und so die Entketalisierung zu verhindern. Um eine vollständige
Umsetzung zu erreichen, ist die Anwesenheit einer katalytischen Menge von Schwefeltrioxid oder
Thionylchlorid erforderlich.
Methansulfonylchlorid wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -15 und -5'C zugegeben
und dann das Reaktionsgemisch 3 bis 4 Stunden gerührt, damit es langsam wärmer wird. Das Rohprodukt
kristallisiert nach der Fällung mil einem 0,1% Pyridin enthaltenden Gemisch aus Wasser
und Eis aus.
Gleichzeitige Einführung der Methylgruppe in die sterische Stellung β bei C-16 und der Hydroxylgruppe
in die sterische Stellung « bei C-17 wird in der Weise
durchgeführt, daß man ein Halogenmethylmagnesium, vorzugsweise Melhylmagnesiumbromid. in einem inerten
Medium wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther anwendet, wobei die Fndreaktion des Grignard
Reagens 3 bis 3.3 χ Normal ist und dann das Gemisch
bei einer Temperatur zwischen +85 und +95 C 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wenn die
Umsetzung vollständig ist, wird das Gemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und dann gekühlt und
das überschüssige Reagens durch langsames Zusetzen von Wasser zerstört, wobei die neue Verbindung VI
anfällt. Wahlweise kann der Überschuß durch Zusetzen des Reaktionsgemisches zu einem Wasser,
Eis und Salzsäure enthaltenden Gemisch erfolgen, wodurch unmittelbar die Verbindung VII erhalten
wird. Diese Verbindung kann aus der Verbindung VI auch in der Weise erhalten werden, daß man seine
Tetrahydrofuranlösung bei Raumtemperatur von 10% Salzsäure oder mit 60 bis 70% Essigsäure bei einer
Temperatur von +85 bis +95 C während einer halben bei einer Stunde behandelt.
Die Einführung der beiden Doppelbindungen bei C-2 und C-4 erfolgt erfindungsgemäß je nach Wunsch
auf zwei verschiedenen Wegen. Die Dibromierung wird in der Weise durchgeführt, daß man das 2u,4/flinksdrehende
Dibromderivat erhält. Der andere Weg erfolgt durch DDQ in an sich bekannter Weise.
Nachstehend sind Beispiele für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgeführt.
Beispiel 1
Phase 1
Phase 1
Es wurden 67,5 g l6«,17«-Epoxy-pregnan-3,l 1,20-trion
(E. E r c ο 1 i und P. de R u g g i e r i, Gazz. Chim. Ital., 85,1304 [1955]) mit einem Schmelzpunkt von 194
bis201"C unter Rühren in 3600 ml Benzol,das472,5 ml
Äthylenglycol und 3,15 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Der Kondensator war
mit einer Dean-Stark-Falle versehen; der Sammler enthielt wasserfreies Natriumsulphat; nach Erhitzen
während 19 Stunden unter Rückfluß war die Reaktion vollständig, was durch einen aliquoten Teil
festgestellt werden kann. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit 675 ml2N-Natriumcarbonat,
verdünnt mit 2700 m. Wasser, gewaschen.
Nach der Abtrennung der Benzolphase wurde diese
mit wasserfreiem Natriumsulphal getrocknet und die ßcnzollösung im Vakuum konzentriert, bis ein öl
erhalten war. Nach dem Zusetzen von I % Pyridin enthaltendem Methanol kristallisierte die neue Verbindung
16u,17« - Epoxy - 3,20 - bis - älhylendioxy - 5//-pregnan-1
l-on (III) aus; F. = 153 bis 155 C, spezifische
Rotation: [«]„ +90 (<· = I in Chloroform).
Ausheule 56 g. Die Mutlerlaugen wurden aufgenommen und eine zweite Fraktion in einer Menge von
13,8 g. die ein befriedigend reines Produkt enthielt, erhalten.
Analyse für C25H111O,, (Molekulargewicht: 432,6):
Zum imnenseizung:
Zum imnenseizung:
Berechnet ... C 69.42, 118,39, O 22,19%;
gefunden .... C 69,8. H 8.2. O 22,3%.
gefunden .... C 69,8. H 8.2. O 22,3%.
Phase 2
Unter Rühren und unter einer Stickstoflalmosphärc wurden 89 g Kalium-Borhydrid in 450 ml Wasser,
180 g 16(1,17« - Epoxy - 3,20 - bis - äthylendioxy - 5//-pregnan-1
l-on in 2250 ml Tetrahydrofuran und9(K) ml Methanol zusammengegeben. Nach dem Erhitzen
während 3 Stunden unter Rückfluß wurden 3600 ml Wasser zugesetzt und die organischen Lösungsmittel
unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, worauf das l6u,I7<i-Epoxy-3-20-bis-älhylendioxy-l Ι/ί-hydroxy-5/i-pregnan
(IV) kristallisierte. Ausbeule 158.8 g Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte kein
Maximum in dem Gebiet von 5,5 bis 6,5 u.
Analyse für C25H38O,, (Molekulargewicht: 434,6):
Zusa mmcnsetzung:
Zusa mmcnsetzung:
Berechnet
C 69.1, H 8.81, 0 22,09%;
gefunden ... C 68,9, H 8,7, O 22,2%.
Phase 3
Es wurden 70 ml Methansulfonylchlorid mit Spuren von SO3 tropfenweise bei einer Temperatur von
-10 C 150 g des gemäß Phase 2 erhaltenen Produktes in 750 ml Dimethylformamid und 200 ml
Pyridin zugegeben. Nach vollständigem Zusetzen wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und
dann sich langsam erwärmen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 0,65 ml Pyridin enthaltenden
6500 ml Wasser und Eis gegossen, wobei sich eine klebrige Masse IrTrtete, die beim Rühren langsam
kristallisierte. Ausbeute 147 g. Nach der Umkristallisation aus 1 % Pyridin enthallendem Methanol wurden
136,6 g des reinen Produktes erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte kein Maximum in dem
Gebiet von 2\5 bis 3,2 μ.
Analyse: C25H36O5 (Molekulargewicht: 416,6):
Zusammensetzung:
Berechnet ... C 72,8, H 8,71, O 19,2%;
gefunden .... C 71,7, H 8.6, O 19,3%.
Grignard-Reagcns zwischen 3 und 3,3 normal war, und dann wurde das Gemisch 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 40 C abgekühll und 1200 mi Tetrahydrofuran
zugegeben, und als die Temperatur 20 bis 25 C betrug, wurde Wasser derart zugegeben, daß diese Temperatur
des Rcdktionsgcmisches aufrechterhalten wurde. Nach der Zerstörung des im Überschuß vorliegenden
Grignard-Reagens wurden 2000 ml Wasser zugegeben ίο und wenigstens die Hälfte der Menge des Tetrahydrofurans
unter verringertem Druck entfernt. Das 16//-Methyl-l7«-hydroxy-3,20-bis-älhylcndioxy-5/<-pregn-9(11)-en
kristallisierte. Ausbeute 99,4 g.
Analyse: C211H40O5 (Molekulargewicht: 432,6):
Zusammensetzung:
Berechnet ... C 72,19, H 9,32, O 18,49%;
gefunden .... C 72,01, H 9,18, O 18,61%.
Das erhaltene Produkt wurde in 100 ml 70% Essigsäure gelöst und während einer halben Stunde auf
90 C erhitzt, worauf durch Zusetzen von 500 ml Wasser ein Fällung erfolgte und dann 16//-Melhyl-I7u-hydroxy-5/f-pregn-9(ll)-en-3,20-dion
kristallisierte. Nach dem Waschen mit Isopropyläther wurde eine Ausbeule von 77,1 g erzielt.
B. Wahlweise wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und nach dem Erhitzen unter Rückfluß verdünnt
und in eine 12% konzentrierte Salzsäure enthaltcndc Mischung aus Wasser und Eis gegossen,
worauf 1000 ml Älhyläthir zugesetzt wurden. Nach
dem Rühren und Rückführen der so gebildeten Phasen während 2 Stunden wurden die organischen Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt find die gebildeten Kristalle filtriert. Es wurde mit Wasser
und dann mit Isopropylälher gewaschen. Das so in einer Ausbeute von 81,2 j>
mit einem Schmelzpunkt von 187 C erhaltene Produkt ist reines l6/;-Methyl-17«-hydroxy-50-pregn-9(
11 )-en-3,20-dion.
40 Phase 5
Phase 4
A. Es wurden unter einer Stickstoffalmosphäre
TOOg des gemäß Phase 3 erhaltenen Produktes zu 550 ml Methylmagneshimbromid 2 bis 2^-N in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
so weit konzentriert, daß die Konzentration des Es wurden unter Rühren 51,6 ml elementares Brom
in 2630 ml Essigsäure 172 g des gemäß Phase 4 B erhaltenen Produktes in 200 ml Dioxan und 2000 ml
Essigsäure, die 1 g wasserfreies Hydrogenbromid enthielten, bei + 5' C während 25 Minuten zugegeben.
Es wurde 3 Stunden gerührt und dann das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 201 Wasser und
Eis gegossen und auf diese Weise 16/i-Methyl-2«,4/i-di-
brom-17n-hydroxy-5p-;pregn-9(1 l)-en-3,20-dion
gefällt. Das so erhaltene Produkt kristallisierte aus Isopropyläther; Ausbeute 21,20 g des linksdrehenden
2,4-dibromierten Produktes.
Analyse: C22H30O3Br2 (Molekulargewicht: 502,3):
Zusammensetzung:
Berechnet ... C 52,6, Br 31,82%; gefunden .... 52,4, 3Zl %.
Phase 6
Es wurden 50 g des gemäß Phase 5 erhabenen dibromierten Produktes in 500 ml Dimethylformamid,
die 100 g wasserfreies Lithiumcarbonat und 50 g wasserfreies Lithiumbrornid enthielten, durch Erhitzen auf 125 bis 130 C während 25 Minuten desbromiert. Das Reaktionsjsemisch wurde gekühlt und
langsam in 200 ml Essigsäure enthaltenden 3 Liter
609639/202
55
to
Wasser und Eis gegossen. Es wurde filtriert, gewaschen
und getrocknet. Nach der Umkristallisalion aus Äthylacetat und Isopropylälhcr wurden 32 g
16//-McIh)I-17«-hydroxy-1,4,9( 11) ■pregnalricn-3.20-dion
erhallen. Das Produkt hai einen Schmelzpunkt von 170 bis 172 C. L;.|^„ 4 Br (<■ = 1 in Äthanol); im
übrigen entspricht es der nach dem Verfahren der US-PS 3i 04 246 erhaltenen Verbindung.
Es wurden KK) g der gemäß Phase 4 B des Beispiels
I erhaltenen Verbindung VII 24 Stunden in 2 Liter Dioxan. das 2(X) g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gckühll und die so gebildeten Kristalle
aufgenommen. Nach Behandlung mit aktiver Kohle wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die Umkristallisalion
des so erhaltenen Rückstandes aus Älhylacctat und isopropylälhcr ergab unmittelbar
61 g 16//-Methyl- 1,4,9(11)- pregnntrien - 3,20 - dion.
E |^m436 bei 240 ιτίμ (in Äthanol). Aus diesem Zwischenprodukt
können Bclamethason und seine 21-Acylate
nach den Verfahren der deutschen Offcnlegungsschrift 20 59 050 bzw. nach den Beispielen der US-PS
31 04 246 hergestellt werden.
Weitere mögliche Ausführungen des Verfahrens der Erfindung hinsichtlich Reaktionsmedien, Temperaturen,
Zeitdauer usw. sind nachstehend tabellarisch aufgeführt.
Reaktionsmedien
Verfahrensschritt a);
Benzol;
Vcrfahrcnsschritl b):
eine Mischung von Tetrahydrofuran. Methanol und Wasser;
VerfahrcnsschnU c):
niederes Dialkylformamid:
Verfahrensschritt d):
Tetrahydrofuran, niederei Dialkylälhcr;
Verfahrensschritt e):
Methanol, Tetrahydrofuran, wäßrige Essigsäure:
Verfahrensschriit I):
Dioxan, Äthylacetat:
Verfahrensschritt g):
niederes Dialkylformamid.
Umsetzungstemperaturen
Verfahrensschriit a):
Pvückflüßtcmperatur;
Pvückflüßtcmperatur;
Vcrfahrensschriil b): Rückfliißtcmpcrati!;:
Vcrfahrensschritl c): - 15 bis 4 45 C; Verfahrensschriit d) Rückflußlemperatur;
Konzentration des Cirig-
naid-Reagens 3 bis 3.3 N;
Vcrfahrensschriil e): κ. f 15 bis + 25 C. falls 10% Salzsäure vorliegt:
b/w. f 85 bis ι 95 C. falls Essigsäure vorliegt:
Verfahrensschrill I):
weniger als +8 C.
Verfahrensschriit g): + 130 bis + 138 C.
Reaklionsdauer
Vcrfahrcnsschritl a): 15 bis 28 Stunden;
Verfahrensschrill b): . 3 bis 4 Slunden; Verfahrensschriu c): 4 bis 5 Stunden;
Verfahrensschriit d):
15 bis 20 Stunden; Verfahrensschritt c): V2 bis 1 Stunde;
Verfahrensschritt f)·' 1 bis 3 Stunden; Verfahrensschriit g): 2 bis 3 Stunden.
Für den Vcrfahrensschriil c) kann Pyridin als tertiäres Amin und für den Verfahrensschritt d) Meihylmagncsiumbromid
als Halogenalkylmagnesium verwendet werden.
Für den Vcrfahrensschriil c) kann IO bis 15% Salzsäure
als wäßrige Säure und Methanol und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel oder 75% wäßrige
Essigsäure ohne ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.
Als weitere Beispiele seien angegeben, daß die Desbromierung mit Lithiumbromid und Lilhiumcarbonat
durchgeführt wird, und daß man zur unmittelbaren Herstellung der Verbindung 1 aus der
Verbindung VII die Verbindung VIl mit einem Überschuß von Z^-Dichlor-S^-dicyan-l^-benzocbinon
oder mit dem äquivalenten 2,3-Dibromderivat in Dioxan umsetzt und 16 bis 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Claims (1)
- Patentanspri'ch:Verfahren zur Herstellung von 16/i-Methyl-17«-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion (I), dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methodena) 16u,17«-Epoxy-5fJ-pregnan-3,l 1,20-trion (II) mit überschüssigem Äthylenglykol in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Bildung eines azeotropischen Gemisches mit Wasser und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt,b) das erhaltene 16a,l:7a-Epoxy-3,20-bis-äthylendioxy-5/f-pregnan-ll-on (III) mit Natrium- oder Kalium-Borhydrid in einem wäßrigen-organisehen Medium umsetzt,c) das erhaltene 16o,17«-Epoxy-3,20-bis-äthylendioxy-n/?-hydroxy-5/?-pregnan (IV) mit Methansulfonylchlorid, das eine katalytische Menge SO3 bzw. Thionylchlorid enthält, in einem wasserfreien inerten Medium in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt,d) Jas erhaltenedioxy-5/*-pregn-9(ll)-en (V) mit einem großen Überschuß eines Methylmagnesiumhalogenids in Gegenwart eines inerten Mediums umsetzt,e) das erhaltene 16/l-Methyl-17«-hydroxy-3,20-bis - äthylendioxy - 5/i - pregn - 9(11) - en (Vl) gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer wäßrigen Säurelösung umsetzt,f) das erhaltene 16/i-Methyl-17a-hydroxy-5/<pregn-9(ll)-en-3,20-dion (VII) mit elementarem Brom in einem Lösungsmittel oder in einer Mischung inerter Lösungsmittel, welche die Bildung des linksdrehenden 1,4-Dibromderivats begünstigen, in Gegenwart einer katalytischen Menge wasserfreien Hydrogenbromids in Essigsäure umsetzt undg) das erhaltene linksdrehende 16/<-Methyl- 2nAß -dibrom-Hu- hydroxy -5//- pregn -9(11 )-en-3,20-dion (VIII) mit einem desbromierenden Mittel in einem organischen Medium umsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT5588671 | 1971-06-05 | ||
PT5588671 | 1971-06-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2226067A1 DE2226067A1 (de) | 1973-01-04 |
DE2226067B2 DE2226067B2 (de) | 1976-02-05 |
DE2226067C3 true DE2226067C3 (de) | 1976-09-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1443684A1 (de) | Herstellung eines neuen oestrogen hochwirksamen Steroids | |
DE2226067C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11 )pregnatrien-3,20-dion(1) | |
DE2404948A1 (de) | Neue steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung | |
DE1947221A1 (de) | 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2226067B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 16beta-methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion(1) | |
DE1443546C (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 Methyl Delta hoch 14 steroiden der Pregnanreihe | |
DE2110140C3 (de) | ||
DE962884C (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan- 11ª‰, 17ª‡-diol-3, 20-dion | |
DE1043333B (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylsteroiden | |
AT232203B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3β-Hydroxy-6-methyl-Δ<5>-steroiden | |
DE1793599A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen | |
DE1418945C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 16 alpha Methyl 17alpha hydroxy 20 oxo pregnandenvaten | |
DE1813728C3 (de) | 3-Oxo-A-nor-B-homo-östr-5(10)-ene und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1618859C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroiden | |
DE870694C (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-AEthinylverbindungen der Androstanreihe und ihrer Stereoisomeren | |
DE2030056C (de) | Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden | |
DE959187C (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 ª‡-aethinyltestosteron bzw. von 11ª‰-Oxy-17-ª‡-aethinyltestosteron | |
CH493508A (de) | Verfahren zur Herstellung von mindestens eine ungesättigte Bindung im Steroidgerüst aufweisenden 17a-Acyl-16a-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe | |
AT254403B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden | |
DE2241731B2 (de) | Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2031237A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5 beta, 19 (Epoxyathanoimino) steroiden | |
DE1094258B (de) | Verfahren zur Herstellung von fluorierten 16-Methylsteroiden | |
DE1298528B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-13ª-alkyl-steroid-4,9,11-trienen | |
DE1593094A1 (de) | Alkyl-20-oxo[3,2-c]pyrazol-17alpha,21-diylalkanoate der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1181213B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 17-(1'-Cycloalkenyl)-aether von 17ª‰-Hydroxy-steroiden der Androstanreihe |