DE2226067C3 - Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-17alpha -hydroxy-1,4,9(11 )pregnatrien-3,20-dion(1) - Google Patents

Description

Da das 16/y-MethyI-9a-fluorprednisolon, im allgemeinen Betamethason genannt, und seine Derivate pharmakologisch die wirksamsten Corticosteroide sind, gelten sie auch vom medizischen Standpunkt aus betrachtet als die wichtigsten Verbindungen in ihrer Gruppe.

Verschiedene Veröffentlichungen betreffen ihre Herstellung (vgl. zum Beispiel deutsche Offenlegungsschrift 20 59 050). Für das Verfahren der USA.-Patentschrift 3104 246 wird das 16/i-Methyl-17a-hydroxy-1.4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion der Formel

45

(D

55

als Zwischenprodukt für die Herstellung von Betamethason verwendet. Die Herstellung dieses Zwischenproduktes ist ebenfalls in dieser Patentschrift beschrieben.

Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Herstellung von 16/i-Methyl-17»j-hydroxy-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion durch Fortfall einiger bisher zur Herstellung dieses Zwischenproduktes erforderlichen Verfahrensschritle zu vereinfachen. Im Vergleich zu den Verfahren der USA.-Patentschrift 3104 246 erübrigt sich beim Verfahren vorliegender Erfindung auch die Reacetylierung. Das erfindungsgemäße Verfahren beruht zwar auf an sich bekannten chemischen Umsetzungen, die indes auf neue Verbindungen in einer neuen Reihenfolge über Zwischenprodukte angewendet werden, von denen die meisten neu und nachstehend zum ersten Mal beschrieben werden. Diese Verbindungen sind auch zur Herstellung anderer Steroide als Betamethason wertvoll, so daß vorliegende Erfindung einen breiten Weg ir der Steroidsynthese eröffnet. Mit anderen Worten, vorliegende Erfindung beschreibt ein neues und unabhängiges Verfahren zur Herstellung von Steroiden bzw. von Betamethason und seiner 21-Acylate.

Die Lösung der vorliegender Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe ergibt sich aus dem Anspruch Die gemäß der Erfindung eingeschlagene Reihenfolgt der Umsetzungen ermöglicht im Vergleich zu aller bekannten Verfahren das gewünschte 16/f-Methyl· 17u-hydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion nicht nui auf dem bisher kürzesten Wege, sondern auch in einei größeren Ausbeute aus dem allgemein für die Her stellung benutzten Ausgangsprodukt, nämlich derr 3-Acetoxy-16-pregnen-3,20-dion, da sich aus diesel Verbindung das Ausgangsprodukt für das Verfahrer vorliegender Erfindung, nämlich das 16rc-17«-Epoxy 5/i-pregnan-3,l 1,20-trion, in zwei Verfahrensschritter herstellen läßt. Was die Erfindungshöhe dieses Ver fahrens angeht, so ist zunächst zu beachten, daß, wi< aus der Literatur bekannt, die Ausbeuten bei den Äthylen-ketal-Schutz im stärksten Maße von den ver schiedenen in dem Steroidmolekül vorliegenden Sub stituten abhängen und daß die Schwierigkeiten, hohl Ausbeuten zu erzielen, noch größer werden, wem gleichzeitig ein Schutz für die Keto-Gruppc bei C-. und C-20 gewünscht ist (R. Raussc r, J Org. Chem. Bd. 31, S. 27 [1966], 2. Spalte, 3. Paragraph A. B ο w c r s et al., .1. Am. Chem. Soc, Bd. 80, S. 309

[1958], 1. Spake. 3. und 4. Paragraph; W. S. A11 e η J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 6116 [1954], 2. Spalte; D Taub et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 82, S.4017 und 4018 [I960].

Bei den 21 -Desoxy-pregnan-Steroidserien sind Ausbeuten von etwa 40% fiir die 3,20-bis-Ketalisierung von R. A η t ο η u c c i et al (Journ. Org. Chem Bd. 17, S. 1369 [1952]) für die 11-nicht-oxygenierten r^-Pregnene veröffentlicht; W. S. Allen et al (J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 6116 [1954]), berichten in den 11 u-hydroxylierten Pregnanserien Ausbeuten von 63 bis 76% und in den 11-nicht-oxygenierten Serien von 79%.

Das erfinderische Verdienst beruht auf der Entdeckung, daß die 3- und 20-Ketogruppen des 16α,16/ί-Epoxy - 5ß - pregnan - 3,11,20 - trions — ein 11 - oxygeniertes Piegnanderivat — gleichzeitig und selektiv mit einer Ausbeute von über 84% ketalisiert werden kann, während zum Beispiel das lo-PregnenOJl^O-trion, wenn es dem gleichen Verfahren der Ketalisierung unterworfen wird, ein öliges Produkt ergibt, das nicht kristallisiert werden kann, und aus einer Mischung von mono-, diketalisierten und nicht umgesetzten Verbindungen besteht.

Die Herstellung von Betamethason wird von R. Rausser in der US-PS 31 64 618, von D. Taub in der US-PS 34 85 854, und von J. A m i a r d in der US-PS 31 04 246 beschrieben. Es sind 23 bzw. 17 Verfahrensschritte erforderlich, um aus der gleichen Ausgangsverbindung 3a-Acetoxy-16-pregnen-11,20-dion Betamethason zu erhalten, während nach vorliegender Erfindung in Kombination mit dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift 20 59050 die Herstellung von Betamethason aus dem gleichen Ausgangsmaterial in 15 Verfahrensschritten möglich ist. Infolgedessen wird auch die Gesamtausbeute durch das Verfahren vorliegender Erfindung gegenüber dem bekannten Stand der Technik sehr beachtlich erhöht.

Ein weiterer Vorteil vorliegenden Verfahrens über das von A m i a r d liegt darin, daß die Einführung der 16-Methylgruppe in das 3,20-bis-Ketalderivat ohne Nebenreaktionen möglich ist, während eine entsprechende Methylierung der 3«-Acetoxy geschützten Verbindung gemäß dem Verfahren von A m i a r d zur Bildung von sekundären Produkten führt, die nicht in befriedigender Weise entfernt werden können.

Das Verfahren der Erfindung geht von dem 16a,17«- Epoxy-5/<-pregnan-3,l 1,20-trion der Formel

11-on der Formel

(II)

(IH)

Die Reduktion der Verbindung 11 durch Natriumoder Kalium-Borhydrid führt zu der neuen Verbindung loa.na-Epoxy-S^O-bis-äthylendioxy-ll/i-hydroxy-5/i-pregnan der Formel

CH₃

J5 (IV)

Eine folgende Dehydratisierung der Verbindung IV durch Methansulfonylchlorid, das eine katalytische Menge SO₃ bzw. Thionylchlorid enthält, führt zu der neuen Verbindung 16a,17a-Epoxy-3,20-b"
dioxy-5^-pregn-9(ll)-en der Formel

CH₃

40

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(V)

Wenn man dann die Verbindung V mit einem Halogenmethylmagnesium in großem Überschuß umsetzt, wird die neue Verbindung 16/i-Methyl-17a-hydroxy-3,20-bis-äthylendioxy-5/?-pregn-9(l l)-en der Formel q^

55

60

OH

aus, das zum ersten Mal von E. E rco 1 i und P. de Ruggicri, Gazz.Chim. Hai., 85, S. 1304 bis 1315 (1955), beschrieben worden ist. Die Dikctalisicrung bei C-3 und C-20 führt zu der neuen Verbindung 16u,l 7a - Epoxy - 3,20- bis - äthylendioxy - 5//- pregnan-

(VI)

erhalten.

Die Entkelalisierung der Verbindung Vl in einem sauren Medium ergibt das 16/i-Methyl-17«-hydroxy-5/f-pregn-9(ll)-en-3,20-dion der Formel

O=*

(VlI)

>5

die hinsichtlich ihrer Parameter iuentisch mit der in der USA.-Patentschrift 3104 246 beschriebenen Verbindung ist.

Die Verbindung I, die das Endprodukt des Verfahrens vorliegender Erfindung ist, kann wie folgt hergestellt werden: durch Dibromierung bei C-I und C-4 mit einer folgenden Desbromierung, indem man vorzugsweise die dibromierte linksdrehend? Verbindung herstellt, das ist das 16/i-Methyl-2«,4/<dibrom-I7«-hydroxy-5/*-pregn-9(ll)-en-3,20-dion der Formel

CH₃

C=O

OH

(VIII)

35

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und dann desbromiert; man kann die Verbindung aber auch dadurch herstellen, daß man unmittelbar die Verbindung VII mit 2,3-Dihalogen-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) behandelt. Dieser Schritt führt unmittelbar von der Verbindung VII zur Verbindung I, d. h. in nur einem Verfahrensschritt.

Die Diketalisierung erfolgt mittels überschüssigem Äthylenglycol und p-Toluolsulfoiisäure als Katalysator; das bevorzugte Medium ist wasserfreies Benzol, das die Entfernung von Wasser durch eine vorzugsweise mit Natriumsulphat gefüllte Dean-Stark-Falle ermöglicht. Die Umsetzung ist nach 15 bis 28 Stunden Erhitzen unter Rückfluß vollständig. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um überschüssiges Äthylenglycol und die p-Toluolsulfonsäure von dem Reaktionsgemisch zu trennen. Die Benzolphase wird mittels wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet und dann im Vakuuiii verdampft. Die Verbindung III kristallisiert aus dem so erhaltenen Rückstand mittels heißem, 1 % Pyridin enthaltendem Methanol. Die Reduktion der Kelonfunktion bei C-11 wird bei Rückflußtemperatur mittels Natrium- oder Kalium-Borhydrid erreicht, wobei das Medium Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser ist. Die Umsetzung ist nach 3 bis 4 Stunden vollständig. Die Verbindung IV kristallisiert nach der Entfernung der organischen Lösungsmittel unter verringertem Druck aus.

Die so gebildete U/f-Hydroxygruppe wird mittels Melhansulfonylchlorid entfernt und so eine Doppelbindung in der Stellung 9(11) gebildet. Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise Dimethylformamid, dem überschüssiges Pyridin zugesetzt ist, um das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten und so die Entketalisierung zu verhindern. Um eine vollständige Umsetzung zu erreichen, ist die Anwesenheit einer katalytischen Menge von Schwefeltrioxid oder Thionylchlorid erforderlich.

Methansulfonylchlorid wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -15 und -5'C zugegeben und dann das Reaktionsgemisch 3 bis 4 Stunden gerührt, damit es langsam wärmer wird. Das Rohprodukt kristallisiert nach der Fällung mil einem 0,1% Pyridin enthaltenden Gemisch aus Wasser und Eis aus.

Gleichzeitige Einführung der Methylgruppe in die sterische Stellung β bei C-16 und der Hydroxylgruppe in die sterische Stellung « bei C-17 wird in der Weise durchgeführt, daß man ein Halogenmethylmagnesium, vorzugsweise Melhylmagnesiumbromid. in einem inerten Medium wie Tetrahydrofuran und Diäthyläther anwendet, wobei die Fndreaktion des Grignard Reagens 3 bis 3.3 χ Normal ist und dann das Gemisch bei einer Temperatur zwischen +85 und +95 C 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wenn die Umsetzung vollständig ist, wird das Gemisch mit Tetrahydrofuran verdünnt und dann gekühlt und das überschüssige Reagens durch langsames Zusetzen von Wasser zerstört, wobei die neue Verbindung VI anfällt. Wahlweise kann der Überschuß durch Zusetzen des Reaktionsgemisches zu einem Wasser, Eis und Salzsäure enthaltenden Gemisch erfolgen, wodurch unmittelbar die Verbindung VII erhalten wird. Diese Verbindung kann aus der Verbindung VI auch in der Weise erhalten werden, daß man seine Tetrahydrofuranlösung bei Raumtemperatur von 10% Salzsäure oder mit 60 bis 70% Essigsäure bei einer Temperatur von +85 bis +95 C während einer halben bei einer Stunde behandelt.

Die Einführung der beiden Doppelbindungen bei C-2 und C-4 erfolgt erfindungsgemäß je nach Wunsch auf zwei verschiedenen Wegen. Die Dibromierung wird in der Weise durchgeführt, daß man das 2u,4/flinksdrehende Dibromderivat erhält. Der andere Weg erfolgt durch DDQ in an sich bekannter Weise.

Nachstehend sind Beispiele für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens aufgeführt.

Beispiel 1
Phase 1

Es wurden 67,5 g l6«,17«-Epoxy-pregnan-3,l 1,20-trion (E. E r c ο 1 i und P. de R u g g i e r i, Gazz. Chim. Ital., 85,1304 [1955]) mit einem Schmelzpunkt von 194 bis201"C unter Rühren in 3600 ml Benzol,das472,5 ml Äthylenglycol und 3,15 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Der Kondensator war mit einer Dean-Stark-Falle versehen; der Sammler enthielt wasserfreies Natriumsulphat; nach Erhitzen während 19 Stunden unter Rückfluß war die Reaktion vollständig, was durch einen aliquoten Teil festgestellt werden kann. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde es mit 675 ml2N-Natriumcarbonat, verdünnt mit 2700 m. Wasser, gewaschen.

Nach der Abtrennung der Benzolphase wurde diese mit wasserfreiem Natriumsulphal getrocknet und die ßcnzollösung im Vakuum konzentriert, bis ein öl erhalten war. Nach dem Zusetzen von I % Pyridin enthaltendem Methanol kristallisierte die neue Verbindung 16u,17« - Epoxy - 3,20 - bis - älhylendioxy - 5//-pregnan-1 l-on (III) aus; F. = 153 bis 155 C, spezifische Rotation: [«]„ +90 (<· = I in Chloroform). Ausheule 56 g. Die Mutlerlaugen wurden aufgenommen und eine zweite Fraktion in einer Menge von 13,8 g. die ein befriedigend reines Produkt enthielt, erhalten.

Analyse für C₂₅H₁₁₁O,, (Molekulargewicht: 432,6):
Zum imnenseizung:

Berechnet ... C 69.42, 118,39, O 22,19%;
gefunden .... C 69,8. H 8.2. O 22,3%.

Phase 2

Unter Rühren und unter einer Stickstoflalmosphärc wurden 89 g Kalium-Borhydrid in 450 ml Wasser, 180 g 16(1,17« - Epoxy - 3,20 - bis - äthylendioxy - 5//-pregnan-1 l-on in 2250 ml Tetrahydrofuran und9(K) ml Methanol zusammengegeben. Nach dem Erhitzen während 3 Stunden unter Rückfluß wurden 3600 ml Wasser zugesetzt und die organischen Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, worauf das l6u,I7<i-Epoxy-3-20-bis-älhylendioxy-l Ι/ί-hydroxy-5/i-pregnan (IV) kristallisierte. Ausbeule 158.8 g Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte kein Maximum in dem Gebiet von 5,5 bis 6,5 u.

Analyse für C₂₅H₃₈O,, (Molekulargewicht: 434,6):
Zusa mmcnsetzung:

Berechnet

C 69.1, H 8.81, 0 22,09%;

gefunden ... C 68,9, H 8,7, O 22,2%.

Phase 3

Es wurden 70 ml Methansulfonylchlorid mit Spuren von SO₃ tropfenweise bei einer Temperatur von -10 C 150 g des gemäß Phase 2 erhaltenen Produktes in 750 ml Dimethylformamid und 200 ml Pyridin zugegeben. Nach vollständigem Zusetzen wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden gerührt und dann sich langsam erwärmen gelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 0,65 ml Pyridin enthaltenden 6500 ml Wasser und Eis gegossen, wobei sich eine klebrige Masse IrTrtete, die beim Rühren langsam kristallisierte. Ausbeute 147 g. Nach der Umkristallisation aus 1 % Pyridin enthallendem Methanol wurden 136,6 g des reinen Produktes erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte kein Maximum in dem Gebiet von 2\5 bis 3,2 μ.

Analyse: C₂₅H₃₆O₅ (Molekulargewicht: 416,6): Zusammensetzung:

Berechnet ... C 72,8, H 8,71, O 19,2%; gefunden .... C 71,7, H 8.6, O 19,3%. Grignard-Reagcns zwischen 3 und 3,3 normal war, und dann wurde das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 40 C abgekühll und 1200 mi Tetrahydrofuran zugegeben, und als die Temperatur 20 bis 25 C betrug, wurde Wasser derart zugegeben, daß diese Temperatur des Rcdktionsgcmisches aufrechterhalten wurde. Nach der Zerstörung des im Überschuß vorliegenden Grignard-Reagens wurden 2000 ml Wasser zugegeben ίο und wenigstens die Hälfte der Menge des Tetrahydrofurans unter verringertem Druck entfernt. Das 16//-Methyl-l7«-hydroxy-3,20-bis-älhylcndioxy-5/<-pregn-9(11)-en kristallisierte. Ausbeute 99,4 g.

Analyse: C₂₁₁H₄₀O₅ (Molekulargewicht: 432,6): Zusammensetzung:

Berechnet ... C 72,19, H 9,32, O 18,49%; gefunden .... C 72,01, H 9,18, O 18,61%.

Das erhaltene Produkt wurde in 100 ml 70% Essigsäure gelöst und während einer halben Stunde auf 90 C erhitzt, worauf durch Zusetzen von 500 ml Wasser ein Fällung erfolgte und dann 16//-Melhyl-I7u-hydroxy-5/f-pregn-9(ll)-en-3,20-dion kristallisierte. Nach dem Waschen mit Isopropyläther wurde eine Ausbeule von 77,1 g erzielt.

B. Wahlweise wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und nach dem Erhitzen unter Rückfluß verdünnt und in eine 12% konzentrierte Salzsäure enthaltcndc Mischung aus Wasser und Eis gegossen, worauf 1000 ml Älhyläthir zugesetzt wurden. Nach dem Rühren und Rückführen der so gebildeten Phasen während 2 Stunden wurden die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt find die gebildeten Kristalle filtriert. Es wurde mit Wasser und dann mit Isopropylälher gewaschen. Das so in einer Ausbeute von 81,2 j> mit einem Schmelzpunkt von 187 C erhaltene Produkt ist reines l6/;-Methyl-17«-hydroxy-50-pregn-9( 11 )-en-3,20-dion.

40 Phase 5

Phase 4

A. Es wurden unter einer Stickstoffalmosphäre TOOg des gemäß Phase 3 erhaltenen Produktes zu 550 ml Methylmagneshimbromid 2 bis 2^-N in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde so weit konzentriert, daß die Konzentration des Es wurden unter Rühren 51,6 ml elementares Brom in 2630 ml Essigsäure 172 g des gemäß Phase 4 B erhaltenen Produktes in 200 ml Dioxan und 2000 ml Essigsäure, die 1 g wasserfreies Hydrogenbromid enthielten, bei + 5' C während 25 Minuten zugegeben. Es wurde 3 Stunden gerührt und dann das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 201 Wasser und Eis gegossen und auf diese Weise 16/i-Methyl-2«,4/i-di- brom-17n-hydroxy-5p-;pregn-9(1 l)-en-3,20-dion gefällt. Das so erhaltene Produkt kristallisierte aus Isopropyläther; Ausbeute 21,20 g des linksdrehenden 2,4-dibromierten Produktes.

Analyse: C₂₂H₃₀O₃Br₂ (Molekulargewicht: 502,3): Zusammensetzung:

Berechnet ... C 52,6, Br 31,82%; gefunden .... 52,4, 3Zl %.

Phase 6

Es wurden 50 g des gemäß Phase 5 erhabenen dibromierten Produktes in 500 ml Dimethylformamid, die 100 g wasserfreies Lithiumcarbonat und 50 g wasserfreies Lithiumbrornid enthielten, durch Erhitzen auf 125 bis 130 C während 25 Minuten desbromiert. Das Reaktionsjsemisch wurde gekühlt und langsam in 200 ml Essigsäure enthaltenden 3 Liter

609639/202

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to

Wasser und Eis gegossen. Es wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisalion aus Äthylacetat und Isopropylälhcr wurden 32 g 16//-McIh)I-17«-hydroxy-1,4,9( 11) ■pregnalricn-3.20-dion erhallen. Das Produkt hai einen Schmelzpunkt von 170 bis 172 C. L^;.|^„ 4 Br (<■ = 1 in Äthanol); im übrigen entspricht es der nach dem Verfahren der US-PS 3i 04 246 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 2

Es wurden KK) g der gemäß Phase 4 B des Beispiels I erhaltenen Verbindung VII 24 Stunden in 2 Liter Dioxan. das 2(X) g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gckühll und die so gebildeten Kristalle aufgenommen. Nach Behandlung mit aktiver Kohle wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die Umkristallisalion des so erhaltenen Rückstandes aus Älhylacctat und isopropylälhcr ergab unmittelbar 61 g 16//-Methyl- 1,4,9(11)- pregnntrien - 3,20 - dion. E |^_m436 bei 240 ιτίμ (in Äthanol). Aus diesem Zwischenprodukt können Bclamethason und seine 21-Acylate nach den Verfahren der deutschen Offcnlegungsschrift 20 59 050 bzw. nach den Beispielen der US-PS 31 04 246 hergestellt werden.

Weitere mögliche Ausführungen des Verfahrens der Erfindung hinsichtlich Reaktionsmedien, Temperaturen, Zeitdauer usw. sind nachstehend tabellarisch aufgeführt.

Reaktionsmedien

Verfahrensschritt a);

Benzol;

Vcrfahrcnsschritl b):

eine Mischung von Tetrahydrofuran. Methanol und Wasser;

VerfahrcnsschnU c):

niederes Dialkylformamid:

Verfahrensschritt d):

Tetrahydrofuran, niederei Dialkylälhcr;

Verfahrensschritt e):

Methanol, Tetrahydrofuran, wäßrige Essigsäure: Verfahrensschriit I):

Dioxan, Äthylacetat:

Verfahrensschritt g):

niederes Dialkylformamid.

Umsetzungstemperaturen

Verfahrensschriit a):
Pvückflüßtcmperatur;

Vcrfahrensschriil b): Rückfliißtcmpcrati!;: Vcrfahrensschritl c): - 15 bis 4 45 C; Verfahrensschriit d) Rückflußlemperatur;

Konzentration des Cirig-

naid-Reagens 3 bis 3.3 N;

Vcrfahrensschriil e): κ. f 15 bis + 25 C. falls 10% Salzsäure vorliegt:

b/w. f 85 bis ι 95 C. falls Essigsäure vorliegt:

Verfahrensschrill I):

weniger als +8 C.

Verfahrensschriit g): + 130 bis + 138 C.

Reaklionsdauer

Vcrfahrcnsschritl a): 15 bis 28 Stunden;

Verfahrensschrill b): . 3 bis 4 Slunden; Verfahrensschriu c): 4 bis 5 Stunden; Verfahrensschriit d):

15 bis 20 Stunden; Verfahrensschritt c): V₂ bis 1 Stunde; Verfahrensschritt f)·' 1 bis 3 Stunden; Verfahrensschriit g): 2 bis 3 Stunden.

Für den Vcrfahrensschriil c) kann Pyridin als tertiäres Amin und für den Verfahrensschritt d) Meihylmagncsiumbromid als Halogenalkylmagnesium verwendet werden.

Für den Vcrfahrensschriil c) kann IO bis 15% Salzsäure als wäßrige Säure und Methanol und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel oder 75% wäßrige Essigsäure ohne ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.

Als weitere Beispiele seien angegeben, daß die Desbromierung mit Lithiumbromid und Lilhiumcarbonat durchgeführt wird, und daß man zur unmittelbaren Herstellung der Verbindung 1 aus der Verbindung VII die Verbindung VIl mit einem Überschuß von Z^-Dichlor-S^-dicyan-l^-benzocbinon oder mit dem äquivalenten 2,3-Dibromderivat in Dioxan umsetzt und 16 bis 28 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Claims (1)

1. Patentanspri'ch:

   Verfahren zur Herstellung von 16/i-Methyl-17«-hydroxy-1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion (I), dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden

   a) 16u,17«-Epoxy-5fJ-pregnan-3,l 1,20-trion (II) mit überschüssigem Äthylenglykol in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Bildung eines azeotropischen Gemisches mit Wasser und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt,

   b) das erhaltene 16a,l:7a-Epoxy-3,20-bis-äthylendioxy-5/f-pregnan-ll-on (III) mit Natrium- oder Kalium-Borhydrid in einem wäßrigen-organisehen Medium umsetzt,

   c) das erhaltene 16o,17«-Epoxy-3,20-bis-äthylendioxy-n/?-hydroxy-5/?-pregnan (IV) mit Methansulfonylchlorid, das eine katalytische Menge SO₃ bzw. Thionylchlorid enthält, in einem wasserfreien inerten Medium in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt,

   d) Jas erhaltene

   dioxy-5/*-pregn-9(ll)-en (V) mit einem großen Überschuß eines Methylmagnesiumhalogenids in Gegenwart eines inerten Mediums umsetzt,

   e) das erhaltene 16/l-Methyl-17«-hydroxy-3,20-bis - äthylendioxy - 5/i - pregn - 9(11) - en (Vl) gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer wäßrigen Säurelösung umsetzt,

   f) das erhaltene 16/i-Methyl-17a-hydroxy-5/<pregn-9(ll)-en-3,20-dion (VII) mit elementarem Brom in einem Lösungsmittel oder in einer Mischung inerter Lösungsmittel, welche die Bildung des linksdrehenden 1,4-Dibromderivats begünstigen, in Gegenwart einer katalytischen Menge wasserfreien Hydrogenbromids in Essigsäure umsetzt und

   g) das erhaltene linksdrehende 16/<-Methyl- 2nAß -dibrom-Hu- hydroxy -5//- pregn -9(11 )-en-3,20-dion (VIII) mit einem desbromierenden Mittel in einem organischen Medium umsetzt.