DE1443684A1 - Herstellung eines neuen oestrogen hochwirksamen Steroids - Google Patents
Herstellung eines neuen oestrogen hochwirksamen SteroidsInfo
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Description
■Reue für den Druck der Offenlegur.gssob.rift be α türmt 2 An-
^•"-ldungsunt er lagen - Aktenzeichen; Γ 14 43 C34.1 - "
uns. Zeichen: 20 250-BR/ro
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
..Case 5410/A
Deutschland
Deutschland
Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die
Herstellung des 7a-Methyl-östradiols der Formel
909046/.1132
Unterlagen tArt7siAb=.2Hr.i eau ζ c·, λ;λ, .ws* -* ο .iss»
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigt insbesondere sie an der
kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung sowohl im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina)
wie im Bülbring-Burn-Test (Uteruswachstum) eine viermal
höhere östrogene Wirkung als Oestradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist
im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim Oestradiol. Die
neue Verbindung kann somit als hochwirksames Oestrogen verwendet werden.
Die neue Verbindung kann nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch Aromatisierung des Ringes A
in einer Verbindung der' Formel
II
in welcher R1 Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe
oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und Rp eine Hydj?©3eygr?uppe- oder einen in eine Hydroxygruppe überführbaren
..Re_s..t 7 "ins be sondere einen, oxygenier ten Rest,_ z.B.. eine freie
oder, funkt ioneil'*" abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit einem
Wasserstoffatom oder eine freie oder funktionell abgewandelte
Oxogruppe bedeuten, und in welcher auch eine weitere Doppelbindung
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BAD ORIGiINAL
in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, und gegebenenfalls'
Ueberführung des 17-Substituenten in eine freie Hydroxylgruppe
hergestellt werden. So kann man z.B. ein 19-
1 4
unsubstituiertes Δ ' ^-Oxo^cc-methyl-androstadien der obigen Formel durch Pyrolyse im Ring A aromatisieren. Hierzu erhitzt man den genannten Ausgangsstoff in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels« z.B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffes, wie 9*10-Dihydro-phenanthrens, beispielsweise auf 200-600 C. Eine weitere Methode zur Aromatisierung besteht dariii, dass man das genannte 19-unsubstituier-
unsubstituiertes Δ ' ^-Oxo^cc-methyl-androstadien der obigen Formel durch Pyrolyse im Ring A aromatisieren. Hierzu erhitzt man den genannten Ausgangsstoff in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels« z.B. eines Mineralöls oder eines cyclischen Kohlenwasserstoffes, wie 9*10-Dihydro-phenanthrens, beispielsweise auf 200-600 C. Eine weitere Methode zur Aromatisierung besteht dariii, dass man das genannte 19-unsubstituier-
1 4
te,Ä. '· O-Oxo^a-methylrandrostadien mit ■·■' Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society, 86, 742 (1964) beschriebenen Methode behandelt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran.
te,Ä. '· O-Oxo^a-methylrandrostadien mit ■·■' Lithium und Diphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan nach der in Journal of the American Chemical Society, 86, 742 (1964) beschriebenen Methode behandelt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Nach erfolgter Aromatisierung wird gegebenenfalls der.'Substituent in 17-Stellung in an sich bekannter Weise
in öle:.freie Hydroxygruppe übergeführt.
Die neue'Verbindung kann auch durch Pyrolyse
4
eines Δ -^-Oxo^a-methyl-lO-aeyloxy-^-norandrostens der obigen Formel II und, wenn nötig, Umwandlung des 17-Substituenten in eine freie Hydroxygruppe gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z.B. einer niederen
eines Δ -^-Oxo^a-methyl-lO-aeyloxy-^-norandrostens der obigen Formel II und, wenn nötig, Umwandlung des 17-Substituenten in eine freie Hydroxygruppe gewonnen werden. In diesen Ausgangsstoffen ist die Acyloxygruppe insbesondere die einer Carbonsäure, z.B. einer niederen
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BAD ORIGINAL
aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, z.B. der Essig-, Trifluoressig- oder Benzoesäure. Die verfahrensgemasse :
Eliminierung der 10-Acyloxygruppe erfolgt durch Erwärmen des Ausgangsstoffes, zweckmässig auf Temperaturen.oberhalb
von 80°, vorzugsweise im Vakuum, oder durch kurzfristiges Erwärmen in einem hochsiedenden Lösungs- oder Verdünnungsmittel,
insbesondere einem Kohlenwasserstoff oder Aether, wie Toluol, Xylol, Tetralin, Dekalin, Dioxan, Anisol oder
Diäthylenglykol-dimethyläther.
Auch kann man die neue Verbindung dadurch erhal-
1 4 ' ι i<
ten, dass man ein A. ': -^-Oxo^-T&.-nie.thyl-lo,- · , . ·.. '.: „ . ;, ·
hydroxy-andrOBtadien·' der-iO.bAgen. .F.o:nrnel .II· m.4.t Säuren, oder
Basen behandelt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt. Als
Säuren verwendet man vorteilhaft Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure, oder Carbonsäuren,
wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, und als Basen z.B. Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
:oder Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Dimethylformamid.
Sofern die genannten sauren oder basischen Mittel die Ausgangsstoffe nicht lösen, führt man die Umsetzung zweckmässig
in einem Lösungsmittel durch, z.B. in einem Kohlenwasserstoff, Alkohol, Aether oder Keton, wie Benzol, Xylol,
Methanol, Aethanol, Dioxan oder Aceton.
Ausgehend von Verbindungen der obigen Formel II,
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in welcher R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das 7α-'
Methyl-östradiol dadurch hergestellt werden, dass man sie mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt, vorzugsweise
solchen, welche in 10-Methyl-steroiden in_ l,2rSte.(13,ung
oder 1,2- und 4,5-Stellung Doppelbindungen einführen. Als
solche seien genannt Chinone, insbesondere 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
oder ,Chloranil, oder selenige Säure und ihre Derivate, wie Selendioxyd oder Dibenzoyloxyselenoxyd.
Diese Dehydrogenierung führt man in üblicher Weise, z.B. "in einem Lösungsmittel, vorteilhaft einem Aether oder Alkohol,
wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aethanol oder tert.-Butanol, und zweckmässig bei erhöhter Temperatur
durch. Die genannten Ausgangsverbindungen können aber auch
mit Mikroorganismen behandelt werden, welche eine Doppelbindung in 1,2-Stellung eines Steroids einführen, z.B.
mit Corynebacterium simplex, Didymella lycopersici, Bacillus subtilis oder Septomyxa affinis. Wenn nötig, wird sodann
der Substituent in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen
.Verbindung der vorliegenden Anmeldung besteht darin, dass
man auf ein Δ •-J-Qxp-öß-halogen^a-methyl-l^nor-aiidrosten
der·: Eormel . -,., <■..<;.·■:: -'J-.k.-uv.:·
909846/1132 original inspected
in··,
Hal
worin Rp die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai
für ein Halogen, insbesondere für Brom, steht, Säuren einwirken lässt und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung
in eine freie Hydroxygruppe überführt. Mit Vorteil verwendet man starke Säuren, zweckmässig Mineralsäuren, z.B.
die oben genannten. Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in einem der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt
werden. Besonders günstige Resultate erzielt man bei der Umsetzung mit Salzsäure in Aceton.
1 4 Weiter kann die neue Verbindung aus einem Δ ' '
3-Oxo-7a-methyl-androstatrien der Formel
IV
worin Rp die oben gegebene Bedeutung besitzt, durch Behandlung
mit Zink und Hydrierung des gebildeten Δ1 9^Λ5'1?' 9^11^
3-Hydroxy-7ct-methyl-östratetraen3 und gegebenenfalls Abwandlung
des Substituenten Rp in die freie Hydroxygruppe darge-
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stellt werden. Die Hydrierung kann auch nach der letztgenannten Abwandlung stattfinden. Die Behandlung mit Zink
erfolgt vorteilhaft in wasserhaltigem Pyridin, z.B. Pyridin- Wasser (9:1),oder einem Alkanol oder Glykol, wie Aethanol
oder Aethylenglykol.· Für die Hydrierung verwendet man zweck- massig katalytisch angeregten oder naszierenden Wasserstoff,
z.B. Wasserstoff und Palladiumkatalysatoren oder Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak.
Schliesslich kann die neue Verbindung nach dem folgenden neuen Verfahren hergestellt werden, das eine
stereospezifische Einführung der 7a-Methylgruppe gestattet.
Es besteht darin, dass man das.6,7ß-EP°xyd eines 3*17-
dioxygenierten Δ '-5^i '-Oestratriens der Formel
worin R eine freie oder funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppe darstellt und R2
die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit einer Methylmetallverbindung, z.B. einem Methylmagnesiumhalogenid, insbesondere
Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder mit Lithiummethyl umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung
die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach Veresterung
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derselben eliminiert und, wenn erwünscht, die in 3- und
17-Stellung vorhandenen Gruppen in an sich bekannter Weise
in freie Hydroxygruppen überführt.' Die verfahrensgemässe Umsetzung mit-'.äem Methylmagnesiumhalogenid, führ-fc man vorteilhaft in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung der
Hydroxygruppe in der 6-Hydroxy-7a-methylverbindung erfolgt
zweckmässig mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert werden,
beispielsweise mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbott-i oder «Sulfonsäure,;, z.B» . einer_,der eingangs
genannten, und hierauf hydrogenolytisch, z*B. mit
Raney-Nickel, abgespalten werden.
Eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe in 17-Stellung in den oben genannten Ausgangsstoffen ist z.B.
eine mit einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäuren insbesondere einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen
z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-,
Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyc1opropylcarbon-,
Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-,
Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-,
Puran-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure veresterten Hydroxy-
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gruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol,
wie Methyl oder Aethyl, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol,oder einem heterocyclischen Alkohol., wie
ietranydropyranol, veresterte·Hydroxygruppen Eine funktionell
abgewandelte Oxogruppe ist z.B. eine ketalisierte Oxogruppe, eine Oxim- oder Hydrazongruppe. -...■· . ·..
■;:■:.. · ■ Die -Ueberführung eines 17-oxygenierten Substituenten
in die freie Hydroxygruppe geschieht bei all den obigen Verfahren in an sich bekannter Weise. So kann eine veresterte
oder verätherte Hydroxygruppe z.B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden. Eine ketalisierte
Oxogruppe kann:Zj.B..: durch-saure .Hydrolyse.in Freiheit- gesetzt
und hernach nach"bekannten Methoden zur Hydroxygruppe··
reduziert werden. Desgleichen kann eine funktionell abgewandelte,
z.B., verätherte oder· veresterte .Hydroxygruppe
in-3*-Stellung der erhaltenen 7-Methyl-ös,tradiolderivate
in an sich bekannter Weise in die freie. Hydroxygruppe. übergeführt ■ werden. ·
>;'·.-. ·..; λ . -. .
■iU'oj.:.:-; Die Ausgangsstoffe· sind zum Grossteil bekannt.
Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z.B. die-& -5.-Oxp-Tarmethylverbindungen
der Androstan—: und 19-Nor-androstanreihe der
obigen Formel. ΙΙ,.-IIIlund IV aus den entsprechenden 7-un-
4 6
substituierten Δ ' -3-Oxo-androstadienen oder -19-norandrostadienen durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid
substituierten Δ ' -3-Oxo-androstadienen oder -19-norandrostadienen durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid
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in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-II-acetat
-■ und ansehliessende Hydrolyse hergestellt werden. Die erhaltenen
Produkte lassen sich mittels Selendioxyd.oder Chinonen, insbesondere -2/5-BiChIOr-Siö.Tdiay.anrbenzoehinon,
in Alkoholen, wie tert.-Butanol oder -Pentanol, oder mittels
Enzymen von Pilzen der Gattung Fusarium, Didymella, Corynebacterium oder Bacillus subtilis oder sphaericus in
Ii2-Stellung dehydrieren und gegebenenfalls vor oder nach
der Dehydrierung mit Enzymen von Pilzen der Gattung Corti-
4 cium.oder Pericularia in 19-Stellung hydroxylieren. Δ -3-Oxo-7a-methyl-10-acyloxy-19-nor-androstene
können durch
4"
Umsetzung von·; Δ-rv3·10xo-'ZQ5-lIlethylril·9r■hydroxyτandrostenen mit Bleitetraaeylaten, insbesondere Bleitetraaeetat, in'apolaren .Lösungsmitteln, wie Benzol oder.Cyclohexan, hergestellt
Umsetzung von·; Δ-rv3·10xo-'ZQ5-lIlethylril·9r■hydroxyτandrostenen mit Bleitetraaeylaten, insbesondere Bleitetraaeetat, in'apolaren .Lösungsmitteln, wie Benzol oder.Cyclohexan, hergestellt
werden. Δ -3-0xo-6ß-halogen-7a-methyl-19-nor-ahdrostene
4 lassen.sich aus 3-Enoläthern der genannten A -3-Oxo-7amethyl-19-nor-androstene
durch Umsetzung mit N-Halogencarbonsäureamiden oder -imiden, wTe N-Brom-acetamid oder
-succinimid, gewinnen. ...- - .,._. .- , . -χ/'-' : ■
Die im neuen Verfahren eingesetzten 6,7ß-Epoxyde
der Formel V können aus entsprechenden Δ- '-^''ClQ).* -Oestratetraenen
durch Umsetzung mit- M-Halogen-carbonsäureamiden oder -imiden, z.B. den oben genannten, und Behandlung der
erhaltenen 6,7"Halohydrine mit Alkalien, vorteilhaft mit
Kaliumhydroxyd in wässrigem Dioxan, hergestellt werden. Ge-
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gebenenfalls in den Ausgangsstoffen vorhandene Oxogruppen
können, wenn erwünscht, in bekannter Weise ketalisiert werden,. z.B. mit niederen Alkanolen oder Glykolen, wie Methanol
.oder. Ae thylenglyfcol ·.-,.:,· .,·... . -c·;;·.^~t-'- - ...^, ■:-.
·■ ,· '- >Die neue Verbindung kann als Heilmittel in Form
von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale, oder parenterale Gabe geeignet
sind,, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die· mit der neuen Verbindung nicht
reagieren,.wie z*B.\ Wasser, Gelatine,.Milchzucker,. Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol,
Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können
z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form
als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten
HilfBstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch* ähderV-therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten. '
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
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Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt
durch Einwirkung einer Lösung von 3*8 ml Methyljodid
in 20 ml Aether auf 1,200 g Magnesiumspäne) fügt man unter Rühren 500 mg A1^'5^10'-3-Methoxy-6,7ß-oxido-17ßhydroxy-östratrien,
gelöst in 10 ml Aether und 30 ml Benzol. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit weiteren
50 ml Benzol versetzt und, nachdem der Aether abdestilliert
ist (Siedepunkt der Mischung ca. 75°), 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man die gebildete Suspension
ab, verdünnt sie mit Aether, versetzt sie unter starkem Kühlen und Rühren mit gesättigter Ammoniumchlorid- '
lösung, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet
und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der amorphe
: .. . .·..... .. ■ · .:.i··- ,.■ .i-i-ii·.:- ·.· ■■■„, ...
Rückstand (510 mg) besteht neben Spuren Ausgangsmaterial . "·.. ' . . . <
ν·· ·.-. :\· - '.... ■ ■■ ■
und einem kleinen Anteil an phenolischen Produkten aus einem Gemisch zweier isomerer Diole= Durch Chromatographie
an Aluminiumoxyd (Aktivität II) können die beiden Produkte leicht getrennt werden, da das eine unter Wasserabspaltung
in das 3-Methoxy-6-methyl-17ß-hydroxy-Äli5i5^10^6-östrotetraen
übergeht und bereits in den ersten Fraktionen
eluiert wird. Mit polareren Gemischen (Benzol-Essigester) folgt dann das erwünschte Δ1'3'5^10'~3-Methoxy-6,17ß-dihydroxy-7a~raethyi-östratrien
(255 mg), das direkt ohne weitere Reinigung der Hydrogenolyse unterworfen wird. Hier-
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ORIGINAL INSPECfTSo
zu löat man das Rohprodukt in Methanol und hydriert es
unter Verwendung von 10#iger Palladiumkohle als Katalysator. Nach Aufnahme von 1,1 Mol Wasserstoff wird die Reaktion
-unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene
rohe 7a-Methyl-östradiol-3-methyläther wird in üblicher
Weise mit Pyridinhydrochlorid behandelt, wobei das rohe 7a-Methyl-östradiol in einer Ausbeute von ca. 60% erhalten
wird. Die Verbindung kristallisiert aus Aether als Solvat in farblosen Prismen, die bei 119-120° unter Abspalten von
Aether schmelzen.
Das als Ausgangsstoff dienende Δ. '^»^ '-3-Methoxy-6,7ß-oxido-17ß-hydroxy-östratrien
kann wie folgt hergestellt werden :
3*90 g 6-Dehydro-östron werden in einer Mischung
von l4 ml Methanol und 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf bei ca. 15-20 innert 30 Minuten eine Lösung von
2,0 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser zugefügt wird. Dann tropft man innert 90 Minuten unter gutem Rühren 5>6 ml
Dimethylsulfat zu, setzt erneut 2,5 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 4,8 ml Dimethylsulfat zu und destilliert
anschliessend das als Lösungsmittel verwendete Methylenchlorid ab. Durch Zugabe von Wasser wird der gebildete 3-Methyläther
ausgefällt. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol bei 118-120°
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ΟΛ ε)· ■■··■ · ■-■ ; ■ ■■ ·--.-■
. , . .2,Og des. so. erhaltenen 6-Dehydroöstron-methyl-
äthers werden in 150. ml Aether gelöst und die. Lösung,bei
' cav. 15° unter .Rühren mit-.3s5-.ml .8#iger. Perchlorsäure- und
Ij1K) g.N-Brom-aoetamid.versetzt., Nach.30:Minuten. Rühren bei
20° wird das Reaktionsgemisch, mit Aether und Wasser, verdünnt,
die ätherische Lösung mit einer 10#igen Kaliumiodid—
und-Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser'gewaschen,
getrocknet und bei ca. 30 im Wasserstrahlvakuum eingedampft
(2,9 g). 2*0 g des amorphen Eindampfrückstände
werden anschliessend in 25 ml Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe.;νοηκ2'ί,0 g..;Kaliumhydroxyd .in '12,5 ml „Wasser
35'.Minuten, bei 8ö°-gerührt... Die abgekühlte Mischung; .wird
mit- Wasser versetzt;,, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen,, in Methylenchlorid-Aether: aufgenommen,
:die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der so erhaltene kristalline 6,7ß-Oxido~östron-3-methyläther
(1,423 g) schmilzt, nach,
einmaligem Umlösen aus MethyLenchlorid/Aether/Petroläther
bei- 177-180°. · . . ..;'.. ·£..__..-
.= ■'. ■ . -98Q mg: dieser Verbindung werden- in 50 ml-Tetrahydrofuran
gelöst .und zu einer: Lösung.von 2,0 g Lithium-
-.tri.-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 100 ml frisch destilliertem
Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden be.i 5° unter Stickstoff gerührt, dann vorsichtig unter
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guter Kühlung mit 1 ml Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran
und mit 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von.anorganischen Anteilen abfiltriert und das Filtrat im
Wasserstrahlvakuum.eingedampfte Den Eindampfrückstand löst
man- in Hethylenchlorid-Aether*-(l:5), wäscht: die= Lösung..
nacheinander mit gesättigter SeignettesalzlÖsung und mit Wasser« trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum
ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (975 mg) liefert
nach Umlösen aus Methylenchlorid/Aether 778 mg reines
Δ1''*5'10'-3-Methoxy-6,7ß-oxido-17ß-hydroxy-östratrien vom
F. 119-120°.-Aus den Mutterlaugen können weitere 76 mg
desselben Produkte^ gewönnen werden. · ., .... .. ·
'■·"'■' ''■·-■ * Beispiel 2' t u :."
2,0 g Blei-(IV)-acetat werden zusammen mit 2,0 g
Calciumcarbonat in 200 ml absolutem Benzol kurz aufgekocht.
... --·■·*· .·.■.""■·
Zum abgekühlten Gemisch fügt man 2,0 g Δ -3,17-Dioxo-7a-
methyl-19-hydroxy-androsten und kocht es anschliessend
'u "Ji. τ.; \·'· ■ . ·.-.-.·.'«:ü4 ■■ . ■· . /..··'·'·■ ·.
12 Stunden unter Rückfluss. Dann kühlt man das Reaktions-
gemisch auf 25° ab, filtriert es von unlöslichen Anteilen ab, wäscht das Piltrat nacheinander mit Wasser, 5#iger
Kaliumiodid- und Seiger Natriumthiosulfatlösung und erneut
mit Wasser, trocknet und dampft es im Wasserstrahlvakuum ein. Das so erhaltene Rohprodukt wird darauf in 50 ml Dekalin
suspendiert und die Suspension 45 Minuten auf 150°
909846/1132
ORIGINAL
erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 20 abge-'' kühlt, das ausgefallene 7a-Methyl-östron (1,15 g) abgenutsoht,
mit Aether-Petroläther-(lsl) naohgewasehen -und
im, Vakuum getrocknet. D.ie.;-y.er bindung,.liefert naeh..Reduktion,
mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid- in Tetrahydrofuran
in 80$iger,Ausbeute 7^-Methyl-östradiol vom ·,
F. ll8rl20°s es ist mit den.in.Beispiel !,beschriebenen.
Präparaten in jeder Hinsieht identisch* ; . w
4 Pas als. Ausgangsstoff verwendete Δ -3j17rDioxo-
7ct-methyl-19-hydroxy-androsten wird z.B. wie folgt, hergestellt : . ,· . i .'.........-. . . .'■·-·..,. · i ' ■·
......,·...'., Die. Red^tion des Enolacetats von A -3-0xo-7ct-
methyl-17ß-acetoxy-androsten mit-Natriumborhydrid liefert
das A^-3ß-Hydroxy-7a-methyl-17ß-acetoxy-androsten, das
durch Acetylierung, Anlagerung von unterchloriger Säure
15
an die Δ -Doppelbindung^ anschliessende Reaktion mit.-Blei- ■ (iV)-acetat-Jod in Cyclohexan, Verseifung der Acetoxyreste im gebildeten 3,17ß-Diacetoxy-5a-chlor-6,19ß-oxido-7amethyl-androstan, nachfolgende Oxydation zum 3,17-Diketon und Abspaltung von Salzsäure durch Erwärmen mit Pyridin, in das Δ -3,17-Dioxo-6,19ß-oxldo-7a-methyl-androsten übergeht.· 1,0 g davon liefert beim Erwärmen mit Zinkstaub in Eisessig-Wasser 760 mg reines Δ ^.,rr-19-hydroxy-androsten.
an die Δ -Doppelbindung^ anschliessende Reaktion mit.-Blei- ■ (iV)-acetat-Jod in Cyclohexan, Verseifung der Acetoxyreste im gebildeten 3,17ß-Diacetoxy-5a-chlor-6,19ß-oxido-7amethyl-androstan, nachfolgende Oxydation zum 3,17-Diketon und Abspaltung von Salzsäure durch Erwärmen mit Pyridin, in das Δ -3,17-Dioxo-6,19ß-oxldo-7a-methyl-androsten übergeht.· 1,0 g davon liefert beim Erwärmen mit Zinkstaub in Eisessig-Wasser 760 mg reines Δ ^.,rr-19-hydroxy-androsten.
909846/113 2
ORIGINAL
- Beispiel 5 :
4 Eine Lösung von 500 mg Δ -3-Oxo-7a-methyl-17ß-
acetoxy-19-nor-androsten in 4 ml absolutem Dioxan, 0,8 ml
o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Aethanol wird mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter
Schwefelsäure in 5 ml Dioxan versetzt und 20 Minuten bei 20° gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel
im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Aether versetzt, die organische
Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 590 mg eines
gelben OeIs, aus dem durch Chromatographie an neutralem .Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines Δ5ί5-3-Aethoxy-7ct-methyl-17ß-acetoxy-19-nor-androstadien
gewonnen wird. Die Verbindung weist im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 5,80, 6,00, 6,15, 8,10, 8,03, 9,60 und 9,75μ· auf. Sie wird
ohne Reinigung direkt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1,3 ml Wasser versetzt,
auf ca. -15° abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255 mg N-Brom-succinimid und 0,2 ml Eisessig 2 Stunden bei
-15 bis -20° gerührt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumiodid in 1,5 ml
Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Aether, wäscht die organische Schicht
mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum
909846/1132
ein. Das erhaltene rohe Δ -3-0xo-6-brom-7a-methyl-17ß-.acetoxy-19-n.or-androsten
wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR.-Spektrum u.a.
Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07, 9,60 und aufweist.
s. Beispiel 4 ;
Eine Lösung von 296 mg rohem 7a-Methyl-östradiol-17-acetat
in 5 ml Methanol Wird zusammen mit einer Lösung von 350 mg Kaliumcarbonat in 1,5 ml Wasser 15 Stunden bei
20° stehen gelassen. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser
und Aether und arbeitet wie üblich auf. Die anschllessende Chromatographie an Sllicagel liefert neben 35 mg Ausgangsmaterial
l49 mg reines 7ct~Methyl-östradiol vom P. 120°
1O . „O
(aus Aether); Ca]^5 = +68° + 2° (c = 0,480 in Aethanol)
Im UV.-Spektrum Maxima bei 220 ΐπμ (£ = 8900) und 282 ΐημ
(£=2600).
90 9846/.1 132
Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung von 4,6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt
man 0,55 ml Diphenylmethan und 1 g 3-0xo-7a-methyl-17-
äthylendioxy-Δ ' -androstadien unter Nachspülen mit. 5 ml
Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Kochen unter Rühren im Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt
und mit 2,5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei ent färbt sich die Lösung. 10 Minuten später versetzt man mit
7*5 Ml Wasser und mit Benzol. Dann wird mit verdünnter Koch
salzlösung gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den .Rückstand versetzt man mit
30 ml 90£iger Essigsäure und erwärmt den mit Stickstoff gefüllten Kolben innert 25 Minuten von 60° auf 80°. Darauf
wird im Vakuum eingedampft und diese Operation-noch einmal
mit Benzol wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man
an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Mit Benzol -wird das
7a-Methyl-östron eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Aether-Oemisch 350 mg erhält. Es schmilzt
bei 233-236 , zeigt mit einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat
auch ein Identisches IR.-Spektrum.
250 mg des oben beschriebenen 7-Methyl-östrons werden
in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid
909846/1132
INSPECTED
in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben^ wobei man mit 10 ml Tetrahydrofuran
nachspült. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluss gekocht. Man kühlt sodann das Reaktionsgemisch auf 0° ab und versetzt unter Kühlung mit 1 ml Essigester
in 5 ml Tetrahydrofuran und anschliessend mit einer
Lösung von 0,5 nü. Wasser in 50 ml Tetrahydrofuran. Dann wird
die Suspension von anorganischen Bestandteilen abgenutscht, mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und mit 5 g Natriumsulfat
versetzt; die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand (230 mg) wird aus
Aether umkristallisiert, wobei l80 mg des 7ot-Met;hyl-östradiols'
vom P. 119-120° erhalten werden.
9098 46/1132
ORIGINAL INSPECTED
Claims (7)
- Patentansprüche:/ Me-IMNB-Hl M-Xl Il UIIII ■ Mi1, Verfahren zur Herstellung von 7a-Methyl-östradiol, dadurch gekennzeichnet, dass mana) in einer Verbindung der FormelIIin welcher R, Wasserstoff, eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe und R2 einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest bedeuten, und in welcher auch eine weitere Doppelbindung in 1,2-Stellung vorhanden sein kann, den Ring A in an sich bekannter Weise aromatisiert oderb) auf eine Verbindung der FormelIIIHai'OH-Nm*worin R2 eine Hydroxygruppe oder einen in eine Hydroxygruppeüberführbaren Rest bedeutet und Hai für ein Halogen steht, Säuren einwirken lässt oderc) eine Verbindung der FormelIVworin R2 eine Hydroxygruppe oder einen in eine Hydroxygruppe überführbaren Rest bedeuten, mit Zink behandelt und das gebildete A1'5i5^1°^9^11^-3-Hydroxy-7a-methyl-östratetraen hydriert oderd) eine Verbindung der Formelworin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet und R2 eine freie Hydroxygruppe oder ein in eine freie Hydroxygruppe überführbarer Rest ist, mit einer Methylmetallverbindung umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7a-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls er-9098 4.6/-1T3 2ORIGINAL INSPECTEDwünscht, nach Veresterung derselben eliminiert und gegebenenfalls den Substituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt.
- 2. Verfahren-nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man die Verfahrensmethode a) so durchführt, dass man ein1 4
19-uneubstituiertes Δ ' -J-Oxo-Tci-methyl-androstadien der formel II durch Pyrolyse im Ring A aromatisiert, oder ein Δ -jJ'-Oxo-Te-methyl-lO-acyloxy-^-nor-androsten (jer Formel1 4
It pyrolyeiert oder ein Δ * O-androetadien der Formel II mit Säuren oder Basen behandelt, oder Verbindungen der Formel II, in welcher FL ein Wasser- ■toffatom bedeutet, mit dehydrierend wirkenden Mitteln behandelt. - 3· Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man als Methylmetallverbindung ein Methylmagnesium halogenid oder Lithiummethyl verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrogenolytische Eliminierung der Hydrooygruppe in der ö-Hydroxy-Ja-methylverbindung mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff vornimmt.
- 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der909846/1132ORIGINALPorineln I bis V verwendet, in welchen R_ einen oxygenierten in eine freie Hydroxygruppe überführbaren Rest wie eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte insbesondere ketalisier*te Oxogruppe bedeutet.
- 6. 7a-Methyl-östradiol.
- 7. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7a-Methyl-oestradiol als östrogenen Wirkstoff.909846/1132ORIGINAL IMSPECTEO
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |