DE1793599A1 - Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16ss-Hydroxy-,alpha-Chlor- und 16alpha-Fluor-17(20)-pregnen-21-saeureestern und mit diesen Verfahren herstellbare VerbindungenInfo
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- C07J—STEROIDS
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Description
DR. JUR. DlPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER λα . ^«
DR. JUR. DIPL-CHSM. H.-J. WOLFF **· J-n· "i;
DR. JUR. HANS CaR. BEIL
Unsere Nr. 16 091
The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)
Verfahren zur Herstellung von 16p-Hydroxy-, 16a~öhlor— und
16a-I''luor-17(20)-pregnen-21-säureeatern und mit diesen Verfahren
herstellbare Verbindungen ^
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von IGß-Hydroxy-, 16a-0hlor- und 16a-5lluor-17(20)-pregnen- ^
21-säureestern.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man entweder
a) s'i.ri3ii niedriy-Alkyl-cis-17(20)-prfc£;nen-21-säureester,
Ringe A und B den allgemeinen Formeln
109886/1791
H3GGO
entsprechen und in denen R einen Alkylenreff mit Ms zu
8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an den Steroidkem:
gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei Ö^Ätorae
trennt, R1 ein Fluoratom oder der Methylrest ist, in an
sich bekannter Weise mit Selendioxid behandelt, das erhaltene
Gemisch aus 16ß~Hydroxy-trans-17(2O)- und 16a-HydföXycis-17(20)-pregnen-21-säureester
nach an sieh bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die. erhaltene 16ß~Hy—
droxyverbindung direkt und die erhaltene f%-Hydroxyyerbindung
nach ihrer Isomerisierung in eine 16ß-»Hydroxyverbindung
durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16— Ketoverbindung, oder durch Veresterung der 16a-Hydroxyverbindung
mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Esters mit dem ^aIz einer iiiedei?en Kohlen-
-wasserstoffcarbonaäure und Hydrolyse des Isters mit einem
lT-(2-Ghlor-1,1,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylamin oder
einem NjN-Dialkyl-i ,2,2jrtrichla.rvinylarain halogeniert, oder
b) einen r,iedrig-Alkyl-trans-17(2O)-prei3nen.-2i-säureesterr j
dessen Ringe A und B der allgemeinen .Formel
1 0 § 8 8 6 / 1 7 0 1
,BAD ORIGINAL
entsprechen, mit Selendioxid behandelt und den erhaltenen 16a-Hydroxy-trans^17( 20 )-pre£iien—21-säureester durch Oxydation und selektive Reduktion' der'"erhaltenen' 16-Ketover—
"bindung oder durch-Veresterung der 16a-Hydroxy"V"erbindung
mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen
Esters mit dem Sai2 einer niederen Kohlenwasserstoff
carbonsäure und Hydrolyse des Esters zu einem 16ß-Hydroxy—trans—17(20)—pregiien-21-säureester
isomerisiert, der anschliessend in der unter a) angegebenen Weise fluoriert
oder chloriert wird.
Die Erfindung umfasst ferner bestimmte 16|3—Hydroxy-, 16α—
Chlor— und 16a—3?luor-17(20)~pregnen-21 -säureester, die mit
dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können.
Die 16a—Halogenverbindungen gemäss der Erfindung können
unter Anwendung an sich, bekannter Maasnahmen in hochwirksame Steroidverbindungen umgewandelt werden. So kann man
z.B. aus 5tt~Hydroxy-6ß-methyl (oder fluor)-16a-ohlor (oder
fluor)—3f11-diketo—17(20)-pregnen-21-säuremethylester—J-äthylenketal
durch Reduktion der 11-ständigen Keto- und
21-»ständigen Carbonsäureectergruppe zu Hydroxygruppen,
Acylierung der 21-ständigen Hydroxygruppe, oxydative Hydroxylierung
der 17(20)-Steilung, Dehydratisierung der 4(5)-Stellunp,
Dehydrierung der 1(2)-Stellung mit ^elendioxid und
Fluorierung der 9a-Stellung 6a-Methyl(oder fluor)-9a-fluor-11P1 17a,21-trihydroxy-16a-chlor(oder
fluor)-!,4-pregnadien-3,20~aion-2T-acetat
herstellen, oder aus 3,11-Diketo-16achlor(oder
fluor)5fi7(20)-pregnadien-21-säuremetliylester-
BAD ORiGiNAL 109886/179 1
3-äthylenketal durch Bpoxydierung der 5(6)-ständigen Doppelbindung,
Überführung der 11-ständigen Keto- und 21-ständigen
Säureestergruppe in Hydroxygruppen, Acetylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe, oxydative Hydroxylierung der
17(20-)-Stellungj Aufspaltung des 5(6)-Epoxydringes mit
Fluorwasserstoff, Dehydratisierung der 4(5)-Steilung
des erhaltenen Pluorhydrins, Dehydrierung- der 1(2^Stellung
mit Selendioxyd und Fluorierung der 9a-Stellung 6oc,9a-Difluor-16a~chlcr(oder fluor)-11 μ,17a,21-tr!hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-2i-acetate
Während 16ß-Halogensteroide ohne Schwierigkeit durch Aufspaltung
des 16(i7)-Oxid-Ringes von 16( 17)-0xidosteroiden
mit Halogenwasserstoff erhalten werden können, war die Herstellung von 16ot-Halogensteroiden der Pregnanreihe bisher
ausserordentlich schwierige Die üblichen Substitutionsmethoden, z,B, die Substitution einer Hydroxylgruppe- d.urch
Halogen, führte nicht zu den gewünschten Produkten. So trat beim 21-Acetoxy-11ß,16a-dihydroxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on
in Gegenwart von Thionylchlorid das Chlor nicht in 16-Stellung ein, sondern t-s erfolgte Umlagerung und
Substitution in 20-Stellung, so dass 20-Chlor-21-acetoxy-11|j-hydroxy-1,4,i6-pregnatrien-3-on
(J0A,O9S0 82, S0 1252
(196O)) entstand.
16a-HalQgenverWindungen der Pregnanreihe, wie die oben
aufgeführten, stellte ::-aii bisher durch Behandlung von
/\ -20(21)-Oxido-Verbindungen nit Fluorwasserstoff oder
Chlorwasserstoff her. Das erhaltene Produkt enthielt jedoch grcsse'!!engen an 20-Halogen—derivat, das abgetrennt
werden musste, fernerja eine gevjisse i-Ienge an 16p-Halqgenverbindung.
Ausserdem erforderte die -Herstellung der'/S>
-20(21)· Oxido-Ausgangsstoffe zahlreiche Verfahrensstufen, Die Gesarntausbeute
an 16a—Halogenverbindung war sehr gering und
bei den kostspieligen Ausgangsstoffen v.'irtschaftlich nicht
tragbar. .
109886/1791 ...... r- ..
' ' BAD ORIGINAL
Da die 16oc-Halogensteroide ausgezeichnete entzündungswidrige
Wirksamkeit besitzen - z.B. hat 9«, 16a-Difluorprednisolon
die 89-faeiie, 6a-Methyl-9a, 16a-difluorprednisGlon-21-acetat
die 190-fache und βα,9α,lea-Irifruorprednisolonacetat
die 480-fache, 9a-Fluor-16a~chlorpr3dnisolonacetat die
313-fache, 6a-Methyl-9ct-f luor-1Sa-chlorprednisolonacetat
die 85-fache und öa^a-Diflucr-IGa-chlorprednisolon die
1103-fache Wirkung des Hydrocortisoiis -.und ihre Wirkung
wesentlich höher- ist als die der entsprechenden 16jD-Isomeren,
bestand starkes Interesse· an einem verbesserten Verfahren
zur Herstellung der 16a-Kalogeii3teroideο
Die Herstellung \ron 16a-llalogensteroiden in guter Ausbeute
und aus leicht zugänglichen Ausgangss.toi'1011 ist' möglieb,
wenn man als Ausgangsstoffe für die Halogenierung die erfinduxigsgeiaässen
I6p-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säureester
■ver:,;endete Hur die 16j.i-Hydroxysteroide werden in die gewünschten
16a-Halogensteroide urngev/anielt, viänre-nd die 16a-Hydrox;'-steroide
bei der Halogenierung 16^-Halogensteroide ergeben.
Das durch Selendioxidbehandlung eines cis-17(20)~
Pregnen-21-säureester entstehende Gemisch aus 16a-Hydroxycis-17(20)-pregnen-
und 1öp-Hydroxy-trans-i7(20)-pregnen-21-säureester
muss daher aufgetrennt und die 16cx-Hydroxyverbiridung
durch Oxydation und nachfolgende Reduktion oder aber das 16-riethansulfonat in die IGf-j-Hydroxyverbindung
umgewandelt werden. Die Abtrennung des 16a-Isomeren erfolgt
auf chromatographischem Wege oder durch fraktionierte Extraktion
nach Craig,, Auch andere- für die i'rennung isomerer
Verbindungen bekannte Methoden sind anwendbare Eine
Isomerisierung ist auch erforderlich, wenn man einen trans-17(20)-Pregnen-21-säureeüter
mit Selendioxid behandelt. Denn diese behandlung ergibt einen 16a-Hydroxy-trans-17(2O)-pregnen-21-säureester.
OHtGiNAL '10 9 8*8-6/17.9 1
ROCG
GH
cis-]?orn
H'
OH
^ GH
CH
HaI CH ■
COOR.
OH
GOOR
CH'
- - EaI
10388 6/1791
BAD ORIGINAL
_ Γ7 —
GOOR
GH
transform
GOOR
GH
GOCR
, Hal
GOOR
GH
OH
GOOR
GH
Die Selendioxidbehandlung von i7(2O)-Pregnenen ist bereits
in der. "britischen Patentschrift 872 032 beschrieben. Dort
hat man jedoch weder die· Konstitution der Verfahrensprodukte aufgeklärt, noch erkannt ,dass sich nur "die 16[3-Hy dr oxoverbindungen
in 16oc-Halogensteroide umwandeln lassen. Laut
Chemistry and Industry, 1961, S. 2050 ff. führt die ^elendioxidbehandlung
vergleichbarer 17(2G)-Pregnene zur Einführung einer 16α-ständigen Hydroxygruppe,
Nach Tetrahedron Letters, 1962, 'S0 1065, wird bei der Halogenierung
von 15ß-Hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion anstelle
einer 15oc-Halogenverbindung als Hauptprodukt ein Olefin
erhalten«
Die Ausgangsstoffe für das erfiiiduii^ßgemässe Verfahren kön-
100886/1791
BACf
nen Doppelbindungen in 1(2)", 4(5)- und 5(6)-Stellung enthalten;
ferner Ketosauerstoff, eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Ketalgruppe in 3-Stellung; Alkylreste und Halogenatome
in 6-Stellung, sauerstoffhaltige Gruppen' in 11-Stellung,
insbesondere Ketosauerstoff und eine 11 fi--ständige Hydroxylgruppe,
V/eitere Substituenten, wie Halogenatome sowie Uydroxy- und Alkylgruppen in den Stellungen 5>
9, 12, 14 und 15 stören den .Reaktionsablauf nicht. Die Isomerisierung
der 16oc-Hydroxyverbindungen in die 16|-i~Hydroxysteroide
erfolgt durch Oxydation zu den entsprechenden 16-Ketovej?-
bindungen und Reduktion der Eetoverbindunge-n. Es ist aber
φ auch möglich, die 16a-Hydroxyverbindungen dadurch zu isomerisieren,
dass man sie in ein 16-Sulfonat und darauf in einen Ester einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit entgegengesetzter
Konfiguration überführt, der nachfolgend hydrolysiert
wird»
Bei "Verwendung eines 3-Keto-^ -steroids als 'Ausgangsmaterial
kann die Umsetzung mit Selendioxid zur Einführung einer Doppelbindung in 1(2)-Stellung führen.
Bevorzugte Fluorierungsmittel sind li-(2-0hlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dialkylarnine,
insbesondere das in der US-Patentschrift 3 056 807 beschriebene Diäthylamin, Die bevorzugten Chlorierungs·
W mittel haben die allgemeine Formel
1 ^ R
in der R einen niedrigen Alkylrest oder den Phenylrest darstellt»
s· hierzu Speziale et al., J.Am.Ohem. Soc, 82t
S. 903 und 909 (1960). Am gebräuchlichsten ist N,.N-Dimethyl-1,2,2-trlchlorvinylamiii.
Im erfindungsgemässen "Verfahren entstehen neue 16-substituierte
i7(2Q)-i>regnen-21-säuren und deren Ester der all-
10 9 8 8 6/1791 , Ν BAD
gemeinen Formel:
-9 -
Η.
oder
bedeutet,
in der R1 Ketosauerstoff,
' HO^ AcO
wobei Ac der Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, Rp = 0;
HO. H0w Hals. HaIx-
Nx oder J** , wobei Hal Chlor oder
H-
HO
Fluor bedeutet, R, = ^ oder = 0 und R. bedeutet
Wasserstoff, Fluor oder die Methylgruppe, wobei in 1(2)-
und 4(5)-Stellung eine Einfach- oder Doppelbindung vorliegen kann, wenn R1 Ketosaueratoff ist; X bedeutet Wasserstoff
oder einen niedrigen Alir/lrest; ferner 16—substituierte
17(20)-Pregnen-21-säure-3-lcetale der folgenden allgemeinen
Formel:
1098 86/ 179 1
ORIGINAL
0.
- 10 -
in der R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen
darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome
durch mindestens 2 und nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome
trennt, und R2> R-z» R^ und X die o"ben angegebene Beöeuteung
haben.
Die Verbindungslinie (| ) stellt eine eis- oder trsns-Tiindung
dar, die die freie oder veresterte 21-ständige Carboxylgruppe
mit der i7(20)-ständigen Doppelbindung -verbindet»
Zur Durchführung des erf indungsgeriässen Verfahrens wird
eine 17(20)-Pregnen-21 -säure oder deren Alkylester in eir.cn organischen Lösungsmittel mit SelerxLioxid umgesetzt. Ils η
kann beliebige, gegenüber Selendicxicl und dem Steroid inerte Lösungsmittel verv/cnden, v.'ie Alkoliole, z.B. Isopropylalkohol, seit,- und terte-.i^utylalicohol, Tetrahj'drofuran,
Pyridin, Dioxan, iethylendichlorid, Dimethylformamid, Dirne thylsulfoxid, Toluol, -^,jsigsaure und deren ^emi:;che.
Die flautet ions temperatur kariti :u;ischen 0 und k!CC°O liegen^ und beträgt im allgemeinen 50 biß 15() 0; ge\;öhnlich vJird
bei der Rückfluüi'tenpen.^ur des '-Il. ii ,jl.es ge.-ix^oe itet. Das iJelondioyid vev\!.indtj π ::rm im cill^erüeiucn in grp-sseni- Überschuss von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid, i-i-inn kann .auch i.:it
eine 17(20)-Pregnen-21 -säure oder deren Alkylester in eir.cn organischen Lösungsmittel mit SelerxLioxid umgesetzt. Ils η
kann beliebige, gegenüber Selendicxicl und dem Steroid inerte Lösungsmittel verv/cnden, v.'ie Alkoliole, z.B. Isopropylalkohol, seit,- und terte-.i^utylalicohol, Tetrahj'drofuran,
Pyridin, Dioxan, iethylendichlorid, Dimethylformamid, Dirne thylsulfoxid, Toluol, -^,jsigsaure und deren ^emi:;che.
Die flautet ions temperatur kariti :u;ischen 0 und k!CC°O liegen^ und beträgt im allgemeinen 50 biß 15() 0; ge\;öhnlich vJird
bei der Rückfluüi'tenpen.^ur des '-Il. ii ,jl.es ge.-ix^oe itet. Das iJelondioyid vev\!.indtj π ::rm im cill^erüeiucn in grp-sseni- Überschuss von 2 bis 6 Mol je Mol Steroid, i-i-inn kann .auch i.:it
1Ö9886/1791
BAD ORIGINAL
weniger als. 2 IToI oder snehr als 6 ilol SelemLioxid je Mol
Steroid arbeiten. Diej ist jedoch nicht zweckriäsnig.- Die
'onktionsaeit beträgt gewöhnlich mehrere Stunden und liegt
meist zwischen 2 und 48. Stunden, l-iacli. beendeter Umsetzung
wird die 16-Hydroxy-17(2ü)-pregnen-21-säure öler deren
Ester isoliert und in üblicher weise.gereinigt, z.B„ durch
Filtrieren zur Entfernung der Feststoffe, z.3. des Selendioxids,
Extrahieren mit organischen, mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmitteln, wie Äthylacetat, Äther und
Methylendichlorid, Eindampfen der Extrakte, Umkristallisieren,
fraktioniertes Umkristallisieren und Ohromatographieren unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie
Hexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid
und Tetryhydrofuran zur Auftrennung der Isomeren
und Reinigung des 16-Eydroxy-17(2ö)-pregnen-21-säureester
s» . :
Die "Umv;a,ndlung der 16a-Hydroxysterolde in die 16(.3-Hydroxy-
\ steroide kann nach sv.'ei Yerfahren erfolgen;
(Ί) Wan oxydiert einen 16a-Hydroxy-17(20)-pregnen-21-säurealkylester
oder ein Gemisch, das auch das 16|j-Epimere enthält,
z,3. mit Ghromsäureanhydrid, einem Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex
oder aktiviertem Mangandioxid /~J» Attenburrow,
J.Chem.Soc, S. 1094-1111 (1952)_7 zum entsprechenden
16-Keto-i7(2Q)-pregnen-21-säurealkylester. Das so erhaltene
16-Ketosteroid wird mit Lithium-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid
/""Li(t-BuO)r,AlH^_7 oder ^enÜGchen aus Triäthylaluminium-Diäthylaluminiumhydrid
selektiv zum lö^ steroid. reduziert. Die Umsetzung, wird vorzugsweise in tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur, d.h0 3aei 15-3O0O vorgenom- ■
men. Auch andere Lösungsmittel, v;ie Diäthylather und Dibutyläther
sowie Temperaturen zwischen 0 und 400G sind anwendbar.
Nach Beendigung der Umsetzung wird das Hydrierungsmittel zerstört, z.B. durch Zugabe von Essigsäure, Darauf
wird das Produkt isoliert und auf übliche Weise gereinigt,
109886/1791 S*D
Z0Be durch Extrahieren mit mit Wasser röcht-mischbar en
Lösungsmitteln, wie Hexanen, Benzol, Äther oder Methylenchlorid,
kristallisieren und Chromatographieren unter Verwendung Ton Kexankohlenwasserstoffen, Aceton, Methylenchlo
rid, Äthylenchlorid, Äthylacetat und Gemischen dieser Lösungsmittel 0
(2) ITach dem anderen Verfahren v.'ird der 16a-Hydroxy-17(20)
pregnen-21-säuremeth3rlester durch Veresterung mit einem
organischen Sulfonylchlorid unter Bildung des Sulfonate und Umsetzung dee Sulfonate mit einem Salz einer niedrigen
Kohlenwasserstoffcarbonsäure, Z0B* Essigsäure, und anschliessende
Hydrolyse des so erhaltenen Esters in die 16p
if: umgewandelte
^ach einer bevorzugten Ausführungsforra erreicht man dies
mit Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorld in
Pyridinlösung bei niedrigen Temperaturen, z.B.. zwischen -5 und + 1O0O innerhalb von 18 Stunden. Auf dieseV^eise
erhält man das 1βα-Methansulfonat oder 16a-Toluolsulfonat
des 16a-Kydroxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylesters, das
sodann mit Natrium- oder Kaliumacet&t oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumacetat
bei einer Temperatur zwischen 15 und JO0O in einem iVeton, wie Aceton, Methyläthy_lketon :
oder Diäthylketon umgesetzt wird. Die so erhaltenen Ester werden
isoliert und in üblicher V/eise gereinigt, z.B. durch Extrahieren, Kristallisieren und Chromatogräphieren mit
Lösungsmitteln, wie Hexankohlenwasserstoffen, Öyölohexan,
Äthylacetat, Aceton, Hethylchlorid, MethyläthylÄfton,1 Äther
und ü-emischen dieser Lösungsmittel,, Die Hydrolysi der 16p-Acetoxy-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
erfolg^ nach Standardmethoden, z.B. durch Erwärmen einer methfÄOlisehen
oder äthanolischen Lösung des 16p-Acetoxysteroidö. mit einer
Lösung Yon natrium- oder Kaliumbicarbonat in wenig Wasser,
Kacli beendeter Hydrolyse wird das Produkt isoliert und
,.,.,v, ,^,109886/1791
-**sMä-"· BAD ORIGiNAL
-**sMä-"· BAD ORIGiNAL
in üblicher Weise gereinigt, z<,B0 durch. Extrahieren mit
mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmitteln, wie -Methylen-Chlorid,
Cyclohexan, Hexankohlenwasserstoffen oder Äther und Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Aceton—He^ankohlenwasserstoffen
oder '/!ethanol»'
Die Halogenierung von 16-Hydroxy-i7(20)-pregnen-21-säurealkylestern
führt häufig zu ungewöhnlichen Verbindungen, z.B.. unter Verschiebung der Doppelbindungen zu einer Halogenierung
an anderer Stelle als in 16-Stellunge Die Chlorierung von 16a-Hydroxy-3,11-diketo-eis-1,
4>17(2O)-pregnatrien~21—säuremethylester
in Wasserfreiem Äther und Methylenchlorid mit Thionylchlorid
ergab "ζ,Β. in erster Linie die 20-Ohlorverbiiidung,
nämlich den 20-Chlor-3,11-diketo-1,4»16-pregnatrien-2isäuremethylestere
Dagegen wurden durch Halogenierung mit speziellen Halogenierungsmitteln,
nämlich N-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
oder ΙΤ,ΙΓ-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin, stets
die gleichen 16-Halogensteroide erhalten«
Die Fluorierung erfolgt am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem aromatischen oder aliphatischen
Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in -Ostern, Ketonen, Äthern odertert. Alkoholen; Beispiele für solche Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Ghlorbenziol,
Pentane, Hexane, Oyclohexan, Äthylacetat, Butylacetat,
Aceton, Methyläthylketon, Tetrahydrofuran, tert.-Butylalkohol
und tert.-Amylalkoholβ Methylchlorld wird als Lobevorzugt.
Ausser dem bevorzugten Fluorierungsmittel H-(2-Chlor-1,1,2
trifluoräthyl)-diäthylamin können weitere IPluorierungsmittel
der allgemeinen formel ■
09 8-8 6/17-9-t BAD ORIGINAL
R1 | Ii — |
•Λ
ι |
U
3. \ |
— C — | — σ | ||
t | |||
R2' | I1 | X | |
in der R1 und R2 niedrige Alkylreste, X^ Chlor oder Fluor
und Xp Chlor, Fluor" oder den '-i-'rifluormethylrest darstellen,
verwendet werden, Beispiele für solche Fluorierungsmitfcel
sind I-(i,1,2,2-Tetrafluoräthyl)-diäthylamin, I\T-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dimethylamin,
H-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-dipropylamin
und andere L-(2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl
)-dialkylamine, in denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff
atome enthält und z.Be der Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-
oder Hexylrest ist. Die" Urasetzuns erfolgt vorzugsweise zwischen
etwa O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches«
Die zur Beendigung der Fluorierung benötigte Reaktionszeit ist von der Heal-:tic:astemperatur abhängig und "beträgt im
allgemeinen 1 bis 18 Stunden bei Temperaturen zwischen 0° und etwa 300C. Bei höheren Temperaturen kann mit kürzeren
Reaktionszeiten gearbeitet werden, Das Fluorierungsmittel
wird iin Überschuss über die stöchiometrische Menge
Steroid verwendete Im allgemeinen setzt man 1,1 bis 10 Mole
Fluorierungsmittel je Mol Steroid ein. Das erhaltene 16-Fluorsteroid
wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt, ZoB. durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
des Produktes, oder durch ^tränieren, Umkristallisieren
oder Chromatographieren unter Verwendung von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelsystemen, wie Methylenchlorid, Aceton-Hexankohlenwasserstoffen,
Ithylacetat, Aceton und Methyleaalkohol.
Die Chlorierung der 16-Hydroxy-i7(20)-pregnen-21-säurealkyl
ester erfolgt vorzugsweise mit !»!,H-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin
in einem organischen Lösungsmittel, Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Äthylenchlorid,
9 8 8 6/1791
BAD ORIGINAL
Benzol und SoIuöl. Das Chlorierungsißittel kanu auch ein
anderes ϊί,Γί-bis-Hiedrig-alkyl-i ,2,2-.trichlorvin;/lamin sein,
,in dem der. Alkylrest der Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, Perityl-, 2-Methylbutyl-, Eexyl- oder 2, Z-Dimethyl-'butylrest
ist. Bevorzugt wird,* !!,li-Diätr.ylanino-i, 2,2-trichlorvinylatnin.
Das Chlorierungsmittel wird im.allgemeinen
in'eine α überschuss von 2 Ms 10 Holen je Hol Steroid eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt gewöhnlich tei'eii.er Temperatur
zwischen -10 und S.auratemperatur (ca.* 25'C), doch
können auch höhere oder niedrigere Reaktionsteinperaturen
angewandt werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 1 und 12 Stunden, kann- abor aucii kürzer oder langer
sein-. Kach einer "bevor.Ta^ten iiusiührunfefori-i der Erfindung
wir a die Umsetzung in einer Stickstoff atmosphäre etv;a
2 bis 4 Stunden bei einer 'Jepiperatur zvjiKC-hen 5 und 25 G
durchgeführt,
ΪΓα-Gh beendeter Umsetzung werden die rro,dukte in üblicher
Weise aufgearbeitet und gereinigt, z."5. durch Extrahieren, Umkristallisieren und Chromatographieren, wofür man übliche
Lösungsmittel -wie I'lethylchlorid, HexE-nkohlenwasserotoffe,
Cyclohexan, Aceton oder Äthylaoetat verwendet.
a) Selendioxidbehandlung von 3,11-Diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
unter Bildung von 16(3—Hydroxy-3,11-diketo-trans-
und 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-1,4 i T17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
________
Eine Mischung aus 50 g 3,11-Diketo-cis-4,17(2O)-pregnadien-21-säuremethylester.,
50 g Selen-dioxid, 1500 ml tert,-Butyl—
alkohol und 5 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde gekühlt und anschließend
über eine Schicht aus Diätomeenerde und Jiagnesiumeilikat'
filtriert. Der Filterkuchen wurde sorgfältig mit
iithylacetat gewaschen, das ITiltret mit den ^schl-ösungen.
vereinigt urA zur trockne eingedampft. Die Lösung des Rück-
109886/179 1 BADüriqmai
Standes in itKylacetat wurda naohe inejrder mit wä:ss;ri:g&£·
ITatritimiJxcariJonatlösung, frisch bereiteter, eisiteltex Jar— ·
moniumsulfidlösung, wässrig-em "verdünntem Ammoniak:fl wässriger verdünnter Salzsäure, wässriger HatrfumbieaarbOaiatl-ö-·
sung UBd. Wasser gewä sch en. Die Waschwäs-ser wurden verworfen,
die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur trockne eingedampft, Das Roh-pr©—
dukt (51 g) vjur.de in κethylenchlorid gelöst und nWer ΐ^ΟΟ g,
synthetisches Magnesiums-ilika^t ch.rci,m'air©gr.Bpiai.grir« D'ie- Siele
w.urde mit He:cankohlenw.as'je:rstOfre'n el-aied?tf, die ^ ateigejoidte
Mengen Aceton enthielten» Es v/urden zvje-1 EauptmasEima Ire—
Dljaehteti
(t) Zunächst -wurden Ϊ3,4 g e-ines Material© eluiert,, das
nach der Kristallisation aus Aceton-HexaaikohlerLWtasseE'stof—
fen 1Ό g vom Schmelzpunkt 205-207°C (erste Charge) und
2 g vom Schmelzpunkt 197-1990C (zweite Charge) ergab.
Bie erste Charge wurde aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert,, worauf man 16f>-Hydroxy~3,11-diketo-trans-1t4j17(20)—pregnatrien-21-säuremethylester
vom -Schmelzpunkt 206-2080C und den folgenden Analysenwerten erhielt:
Analyse:
berechnet für G22 H26°5: G 71»55; H 7,08;
gefunden : C 70,87; H 7,25
max = 231 9n'>
C = 22 400; -^- - 1,61
max. / A1
(2) Die weitere Elution ergab 18,1 g eines Materials, aus dem man durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
8,6 g vom Schmelzpunkt 241-2460C erhielt, Durch
nochmalige Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
wurde der Schmelzpunkt auf 255-2580C erhöht.
Analyse';
berechnet für C22H36O5: C 71,33; H 7,08;
gefunden : 0 71,00; H 7,21
109886/1791
BAD
λ τηβχ = Ζ33 Ψη>
& = 20) 800ί TT
Die erhaltene Verbindung bestand aus 1 6a~Bydroxy-3, 11 -di
ke 1j.o-.ci s— 1,4,17(20 )—pr egnat rlen—21 -sänr eme thyle st er β
Di© gleichen "VerMndtingen erhält man, ^jenn man nach dem
oben^esehr!ebenen Terfahren 20 g 3,11-Diketo-cis-i,4,17(20)-pregnai;.riBn-21—säTaremethylester
mit Selendioxid in Gegenwart Ton ,Essigsäure in terte-Butylallc0ll0i -umsetzt« ^ach
dem 'Cliromatograplileren erhält man 3j4 g 16|j—Hydroxy-3,11 —
dike to- trans -1,4,17 (10 ) -pr e gnat r i en-21 -s äur eme thy I ester
und1,87 g 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-1,4,17(20)-pregnatriezL~21-sauremethylestere
·
"b) Isomerisierung der 16a-Hydroxyverbindung
5,11,16~Iriketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuren
methyleater \ _^
1 g 3,11--Diketo-16a_hydroxy-cis-1,4,17(2O)-pregnatrien-21
-säur eme thyl ester "wurde mit 15 ml eines Chromtrioxid-Pyridin-Komplexes
oxydiert, den man durch Auflösen von 1 g Chromtrioxid in 20 ml Pyridin erhalten hatte«, Uach 18-stündigem
Stehenlasseil bei Raumtemperatur wurde Toluol zugegeben und das unlösliche Material abfiltriert« Der Filterkuchen wurde mit Toluol und Wasser gewaschen«, Anschliessend
wurde der Toluolextrakt mit Wasser gewaschen und die Toluolwaschlösungen
und -extrakte wurden miteinander vereinigt. Mach dem Abdampfen des Toluols wurde das Rohprodukt
in 15 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g synthetisches
wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert.
Die Elution erfolgte zunächst mit Hexankohlenwasserstoffen und dann mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende
Mengen Aceton (bis zu 40 g) enthielten. ®a wurden zwei
Hauptfraktionen erhalten:
1ÖÖÖ86/1791
(A) Das im ersten Eluat enthaltene Produkt, 0,761 g, wurde
aus Äther und dann noch zweimal aus Methanol umlcristallisiert.
Man erhielt 3,11,16-Triketo-cis-1,4,i7(2O)-pregnatrien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 170-1720G,
Analyse;
"berechnet für C22H24O5: G 71,72} H 6,57J
gefunden : C 71,03; H'7,18.
(B) Das Produkt des zweites Eluats bestand aus 0,087 g
einer Substanz, die auf Grund des IR~Spektrums als das
φ trans-Isomere identifiziert werden konnte,
3,11-Diketo~16ß-hydroxy-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester >- ;
·
Zu 2 g 3,11,16-Triketo-cis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethyleater,
gelöst in 35 ml Tetrahydrofuran, wurden 0,3 g Mthium-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid in 30 ml frisch
über Tonerde geleitetem Tetrahydrofuran gegeben. Dann wurde
2 Stunden bei Raumtemperatur in einem mit Trockenrohr und
■ Rührer versehenen Dreihalskolben gerührt. Anschöliessend wurde
in einem Eis-Salz-Bad auf 5°G gekühlt und tropfenweise
innerhalb von 2-3 Minuten mit 2,5 ml Essigsäure versetzt, α um überschüssiges Reduktionsmittel zu zerstören, Dana.ch
wurden 2,5 ml einer 5/^igen Imtriumbicarbonatlösung zugegeben
und das Gemisch wurde über eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 40 ml
Methylenchlorid gewaschen, die Methylenchloridlösung mit dem Filtrat vereinigt und d is hierdurch erhaltene Gemisch
mit 400 ml entionisiertem Wasser gewaschen, -^ie schwerere
organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der trockene Extrakt wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der in 20 ml Aceton gelöst wurde.
Die Lösung wurde mit 20 ml heissen Hexankohlenwasserstoffen versetzt und dann auf etwa 100C gekühlt. Das ausge-
109886/1791 ■ , BAdor,G,nal
■ schied--ötie. "weissef kristalline Produkt wurde abfiltriert
und bis zur ^ewichtskonstanz getrocknet. Es bestand aus
3,11 -Mketo-16jj-hyd,eoxy-cis-1,4,17( 20 )-pregnatrien-2i -säuremethylester.
Der 16^-Hydro;sy-3,11-diketo-cis-i,4,i7(20)-pregnatrien-2i-säuremethylester
kann auch auf folgendem wege aus der
eiit.gpreohendexi 16a-Hydroxyverbindung hergestellt werden:
Eine Lösung von 1,05 g 16a-Hydroxy-3,11-diketo-cis-i,4,17(20)-pregnetrien-21-säuremethylester
in 25 nil Pyridedn wurde in.
einem Eis-kalz-Bad auf 0 G gekühlt, ^ann wurden tropfenweise
2 ml Methy-fcansulfonylchlorid zugegeben. Anschliessend
liess man das Gemisch 18 Stunden bei 0-5°C stehen, goss es
dann in E^Lvjasser und filtrierte den abgeschiedenen Peststoff
ab. !lach dem taschen des Niederschlags mit Wasser
wurde dcis rohe Methansulfonat im Vakuum getrocknet, dann
in Hethylenchlorid gelöst und über 2.7C g Kieselerde Chromatograph
i er t. Mit einer LÖsui.g aus 75 cf° Äthylaeetat und
25 Ψ Oyclohexan wurden Fraktionen eluiert.. Die kristalline
Hauptfraktion ergab O1985 g rohes Methansulfcnat. ^a wurde
aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert,
IJan erhielt Q, 51 g 16a-Hydroxy~3,11-dikcto-cis-i ,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethyles'l"er-16-methansulfonat
irom Schmelzpunkt 169-170 C öZersetzung). I:ach z'nimaligein weiterem
TJriilcristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen hatte
die Verbindung einen Schmelzpunkt von 170-1720O.
Analyse:
berechnet für G25H28O7Si C 61,60; H 6,25; S 7,14;
gefunden :. C 61,51; H 6,61; S 7,15.
Zu einer Lösung von 2,7 g des 16-Methansulfonats in 90 ml
Methylethylketon wurden 8,1 g Tetrabutylammoniumacetat
gegeben. Das Gemisch wurde 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde es 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt
und darauf überschüssiges Lösungsmittel im Vakuum
109886/1791 Bad öB}qINal
17it5 99
- 20 - - ■ ■■
entfernt,, Der Rückstand wurde zwischen Merfchylenchlorid und.
Wasser verteilt, Kach nochmaliger Extraktion der ■wässrigen
Schicht mit Methylenchlorid wurde die organische nit Wasser gewaschen, über waaserfreiem I'iatriumsulf at·-getrocknet
und im.. Vakuum vom Lösungsmittel baireit;; D&r trok
kene Rückstand wurde in Methylenchlorid; aufgenommen: und
an 35 g Kieselerdev adsorbiert:*, Der Peststoff wurde., sodann.
auf e£na Säure aus- 500 g E-ieaelarde in 13 $
und 25 °/°; Cyclohexari. gegeben«. IULb Hauprfcfraktion
Zf,4-98- g; Pr.O:duktt das^. aus Aceilcm-H:exaiikoML@nvmsseESfiin£ir"®2i.
umkrils^allisiert vmrde und tfcSi3 g 16p-H.y/d^Q1
W eis~1ir^lt;1-Ti2Q)-pregnutrÄenr^t-^äurexiie.tlkyl.@sterM'Sr^
■vom Schmelzpunkt 125-19SC- l£.@;ferte
Fraekrdis tali.! sat ion· amg
der Schmelzpunkt, autf 19&-2αΘ:σΘ.
Analyse::
berechnet für C^H^gOg: G; 69*88;.. H
gefuaaden κ C 69,89ί Η 6 „94·
Bur.ch Erwärmen, wurde eine !Lösung von. 1,40t g ies HS—Acetats
in 130 ml Methanol hergestellt, Mach dem: AbMöiien
der Lösung wurden 39»2: ml wässrige HatriumbiearbonatlÖsung
(hergestellt aus 11,2 ml gesättigter wässriger iiatriumbicarbonatlösung
und 48 ml V7ascer) zugesetzt. Dann wurde
die homogene Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
Anschliessend vmrden Wasser und iCothylenchlorid zugesetzt
und das organische Material wurcte sorgfältig mit weiterem
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrs.kte
wurden rait"wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (1,278 g) wurde aus Aoeton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Man erhielt 0,92 g eines ^rodukteß vom Schmelzpunkt 244-2460O und weitere 0,25 g
vom Schmelzpunkt 238-241°0. Durch Umkristallisieren der ersten Charge aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen wurde
109 886/1791
BAD
1793539-
.reiner 16ß-Hydroxy-13,11-diket:o--eis-1,4, 17(20')-pregnatrien-21—säurernethylester
vom 'Schmelzpunkt 245-i247DC gewonnen».
Analyse:
lDsre:.chnet für 022Η26°5: G 71»23;; H 7,08;
,gefunden : 0 71,,22:; H 7,'26.
Bei Anwendung milderer SeakMonsTDedingungen "verläuft die
ohne gleichzeitige Dehydrierung der 1{2)—
i*/ie das Beispiel 2 zeigt,
c) SJGL]D rl er ung unter Bildung <von 16 α—Chlor— 3» 11—dike to—
■sls—1,4.11"7(20 )-pr ejsgiatri en—21 —säur emethyle ster
Eiae Mischung .aus 575 mg 1ββ—HydrD3cy-3,11-diketo-cis-1,4,1)7(2©))—ipregnatrien-21—säuremethylester,
15 ml MethjlenehloxM
und 1,5 ml li,Ii-3)iäthyl-1 ,%2-trichlorvinylamin
wrrte Tbei Haumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die
erhaltene gellDliche lösung wurde mit MatriumTDicarhonatlösung
unpasser gewaschen, üTDer wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zu einem Huckstand eingedampft,
der teilweise kristallin und teilweise ölig war. Er wurde
durch Chromatographieren ü"ber 35 g synthetisches ^agnesiumsilikat
gereinigt« lach der Elution des restlichen öligen Ghlorierungsmlttels mit Aceton-Hexankohlenwasser- stoffen
wurde das Hauptprodukt, 601 mg, in den Fraktionen
aus 10 °ß> Aceton und 90 fo ^exankohlenwasserstoffen
erhalten« Durch TJmkaristallisation aus Aceton-Hexankoh- '
lenwasserstoffen wurden 0,36 g 16a-Chlor-3,11-diketocis-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
Tom Schmelzpunkt 211— 2120C sowie weitere 0,11 g vom Schmelzpunkt
206-2090C gewonnen (Gesamtausbeute 79 $>)»
Analyse:
berechnet für C22H25O4Cl: C 67,94» H 6,48; Cl 9,12;
gefunden ί C 68,07; H 6,61; Cl 9,09.
109 8 8 6/1791
Beispiel 2
16ß-Hydroxy-3,11-diketo-trans- und 16a-Hydrox3^-3,11-diketo-cis-4,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester
'Eine Mischung aus 10 g 3,1i-Diketo-cis-4,17(2O)-pregnadien-21-säuremethylester,
400 ml Tetrahydrofuran und 10 g Selendioxid wurde unter Rühren und unter Stickstoff 4 Stunden
unter Rückfluss erhitzt, Dann wurde gekühlt und durch eine
Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde
mit 50 ml Ä'thylacetat gewaschen und die Waschlösung m±±
dem Filtrat vereinigte Anschliessend wurde im Vakuum eingedampft, Der erhaltene Rückstand wurde in 400 ml Ä'thylacetat
gelöst, die lösung mit frisch bereitetem, eiskaltem Ammoniumpolysulfid, verdünntem wässrigem Ammoniak,
kalter verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Hatriumbicarbonatlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne
eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über 600 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert,
wobei jeweils Fraktionen von 350 ml aufgefangen wurden.
Präk- Chromatogramm
tionen Lösungsmittel
Gewicht des Rückstandes
-1-10 10 $6 Aceton, 90 f>
Hexankohlenwasserstoffe
11-17 20 fo Aceton, 80 <fo Hexankohlenwasserstoff
18 | H | Il |
19 | !I | Il |
20 | Il | Il |
21 | O | Il |
22 | ti | ti |
23 | Il | H |
24 | Il | Il |
25 | It | H |
26 | Il | Il |
27 | If | ti |
28 | M | 109 8 8 6/17 9H1 |
zu vernachlässigen
0,113 0,287\ 0,475 0,571 0,545 y 2,940
0,428 0,300 0,203 0,131/ 0,088 0,075
BAD ORIGINAL
IPrak— Chromutogramm
tic nen Lo sungsmitt el
Gewicht des -Rückstandes
33
34
35
36
37
38
39
40
34
35
36
37
38
39
40
40 5« Aceton, 60 $6 Hexankohlen-
wasserεtoffe
It
Il
Il
Il
H
Il
Il
Il
Il
Il
Il
It Il It Il
It ti Il It It It It
0,072
1r288
Die Fraktionen 19-26 -wurden vereinigt und die äückstäncte
aus Aceton—U-exankohlenwasserstof fen (1:2) umkristallisiert.
Man erhielt 2,38 g 16p-Hydroxy-3,11-diketo-trans-4,17(200-pregnadien—21-sauremethylester
vom Schmelzpunkt 220—226°C; IaJ-Q = 214° (Ghloroform).
Analyse:
berechnet für G
gefunden
berechnet für G
gefunden
TT Π ·
22'28U5*
G 70,94; H 7,58; G 71,20; H 7,87.
Aus den Fraktionen 31-33 wurden 1,288 g 16<x-Hydroxy-3,11-diketo-cis-4,17(20)-pregnaaien-21-säuremethylester
gewonnen, der nach den Verfahren des Beispiels 1b) in die entsprechende 16Cj-Hydroxy verbindung umgewandelt wurde.
Beispiel 3 ■
a) 16a- und 16p-Hydroxy-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-sauremethylester
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3,11-Piketo-trans-4,17(20)-pregnadien-21-säiiiremethylester,
wurde eine lösung
10988671791
BAD ORiGfNAL
!7
von 1!OT g: 3>11
methy/le:st&r ill 175Q· ml. Methanol. Hi 25Q mi
malischer Eatriuishydroxidlösung 2 S'twid-eai in: sine»
stoff a^oio^phare. ranter: Rückfluss erhitzt., ^
Metiiajp.pl im Vakuum, entfernt und iex Rüf^tstaaBAii in.
cbloriä. aufgenommen}* Die org-anisc-ne Ij©;sapBg; w^räß .mit;
aer aemtral gewasclien und die; vAä'S-s.£iga S'sitticsftit mi.it
ziiErücke-xt.raiiie-r'te» Die. y
¥aschl©sungen ^iairfeHi Taremlgt wan.
p ,tos
iffiittel entfernt.« Ham erMeit 95»
la 25Q; mOL IfethyiemesnüQ'Fidl gelost; usaii He^anliolileii¥!sssersto.ffe'ii TEEmdi bis si 25 2$ Äeetpa ΙΙϊϊθε1 1 synthetisckes ^asseirf re ie© HaginiesiTiiABililEat; Die kristalliiien Kawptfraktiomeni Wurdiea ¥-©3!?eiBiigt pnd aus Aceton-HexankonleawasserstQiffen Tumkristallisierty Man hielt 51*4 g 3,11 -Diketor-trans-4 1 17(20') =pe.egajaäie*te21 s-
la 25Q; mOL IfethyiemesnüQ'Fidl gelost; usaii He^anliolileii¥!sssersto.ffe'ii TEEmdi bis si 25 2$ Äeetpa ΙΙϊϊθε1 1 synthetisckes ^asseirf re ie© HaginiesiTiiABililEat; Die kristalliiien Kawptfraktiomeni Wurdiea ¥-©3!?eiBiigt pnd aus Aceton-HexankonleawasserstQiffen Tumkristallisierty Man hielt 51*4 g 3,11 -Diketor-trans-4 1 17(20') =pe.egajaäie*te21 s-
methylester vom Schmelzpunkt 144—146 Ρ» fer^ey eine zweite
Fraktion aus 15 g des gleich&n -:atcrials vom Schmelzpunkt
14O-143°C.
Eine Mischung aus 25 g 3» 11-Diketo-trans.^4§17(20)-pregnan
dien-21-säuremethylester vom Schmelzpunkt 144-146^0, 750 ml
tert.-Butylalkohol, 2,5 ml Essigsäure und 25 g Selendioxid
wurde 18 Stunden in einer Stickstoffatmesphäre unter iiückfluss
erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über
Diatomeenerde und I'lagnesiumsilikat filtriert. Der "tfilter-r
kuchen wurde mit A'thylacetat gewaschen,. Das ffiltrat wurde
mit den Waschlösungen vereinigt und zuv Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung nacheinander mit Hatriumbicarbonatlösung, frisch bereiteter
eiskalter Ammoniumsvifidlösung, verdünntem Wässrigen
Ammoniak, verdünnter wässriger Salzsäure, wässriger Hatriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trock-
109886/1791 BAD
ne eingedampft.« Die ses :i©top:ro:dukt Ktemie In AethylenehlorM
gelöst ^EOELd über 1500 g ?sjaa1;hetis&hes Wasserfreies J%gneslmm
sillkat ©hromatographiberto Die Elutlon erfolgte zunächst
mit BeicaEEilcoilileiiwaBfsersiiDiien,-, darm mit Hexan&ohlenwasser—
stoffen., idle stelgeiade Memgen Acetöii (Ms zn 50 y^) entJaielten#
^s wojeäen -zwei Ifexlma
(1) %im&xskmt wxrü.BH S7,635 g eiines Materials elniertj äas
sicii naeJh. dem UnikrlBij-alllsiereii als das 1--^eJiydroderivat
des Äiasga2igsmat;e3?IalB9 namlicli als 3111-Difceto-trans—
1,4» 17(20)—preg2iatrieaa-21-säurem8"bnylester, erwies "und naah.
dem umkrlsiallisleren ans Aceton und. Hexankohlenv/asserstoffen
einen SeiiLffl.elzpTa2iiik-b Ton 149-151 °G hatte,
(2) laelifolgendjs. «urden 9,19 g Hohprodiikit eluiert, das nach
mehrmaligem TTmliristallisieren aus üther und dann aus Aceton
und Hexankohlenwasserstoffen 16a-Hydroxy-3,11-diketotrans-1,4,17'(
20)-paqgnatrien-21 -säuremethylester vom Schmelz-"punkt
164-167 G mit folgenden Analysen-werten ergab:
Analyse:
berechnet für C22H26°5S ° 71»35» H 7,08;
gefunden : )· : 0 70,03; H 6,.83,
.'.■■■ '■'-'. ' ■ . ■ '..■■· '
Es wurde nach dem in Beispiel 1b) beschriebenen Verfahren
in die entsprechende 16ß-Hydroxyverbindung vom Schmelzpunkt
206-2080O umgewandelt.
b) 16α-ΙΊηοΓ-3»11-diketo-trans-i,4,17(20)
Eine Lösung von 1,2 g 16ß-Hydroxy-3,11-diketo-trans-1,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
in 15 ml Methylenehlorid wurde mit 3 ml N-(2-Ghlor,1,1,2-tritftefluoräthyl)-diäthylamin
behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelasaen und dann, chromatographiert.
Das erhaltene Produkt wurde aus Aceton-
109886/1791 ΒΔη
^0 ORIGINAL
Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt
0,95 g vom Schmelzpunkt 189-1920G, Der durch nochmalige
Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltene reine 16a-Fluor-3,11-diketo-trans-i,4,17(20)-pregnatrien-21-säuremethylester
schmolz "bei 198-199°C.
Analyse:
berechnet für C22H25O,F: C 70,98; H 6,72; F 5,11;
gefunden : G 70,17; H 6,66; F 4,97.
■ a) 5a,16ß-Dih3irdroxy-6ß-methylr-3,H-diketo-trans- und
5a,16a-Dihydroxy-6p-metbyl-3,11-diketo-cis-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
In einen 1-Iiiter-Rundkolben wurden 10 g 5a-Hydroxy-6ß~methyl-3,11-diketo-cis~17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal,
10 g Selendiox±<j und 400 ml Tetrahydrofuran gegeben.
Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und durch
eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde
mit 1700 ml Wasser verdünnt und das so erhaltene Gemisch mit Anteilen von je 300 ml Ä'thylacetat extrahiert, wobei
man als erste Fraktion die zum Waschen des Filterkuchens verwendeten 300 ml einsetzte. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach der Entfernung des Trockenmittels wurden sie in>
einem 2-Liter-Rundkolben destilliert, der mit einem
Rührer und einem Kühler versehen war und äen man 10 g Aktivkohle gegeben hatte. Die Destillation wurde unter
Rühren durchgeführt, bis noch etwa 400 ml Reaktionsgemisch
vorhanden .waren. Der Rückstand wurde gekühlt und über Diatomeenerde
filtriert; das FiItrat wurde bei 500G unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 600 ml Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g
109886/1791
BAD ORIGINAL
synthetisches Hagnesiumsilikat chromatographiert.
den Fraktionen von jeweils 600 xril aufgefangen:
wur
Fraktion
Lös ung sm i 11 e1
10 11 1-2 13
14 15 16
22
Hexankohlenwasserstoff + 57° Aceton
Hexankohlenwasserstoff + 57° Aceton
t! ti H
Hexankohlenwasserstoffe+7,5/-- Aceton
Il Il
ι»
Il
Hexankohleiiv.'asserstoffe+IO^ Aceton
If M
ti
Hexankohlen-wasserstoffe+iSi^ Aceton
Il Il
Il • Il
Aceton
Gewicht des Rückstandes
0,066
1,045 0,964 0,785 1,140 0,630
0,127 0,090 0,117^
0,145^
0,146 0,083 0,440 .1,054 0,956 0,586 0,281
0,440 0,008
A 5,651 g
Di'e Rückstände A wurden aus Aceton umkristallisiert. Man
erhielt 5,57 g 5tt,16ß-Dihydroxy-6(3~methyl-3i 11-diketo-trans-17(2O)-pregnen-21~säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 19O-194°C (54?° d.Theor.) Eine durch Umkri-3tallisation
aus Aceton erhaltene analysenreine Probe schmolz bei 192-1940C; /a7D = 36° (Chloroform).
BA0
109886/1791
IfSfSS
- 28: -
Die RfficMiramde B -Wurden. aus:
fen umkrijstallisiert* Man erhielt 2,30 f.C
1: .ea-BffiapäSif oaty-fiß -methyl-3»11 «dike to-s is« i 7 (20)
SII^gaiiraflietnyLester^J^ath.ylenketal vom
ZiQ°ETfc Bacfr dter: TJmkristallisation aus
Schmelzpunkt 213-2150G;;; /M-q - *9Θ C©*Llti3?6£.ol?m X*,
mach d.em Verfahren des Beispiels IU)) in, di@-
fe) 5a»ay/dir:©3Ey^-€ p-aethyl-1 Set—fliaor- 3 „ 11— dlke-tro-
Each dem Tferfahre-n dies Beispiels. 3b) wurden 12',,§? g; -^m.K
1-5» 1 l-Äik.fttfip-tran£&-1 f( 20 ),-il
mit JST-Ca
a erhielt 1lO g; des
e nt sprechend en 16a—lluor derivat s vom SchmelzpiffialfciE 1199^"20O G,
die nach iem Omkr/istallisieiren aus Methan©!, "bei 19Θ-20·2'0
Analyse
t
berechnet für G25H35OgPi C 66,64; H 7#&Jt * 4#42|
gefunden : G 66»22? H 8,Ö?i Ϊ 4*5?«
c> 5oc-Hydroxy-6p-methyl-16e-c-hlor-3,11 -"dikoto«trans-17( 20)-pre^nen-21 -säuremeth.ylester-3^äthyle]Q.Ice,tal
Eine Lösung von 10 g 5a,16f3-Diliydroxy~6|j-methyl-3i 11*diketotrans-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-iäthylenketal
in 125 ml kaltem Methylenchlorid· wurde unter Stickstoff
bei 50C 3 1/2 Stunden lang mit 20 ml H,!T-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin
behandelt. Die erhaltene dunkelgelbe Lösung wurde mit 500 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt, mit Wasser gewaschen* über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zu einem organgefarbenen öli-·
gen Rückstand eingeengt, aus der:i sich heim Stehen kristalle
abschieden. Das Rohprodukt wurde in Äthylenchlorid aufge-
109886/1791
BAD ORIGINAL
nommen :und über 500 ;g isynthe tisch es Magnesiumsilikat
/chromatographiert,, lEtie Säule -wurde mit jeweils 2,5 1 der
,folgend en Gemische ^eluiert: 2,5 °/° Aceton und Hexankonienwas
serstoffe,; 5 $> Aoeten"\and 95 $ HexanlcoiLLenwasserst.oifej
10 ^-Äßetoji und 9j3 ^ BexanlcohlenwasserstOffei dam mii
5 1 .e±aas iG-BmiLsches -aus i.5 ^ Aceton imd 85 $ HexaaikolLLsn—
wa:sse'iEsibQff-Bn und 3 -1 «ines Gemisches aus 25 $>
Aceton und
75; $ SeisiantoSnlemi/asBerstOfiene Die Eluate wurden In "Storni
von 5Oö ml—Eraiktimzem gesammelt und eingedampft» Die Dünn—
,schiellrbtxhaiomatögra^Oaie üTDBir Rieselerde ~und die JB.—Analjse
ergaiben für dl© e±ro2;el.nen IPraktionen die folgenden Bestand—
teiles
A» i'raktiiDaleii 1—'?} ©le,j irarmiseht mit dem
amin-leag-enz«,
B. Fraktionen 8-123 O;,719 .g roihes 16-Ghlorketalj
C. Fraktionen 13-15ί 0,179 g gemischtes Ketal und 3-Keto-6-methyl~16-chlor-4i
17(20 )-jpregnadien-21-säureme thy 1-esterj
D. Fraktionen 16-2Oi 1r414 g des gleichen 3-Keto-6-methyl-16—chlorpregnadien-21-säureinethylesters
wie unter C)j
B. Fraktion 21 : 0,445 g gemisclate 17(20)-Pregnen-21-säuremethylester
wie unter C) und 3, H-Diketo^a-hydroxy-6a-methyl-16a-chlor-17(20)-pregnen-21-säuremethylester;
F, Fraktionen 22-36: 6,829 g 3,11-Diketo-5a-hydroxy-6pmethyl-16a-chlor-17(20)-pregnen-21-säuremethylester.
Die vereinigten Fraktionen (F) wurden 6 Stunden unter Rückfluss mit 600 ml Benzol, 25 ml Äthylenglykol und 0,51 g
Toluolsulfonsäure erhitzt. Das bei der Umsetzung entstehende Wasser vmrde azeotrop abdestilliert. !Mach dem Waschen mit
NatriumlDlcarlDonatlosung und Wasser, !'rocknen mit wasserfreiem
Natriumsulfat und Eindampfen, wurde das rohe 16a-
©hlor-ketal mit dem cyclischen Ketal der Fraktionen B ver-
109886/1791
Ö40
einigt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 6,64 g (63,5 °ß>
d.Theor.) des gewünschten 16a-Chlor-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11-dike
to-trans-17( 20)-pregnen-21-säur eine thylester-3-äthylen-ketals
vom Schmelzpunkt 194-20O0Cj nach
dem Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 203-2050C
Analyse: berechnet für C25H35O6Cl: C 64,29; H 7,5.5; Cl 7,59J
gefunden : C 64,56; H 7,57; Cl7,63.
α Aus den nicht ketalisierten Verbindungen, wie in Fraktion P,
-wurde nach dem Reinigen loa-Chlor-Sa-hydroxy-op-methyl-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 221-223 C (Zersetzung) und folgenden Analysenwerten erhalten:
Analyse:
berechnet für C23H31O5Cl: C 65,31; H 7,39; Cl 8,38;
gefunden : G 65,32; H 7,57; Cl 8,46,
■ Durch Umkristallisieren der Fraktion D erhielt man 3,11-Diketo-6a-methyl-16a-chlor-trans-4,i7(20)-pregnadien-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 178-18O0C.
W
Analyse:
berechnet für C^H^O/Jl: C 68,22; H 7,22; Cl 8,76;
gefunden : C 68,03; H 7,41; Cl 8,882.
d) 5a-Hydroxy-6p-methyl-16a-chlor-3,11-diketo-cis-17(20 )-pregnen-21-säuremethylester-5_äthvlen3cetai
Das 5a,16a-Dihydroxy-6^-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
wurde wie unter 1b) angegeben, in die entsprechende 16ß-Hyclroxyverbindung übergeführt
und diese mit N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin
zu einem Gemisch aus ketalisiertem und nicht-ketalisiertem
löa-Chlor-ep-methyl-Sa-hydroxy-^^i—diketo-cis-17(20)-preirnen
21-säuremethylester umgeoetzt. Die Ketalisierung des Gemi-
^fefe - 10 Ö 8 8 6 / 1 7 d 1
■^>i!" BAD
es
schee ergab 16a~Ghlor-5a-hydroxy~6|3~methyl~3,1 i'-diketo»
cis-17(20)-pregiieii'-21'»-säuremethyleBter-3-äthylenk:etal vom
Schaelzpunlcb 217-219°G (Zersetzung).
Analyse,! -
■berechnet für O25H55O6GIs C 64,29; H 7,55; Gl 7>59l
gefunden : G 64,14» H 7,37; C'f 7,68.
Die nicht-ketalisierte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt
von 231-2320G und folgende Analysenwerte:
Analyse;
berechnet für G23H^1O5Gl: G 65,31; H 7,39; Gl 8,38;
gefunden : C65,22; H 7,19» Gl 8,46.
a) Sa^ieß-Dihydroxy-eß-fluor-Siii-diitetc-trans- und
13ihydroxy-5ß-fluor-3,11-di
In einem mit Rührer und Kühler versehenen 1-Liter~Rundkol-"ben
wurden 10 g 5a-Hydröxy-6ß~fluor~3,11-diketo-cis-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-^3-*äthylenketal,
10 g Selendioxid und 400 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 6 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und das Filter mit
300 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit 1700 ml
Wasser verdünnt, dann dreimal mit je 500 ml Äthylacetat
extrahiert, wobei für den ersten 300 ml Anteil die lösung verwendet wurde, mit der das Filter gewaschen worden war.
Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Darm wurden die Extrakte filtriert und das FiItrat nach
Zusatz von 10 g Aktivkohle unter Rühren in einem 2-Literllundkolben,
der mit einem Rührer und Kühler versehen war, bis auf etwa 4OO ml destilliert. Der Kolbenrückstand wurde
109886/1791 ^
179359S
gekffinlt und· zur Entferiarffii^ der AktivkoJi'le üliier
erde filtriert* Bas Filtrat wuple "bei 5;Q & unter
derteri DrUcIc zrar Trockne- eingedampft,, Der- erhaltene Feststoff
wurde in 600 ml HetJiylenalilorid gelss-fe mad Wüne-sr 30-0 g;
sjntlietisclies' Magneslumsililtst Ghrop"ia,tograipM.-ertjw '&&i wurden
EralctioneH- von- j'& 60'.; ml aufgefangen ε
Frstfc—
Itö surig>im it -frei.
BB
Kexanlco.iilea:t-,fa saer^tef'f+5$
tu
ro
Wf
IB W It
Hexsnkchlerr.'asserstoffe+10.i üieeton..
Il It Il Il
Hexankchlenwas3erßtgffe+1
Il Il
Il Il
Aceton
Il ■■
^ Acuton
A
5,115 g
5,115 g
B
3,250 g
3,250 g
Der Rückstfuid A wurde aus Aceton kristallisiert, wobei ran
10 9886/179 1
BAD ORiGlNAL
in Äweä "TeiLlmeinoeaa 4*23 ^ (41
äthyleÄetal »πι iSciaael zpunkt 22S-236'DC erhielt, Eine durch
aias A-ei-iton erhaltene Änalysenprolis schmolz
rf3 (in
JMdkstand IB \mrüs aus Aiiiier nHLkri.st;:allIsIerte Man
g C2.5 '$) 5ot
SeimelzpurQrt 15'7—I'ß5°0j eine dureli Umkristallisieren aus
J&taa? erbalt'ejae Aiüaljseiaprolie Boiiuols "bei 160—162 C}
E/ = —ig'0 (in Aceton)*
r-3,1^^
21— säiireffietiiylester-3--äthylerLl:cetal '
Zu einer lösung τοπ 25 g 5«,16a-Dihydroxy-6f5-fltior-3t11-■diketo-cis-17{20)-pregnen-2i-säuremethyleste-r-3-äthylen-
- ketal in 1600 ml Äthylacetat wurden 70 g aktives Mangandioxid
gegeben* Dann wurde 24 Stunden hei Raumtemperatur
geschüttelt.
Anschliessend .;Wurde über eine 4» 5 cm dicke Schicht aus Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml heis—
sem Äthylacetat gewaschen. Wenn Hangandioxid das Filter
Pafläiert, muss nochmals filtriert werrlen. Die Äthylacetatlösung
unl die Uaschlösungen wurden im TakuLua his zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Dann wurde die Destillation
abgebrochen, die restliche Lösung bei Normaldruck
bis etWh zum Siedepunkt .srhitzt und mit-300, ml lie is sen Hexan
kohlenwasserstoffen versetzte -Das erhaltene Gemisch wurde
im Kühlschrank auf etwa 100O gekühlt und dann filtriert.
Das auf dem i'ilter aurückgebliubene Produkt wurde bis zur
^ev;iclit.skon.jbarLZ getrociknet, ,Han erhält insgesamt 21,7 g
vom Schmelzpunkt 1<r;0-182°0. Sie beoteliün uua 5a-Hydr;oxy-6(j-f
luor-3,11,16-triko to-cis-17( 20)-pret«;nen-21 -aäuremethyl-
109886/1791 BADOR1G1NAL
Analyse;
berechnet für C24H31O7I1: C 63,98; H 6,93; F 4,21;
gefunden : C 64,24; H 7,20; F 3,73.
Weitere Mengen Produkt wurden aus dem Filtrat erhalten
und zwar insgesamt 1 g; F = 174-1770C
c) Sa^öß
~21-Bäuremethylester-3-äthylenketal
20 g 3,11,16-Triketo-5ct-hydroxy-6fi-fluor-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
wurden in 320 ml Tetrahydrofuran gelöst. Das Tetrahydrofuran war-direkt zuvor über
reine Tonerde (Fisher-Adsorptions-Tonerde) geleitet worden, wobei die ersten 7,5 ^ verworfen worden waren. Die
Lösung wurde in einem mit Trockenrohr und Rührer versehenen 1-Liter-Dreihalskolben mit 260 ml Tetrahydrofuran versetzt,
das 2,64 g Lithium-tri-terte-butoxyaluminiumhydrid
enthielt. Der Kolben wurde sodann verschlossen und unter Ausschluss von Feuchtigkeit 2 Stunden bei -Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 5 G
gekühlt und innerhalb von 2-3 Minuten in kleinen Anteilen mit 25 ml 3 7&iger Essigsäure versetzt» Hierdurch wurde
das überschüssige Reduktionsmittel zersetzt. Anachliessena
wurden 25 ml 5 $ige wässrige li&triumbicarbonatlösung zugegeben.
Die ausgefallenen Feststoffe wurden durcL Filtrieren über Diatomeenerde entfernt. Der auf dem Filter zurückgebliebene
Rückstand wurde mit 4OO ml iiethylenchlorid gewaschen.
Das Filtrat wurde mit 400 ml entionisiertem Wasser geschüttelt, und die schwere organische Schicht wurde
darauf abgetrennt. Sie wurde zweimal mit ,ge 300 ml V/asser
gewaschen. Die Extrakte wurden über wasserfreiem iiatriumsulfat
getrocknet, Dann wurde Lm Vakuum bis zur Trockne destilliert, Aru-vjhlifjsseud wurden, zur Stabilisierung des
Ketals 0,5 ml PyrL'iin .und liaiin .'H)O- ml warmes Aceton zugegüben.
Sobald die Feststoffe ^löst waren, v/urden 200 ml
1018 8 6/1791
. £ . . ..:..". i BAD ORIGINAL
. £ . . ..:..". i BAD ORIGINAL
heisre HexankohlenwassGratoffe zugesetzt und das Gemisch
ι-.-χϊ etwa 1O0C gekühlt, Pas entstandene vjei^se kristalline
rro'iukt WUi*(ie abfiltriert und bis zur Gev/ichtskonstanz
-otrouknet, ha.n erhielt zunächst 16,71 g vom Schmelzpunkt
252-2>6°C und da.nn eine zveite Charge von 1,12 g, die
bei 2A0-248°C schmelzen. Die erste Charge bestand, aus
reinem 3,11-0iketo-5a, 16j.-dihydro>;y-C|--fluor-cis-17(20)-piagnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal
mit folgenden Aiialysenwertc-n:
Analyse:
berechnet für O24H54O7F: C 63,70; H 7,35; ϊ1 4,20;
gefunden : C 63,27; H 7,13; P 4,30.
^ max. = 225; £ = 10450/C2F5OH0
d) 5a-Hydroxy-6(o,16a-difluor-3,11-diketo-cis-i7(20)-pregnen-2i—säurcmethylester-3—äthylenlcetal
_________^
10 g 3,11-Diketo-5a, 16p-dihydroxy-6f>-fluor-cis-17(2C)-pregnei>
21-säureDieth27lester-3-äthylenketal vairden mit K-(2-Chlor-.
1,1,2-trifluoräthyl)-diäth3rlamin umgesetzt. Man erhielt
7,8 g 5a-Hydroxy-6[i,16a-difluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-GäuremethylestGr-3-äthylerJtetal;
die rohe "Verbindung schmolz bei 197-204°C und nauj-· dem ^kristallisieren
aus tjetnanol bei 203-2050C0ZaJ71 - -17° (in Chloroform).
bore ebnet für C24H32"F206: ° ^5'42' H 7,10; ¥ 0,36;
gefanden : C 63,36; H 7,38; ^ 8,75.
e) 5tt-Hyäro:<;y-6f>, 16a-difluor~3,11 -d 11 .eto-tr;ui;3-i7(2ü)-21-.3äureiiiGthylester-3-äthylGnkeitrtli
;
Zu einer LöüU]j£ von 13,6 g des oben n.'-ich a) erhaltenen
5(X, 16f)-Dihydroxy-6|5-fluOr-3,11-aiketo-trans-17(20)-pre2nen-21-säuremethylester-3-äthylenkety.ls
in \>^0 ml Ilethylenchlorid
wurden bei Eisbadtemperatur 13,6 ml r3-(2-Chlor-1,1,2-
109886/179 1 BAD
trifluoräthyl)-diäthylamin gegeben. Nach 3 1/2-stündigem
Stehen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die
organische Schicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wurde in der kleinstmöglichen Menge Xthylendichlorid
gelöst, in eine breite Schale gegossen und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft, S8 wurde wiederholt eingedampft»
bis sich Kristalle bildeten. Der kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei
erhielt man in zwei Teilmengen 12,8 g (94 i°) 5a-Hydroxy-6ß,
16a-difluor-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-2i-säuremethy1-ester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 204-2160C, Es wurde
aus Methylalkohol umkristallisiert. Das reine Ketal schmolz
bei 207-2100Oj [aj^ = -24° (in Aceton).
Analyse;
berechnet für 0 2ΑΆ32Έ2°6: ° 63»42' H 7»10} p s»'36;
gefunden : 0 63,36; H 7,27; F 7,86,
f) 16a-0hlor-5a-liyclroxy«.6ß-fluor-3,11-cLilceto-tranB-i7(20)-
pregnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal. ;
5a,16ß-Dihydroxy-6ß-fluor-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal
wurde mit N,N-Diäthyl-1,1,2-trichlOrvinylamin
zur entsprechenden 16<x-Chlorverbindung
in ketalisierter und nicht ketallisierter Form umgesetzt.
Nach der Ketalisierung des Gemische erhielt man 2,68 g rohes 16a-Chlor-5a-hydroxy-6ß-flUor-3,11-diketo-trans-r
17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal, das
nach dem Umkristallisieren zwischen 140-15O0C zu. schmelzen
begann und dann wieder erstarrte» lin erneutes Schmelzen unter Zersetzung erfolgte bei 189-194°C,
Analyse;
berechnet für O24H32OgI1Cl: G 61,20; H 6,85; Cl 7,53; F 4»O3;
gefunden : C 61,92; H 7,3Bj Cl 7,50} F 3,81,.
,109886/1791
BAD ORIGINAL
a)-3ß,16ß-Dihydraxy-11-keto-5a-t:paris- und 3ß, 16a-Dihydroxy-11-keto-5a-ols-1 ?(20)-pregnen-21 -säuremethylester^-aeetat
Eine Lösung von 5 g ^ß
nen-21-säureinethylester (F » 128-133°C) in 150 ml tert,-■ Butyl alkohol wurde unter Rühren in einer Stiokstoff atmosphäre in Gegem^/art von 5 g Selendioxid und 0,5 ml Essigsäure 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt» ^as Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert» Der Rückstand Wurde mit wenig Äthylacetat gewaschen, Das; FiI tr at und die Waschlösung wurden vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf einem Dampfbad fast zur Trockne eingeengte' Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2$iger HatriumlDicarlDonatlösung, frisch bereiteter eiskalter Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem wässrigem Ammoniak, verdünnter eiskalter Salzsäure, gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer weisslichen kristallinen Masse eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographie rt,. Die Säule wurde mit Anteilen von je 100 ml Wie folgt entwickeltί 10 Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen mit ie 10 #,.15 # und 20 °fo Aceton, Die Fraktionen bis 23, eluiert mit 10 $> und 15 ^ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen ergaben 2,91 g Produkt, das aus Aceton-Hexan-'kohlenwasserstoffen umkristallisiert 2,0 g 3ß»16ß-Dihydroxy·· 11-keto-Sa-trans-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 227-2310O ergab.
nen-21-säureinethylester (F » 128-133°C) in 150 ml tert,-■ Butyl alkohol wurde unter Rühren in einer Stiokstoff atmosphäre in Gegem^/art von 5 g Selendioxid und 0,5 ml Essigsäure 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt» ^as Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und durch Diatomeenerde filtriert» Der Rückstand Wurde mit wenig Äthylacetat gewaschen, Das; FiI tr at und die Waschlösung wurden vereinigt und durch Destillation im Vakuum auf einem Dampfbad fast zur Trockne eingeengte' Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 2$iger HatriumlDicarlDonatlösung, frisch bereiteter eiskalter Ammoniumpolysulfidlösung, verdünntem wässrigem Ammoniak, verdünnter eiskalter Salzsäure, gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einer weisslichen kristallinen Masse eingeengt. Der kristalline Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat Chromatographie rt,. Die Säule wurde mit Anteilen von je 100 ml Wie folgt entwickeltί 10 Fraktionen aus Hexankohlenwasserstoffen mit ie 10 #,.15 # und 20 °fo Aceton, Die Fraktionen bis 23, eluiert mit 10 $> und 15 ^ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen ergaben 2,91 g Produkt, das aus Aceton-Hexan-'kohlenwasserstoffen umkristallisiert 2,0 g 3ß»16ß-Dihydroxy·· 11-keto-Sa-trans-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 227-2310O ergab.
Analyse:
berechnet für G24H54OgJ 0 70,55» H 8,39i
gefunden t 0 69,15; H 8,23.
109886/1791 BAD ofuqiNal
Die mit 20 $ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluierten
Fraktionen 26-33 ergaben 1,14 g eines Produktes, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
0,73 g 3ß,16a-Dihydroxy-11-keto-5a-eis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
in Form -weisser Plättchen vom Schmelzpunkt 182-1850C ergab.
Analyse:
berechnet für C2 ,H-,Og: C 70,5-5» -H 8,39J
gefunden : 0 70,10J H 8,43.
b) 16a-Fluor-3ß-iiydroxy-11-keto-5oc-trans-17(20)~pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
Eine Lösung von 1 g 3ß,16ß-Dihydroxy-11-keto-5oc-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat
in 15 ml Methylendichlorid
wurde mit N-(2-ChIor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin
umgesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden lang stehengelassen. Sodann wurde es in Eiswasser
gegossen und aufgearbeitet. Hierbei verwendete man zum Kristallisieren 1:1-Gemische aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen.
Bei der ersten Kristallisation erhielt man 0,56 g vom Schmelzpunkt 214-2160C, Durch weiteres
Umkristallisieren wurde reines 3ß-Hydroxy-11-keto-16a-fluor-5a-trans-17(20)-pregnen~21-säuremethylester-3-acetat
vom Schmelzpunkt 233-234°G erhalten.
Analyse:
berechnet für C2 .Η-,Ο,-ϊ1: C 68,58; H 7,86; 1 4,52;
gefunden : C 68,245 H 7,37j -P 4,28.
a) ^,H-Diketo-ieß-hydroxy-Sa-trans-- und 3,11-Diketo-16a-hydroxy-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3^äthylenketal.
Die Herstellung des Ausgangamaterials, 3,t1
17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal, wurde in folgender ^,^?^ .vorgenommenί
20 g 3ß-Hydroxy-11-keto-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester
wurden unter Erwärmen auf einem Dampfbad in 500 ml Aceton'gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad auf 120C
gekühlt und darauf mit 14,2 ml Jones-Reagenz (26,7 g Chrom- ■
säureanhydrid in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit
Wasser auf 100 ml verdünnt) versetzt, Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten auf 15-2O°G gehalten, dann mit 1200 ml
Eiswasser verdünnt und 45 Hinuten"gerührt. Das ausgeschiedene
Produkt wurde abgesaugt und 3 mal durch Aufschlämmen
in e^r'/ionisiertem Wasser und Filtrieren gewaschen. Hach
dem trocknen im Vakuum bei 40 C bis zur Gewichtskonstanz Ä
wurden 19 g 3, H-Di3ieto-5of-cis-17(20)-pree;nen-21-säuremethylester
vom Schmelzpunkt 238-2400C erhalten.
19g dieses Produktes wurden in einen mit Rührer, Wasser_
fänger und Rückflusskühler versehenen Kolben gegeben. Dann
wurden 200 ml Benzol, 0,5 g Toluolsulfonsäuremonohydrat ;
und 20 ml Äthylenglycol zugegeben, und das Gemisch wurde ;
unter Rühren β Stunden unter Rückfluss erhitzt* Danach wurde gekühlt und unter Kühlung mit Eis mit 2$iger wässriger
latriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Benzolschicht wurde
abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde sie im Vakuum eingeengt, wobei ein weisser ;
kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde aus Äther- ; m
Hexankohlenwasserstoffen umkristalli-siert, wobei zunächst
17»34 g 3,11-Diketo-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethyl- ,
ester—3-äthylenketal und danach weitere 3 g Produkt erhalten
wurden. Der Schmelzpunkt der ersten Fraktion lag bei ■.
169-171°C. ■ ·;
5 g 3,11-Diketo-5a-cis-i7(20)-pregnen-21-säuremethylester-· ...._..~,-.
3-äthylenketal wurden in 150 ml tert.-Butylalkohol gelöst.
Der Losung wurden 5 g Selendioxid und 2 g liatriumaoetat
zugesetzt. Dann wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung
-erfolgte wie in Beispiel 6„
109886/1791 BAD
Das gesamte kristalline Rohprodukt wurde über 300 g thetisches Magnesium silikat chromatographierto Die Säule
wurde mit 10 Anteilen von je 100 ml 10.$, 15$ und 20 fo
Aceton enthaltenden frexankohlenwasserstoffen entwickelt.'
Bas Produkt befand sich in den Fraktionen 12 bis 23, die
mit 10 fo und .15 $ Aceton in Hexankohlenwasserstoffen erhalten
worden waren} man gewann daraus 2,35 g eines Materials,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-HfJexankohlenwasserstoffen
1,44 g 3,11-Di]ceto-16ß-hydroxy-5&-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3~äthylenketal
vom Schmelzpunkt 255-2580C ergab,
Analyse; | für Co^ | C | 68, | 87; | H | 8, | 195 |
berechnet | C | 70, | 21 j | H | 8, | 44* | |
gefunden | |||||||
.R-.Ort j- 34 « |
|||||||
• | |||||||
Aus den Fraktionen 26 bis 35, die mit 2© ml A,c,<§t,on in Hexan»·
kohlenwasserstoffen erhalten worden waren., gewann man 1,4 g
eines Materials, das nach dem Umkristallisieren aus dem
gleichen Lösungsmittel 1,22 g 3,1 1^ik#t,p~ffi#^yir©xy»5Ä~
c.is-17(20)-pregnen-21 -säuremethylester^3*-ä,thyJenketal vom
Schmelzpunkt 214-219°C ergab.
Analyse:
berechnet für G2Ji54O6? C 68,87; H 8, i9|
gefunden : C 68,62; H 8,67#
b) 16a-Chlor-3,11 -diketo-Sa-trans-i 7 (2p)^pregneni-21 «■säuremeth.ylester-3-äthylenketal
.
Zu einer Lösung von 3»7 g 3,11-Diketo~16^.-hydroxy^a-trans-·
17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3^äthylenketal in 30 ml
Methylenchlorid wurden 11,1 ml U,N-Diäthyl^1,2,2-trichlorvinylamin
gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur "3 Stunden unter Stickstoff stehengelassen. Dann .wurde mit ·
kalter wässriger Satriumbicarbonatlösung gewaschen, über
wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
.-,> ,-ν- 109886/1791
OHiQlNAL
41 - ' ■ '
Der ölige Rückstand wurde in 75 ml trockenem Benzol gelöst,
'mit 300 mg Toluolsulfonsäure und 10 ml Äthylenglykol behande.lt
und unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt« Ansehliessend wurde gekühlt,
mit latriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft» Der ölige
Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über 150 g synthetisches
Magnesiumsilikat chromatographiert. -Das Eluat
wurde in Fraktionen Von 250 ml aufgefangen, wobei als Lösungsmittel Hexankohlenwasserstoffevm verwendet wurden, die
im "Verlauf von 30 Fraktionen steigende Mengen von bis zu fP
10 fo Aceton enthielten, Die Fraktionen 1 bis 3»' die öliges
Chlorierungsmittel und Nebenprodukte enthielten, wurden verworfen. DieFraktionen 4 bis"20 ergeben hauptsächlich
kristalline Rückstände, die das gewünschte Produkt in guter
Konzentration enthielten, wie die Dünnschichtchromatographie an Kieselerde ergab. Die Fraktionen 4 bis 20 wurden
vereinigt und nochmals über 150 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mit 2 und 3 i° Aceton (Heat
Hexankohlenwasserstoffe) eluierten 'Fraktionen enthielten
das löa-Chlor^, Ί1~diketo-5α-trans■■■17(20)-pregnen-21-säure-πlethylester-3-äthylenketal,
aus dem nach dem Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen zwei Teilmengen in „
Form von !Tadeln: 2,04 g'vom Schmelzpunkt 207-2080O und W
0,27 g vom Schmelzpunkt 205-2080O, bei insgesamt 60$iger
Ausbeute erhalten wurden.
Analyse :·
berechnet für C24H35O5Cl: C 65,96; H 7,61; Cl 8,12;
gefunden : 0 65,27; H 7,65; Ol 8,06,
a) 3,11-Diketo-16ß-hydroxy-trans- und 3,11-l)iketo-16a-hydroxy-
cia-5f 17(20 )-pregnadien-21-säuremeth.ylester-3-'äthylenketal
Eine Mischung aus 2,0 g 3,1i-Diketo-cis-5,17(2O)-pregnadien-21-Qäuremethylester-3-äthylenketal,
2,0 g Selendioxid
- i
109886/1791 bad original |
und 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren 3 1/2 Stunden
unter Rückfluss erhitzt» Dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Diatomeenerde filtriert» Das Filtrat wurde
mit 400 ml Wasser verdünnt und in Anteilen von je 200 ml
mit 600 ml Äthylacetat extrahiert. "Der Extrakt vmrde mit
Wasser gewaschen, getrocknet und 30 Minuten mit etwa 3 g Aktivkohle gekocht. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und
das Filtrat zur Trockne eingedampft» Der Rückstand (1,7 g) wurde unter Verwendung von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen
für die Elution über 100 g synthetisches Magnesiumsilikat
chromatographiert« Ilan erhielt drei Fraktionen:
A: 549 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (7,5:92,5
und 10:90);
B: 587 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85);
C:.296 mg mit Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (15:85 und
20:80).
Beim Kristallisieren der drei Fraktionen aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
erhielt man die Produkte:
A: 383 mg vom Schmelzpunkt 253-2580C; B: 485 mg vom Schmelzpunkt 218-223°C;
G: 119 mg vom Schmelzpunkt 256-2620O,
Die Untersuchung der Analysenproben ergab:
A, 3,11-Diketo-16p-hydroxY-trans~5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 263-2650C; £ä7D =s 26° (Dioxan).
Analyse:
berechnet für C24H32°6: G 69»21« H 7,75»
gefunden : C 68,87; H 8,00.
0 988 6/ 1791
BAD ORIGINAL
Die entketalisierte Verbindung schmilzt bei 224-2260Cj
iWj) = 214° (in Chloroform).
Analyse:
berechnet für C22H28G5: C 70,94J. H 7,58;
gefunden : C 71,2Oj H 7,87.
B, J>, 11'«Piket0-16a-hydroxy-cis-5, t7(20)-pregnadien-21-säure
r
= "-10° (Dimethylformamid).
= "-10° (Dimethylformamid).
methylester-3-äthylenketal vom Schmelzpunkt 233-243°C;
Analyse: .
berechnet für C24H52OgJ C 69,21; H 7,75i
gefunden : C 68,69; H 7,48,
0, 3,11-Piketo-7,i6-dihydroxy-5,17(20)-pregnadi3n-21-säuremethylester-3-'äthylenketa.l
vom Schmelzpunkt 268-27O0C,
Analysel ' ■
berechnet für C 24H32O7! C 66*65' H 7,46;
gefunden ϊ C 67,175 H 7,78.
b) 3»11 -Siketo-16a-chior-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säure
jaethylester—3-äthyl-enketal
Zu einer Lösung von 3,0 g 3,H-Diketo-loß-hydroxy-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal
in 120 ml Methylenchlorid wurden 6 ml H,H-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin
gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
16 Stunden stehen gelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemiuch
wurde darauf mit gesättigter wässriger Natrium biearbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, Die mit
7,5 bzw, 10 fo Aceton und 92,5 bzw. ■ 90 fo Hexankohlenwasserstoffen
eluierten Fraktionen ergaben:
109 88 6/1791 bad
1713899
- 44 - - ■■·.'■■■
851 mg 3,11-Diketo«16a-'ChlDr-trans-5->17(20)*p3?egTiadien--.
;21-säuremethyiester, Eine aus Ithylacetat uinkriitallisierte
Analysenprobe.schmolz"bei 196-1980Os /Jx?^■ ■* »31° (AnOhioroform)· ' - ■■■ . ■ - " /" ..■■'.'.■
Analyse;; ■ :. : . :
berechnet fUr O22H27O4Ol; 0 67,595 H 6,96? £1 9,07? .
gefunden : · ' " i C 67,38; H 6,87? 01 9* 05, ■..;.·
Mit 15 fo Aceton und 85 fo Hexankohlenwasserstoffen
eine zv/eite Fraktion erhalten, die 1,58 g 5, H
gaTo, Eine aus Äthylacetat umkristallisierte
schmolz bei 224-2260Oj^aZp » +214° (in Chloroform)
Analyse;
berechnet für O22H28O5*. O 70,94». H 7,58j
gefunden ί 0 71,20; H 7/87,
Die Behandlung der zweiten Fraktion mit ergab in guter Ausbeute die 16a-Ghlorverbindung, die mit
■der oben angegebenen identisch v/ar»
Eine Lösung von 0,4 g des erhaltenen ^»Ii
trans-5,i7(20)-pregnadien-21-6äuremethylesterS| 4 »1 Äthylenglykol,
20 mg p-Toluolsulfonsäuremonchydrat und 40 ml Benzol
de unter Rühren 3 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, Das
bei der Reaktion entstehende V/asser wurde azeotrop über eine Wasserfalle entfernt, UaGh dem Abkühlen, Waschen mit Wasser
und Trocknen über wässerfreiem iiatriumsulfat wurde
das Lösungsmittel a.bdestilliert und der Rückstand aui Aceton-Hexankohlenwasserstoffen
umkristallisiert. Man erhielt 340 mg 3,11-Diketo-16a-chlor-trans~5,17(20)-pregnadien-2-1-säuremethylester-3-äthylenketal
vom Schmelzpunkt 165-167°C, Eine Analysenprobs schmolz bei 167-169°ß| (J&I-q ~ -166°
(in Ohloiiform),
Analyse; bereqhnet für O24H31OlO5J G 66,27? H 7,18| öl 8,15?
■ "· /...gefunden i G 66,131 H 7,09? öl 8,38,
' 109886/1791 .
Claims (1)
- ■ Ϊ AT EUIAIS PR ÜCHE :CjU< Verfahren zur Herstellung von 16ß-Hydroxy-, 16oc-Chlor- und löa-Fluor-ITiSCO-pregnen-HI-säureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man entwedera) einen niedr.~Älkyl-eis-17(2O)-pregnen-21-säureester, dessen Hinge A und B den allgemeinen lormelnentsprechen und in denen R einen Alkylenrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die a^ den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt und R^ ein Fluoratom oder der Methylrest ist, in an sich bekannter v/eise mit Selen— dioxid behandelt, das erhaltene Gemisch der entsprechenden i6ß-Hydroxy-tr£ins-17(2ü)- und 16a-Hydroxy— cis-17(2O)-pregnen-21-säureester nach an sich bekannten Methoden in seine Komponenten zerlegt, die erhaltene 16[j-Hydroxyverbindung direkt und die erhaltene 16a-Hydr oxy verbindung na,ch ihrer Isomerisierung in eine 16f>Hydroxyverbindung durch Oxydation und selektive Reduktion der erhaltenen 16-Ketoverbindung, oder durch Ver-109886/1791-■46 -esterung der 16α-Hydroxyverbindung mit einem organischen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Esters mit dem Salz einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des -Esters, mit einen II-(2-Ciilοr-1,1,2-trifluoräthyl)-bis-niedrig-alkylanin oder einem N1E-. Dialkyl-1,2,2-trichlorvinylamin halogeniert, oderb) einen niedrig-Alkyl-trans-17(20)-p;cegnen-21-säureester, dessen Ringe A und B der allgemeinen Foraelentsprechen, mit Selendioxid behandelt, den erhaltener. 16oc-Hy dr oxjr-t rans-17 (20 )-pregnen-21-säureester durch Ox3'da4:iGn un-l stltlitive Rednkticii der erhal- · tenen 16-Ketoverbindung, oder durch Veresterung der 1 βα-Hydroxyvörbindurig mit einem crganiachen Sulfonylchlorid, Umsetzung des erhaltenen Este-rs mit dem Salz einer niederen Koiilenwasserstoffcarbonsäure und Hydrolyse des Esters zu einem 16p—Hydroxytrans-17(20)-pregnen-21-säiireester isomerisiert und diesen ans chi ie .sy end in der ujvfccr a) angegebenen ^'eibe fluoriert oder chloriert,2. 17(2Oi)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formel109886/1791BAD ORIGINAL- 47 in deί1 E einen niederen Alkylrest und .R1 Ketosauerstoff,*> oder -,£♦ bedeutet, wobei Hal Chloroder Fluor ist und die 1(2)-Stellun£ geaättigt oder ungesättigt sein kanii».gäurumethylester. ■4. 16K-Hydroxy-3,11-diketo-tra:cS'-1,4,17(-2G)-pregnatrien-21-säuremethylester. . φ5. 16a-Fluor-3,11-diketo-trsaic-i ,4,17( 20)-pregnat-r.ien-21-ßäu.^emethylester,6 * 16j3«HydiOXy-3,11 -d iketo-Gis-1,4,17( 20 )-pregnatrien-21-'säuremethylester,7, 16«—Ghlor-3f 11-dii;eto-cis-1,4,17(2C)-pre^natrien-21-säuremeth.3'lester,8. 3,11 j1,6-2riketo-Gis-1,4,17(20)-pregi.a.trien-21-säure-9, 16ß-Hydroxy-3,11 -diketo-trans-4- ,17(20) -pregnadien-21 -.■■;. 'säuremethylester,10. 16a-Hydroxy-3,11-diketo-trans-4,17'(-20)-pregnadieri-21-säuremethylester, . " ■11» 17(20)-i>regnen-21-säureester der allgemeinen Formel10 9886/1791ο.in der R einen niederen Alkylrest, R^ die Methylgruppe oder Fluor, R, einen Alkylenrest mit "bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt, und Hj Ketosauerstoff,HO». ^ HOoderChlor bedeutet»ist, wobei Hai Fluor oder12, 5a, 16a-Dihydroxy-6(d-fluor-3,11 -diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.13« 5a, 16|;-Dihydroxy-6[:-fluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.H. 5a-Hydroxy-6f:, 16a-difluor-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-2i-säuremethylester-3-äthylenketal.15o 5a,16p-Dihydroxy-6(j-fluor-3,1 1-diketo-trans-1 7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenli:etal.16. 5a-Hydroxy-6ß,16a-difluor-3,11-diketo-trans-17(2O)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketalo .1098 86/179 1BAD.. 49 -17. 5a-Hydroxy-6|i-fluor-16a-chlor-3,ί 1 -diketo-trans—|η{20)-pregnen-21-säurernethylester-3-äthylenketal,18. 5a,16p-Dihydroxy-6p-methyl-3,11-diketo-trans~i7(20)-pregrLen-21-säuremethylester-3^äthylenketale19. 16a-Chlor-5a_jlydroxy-6ß-me'tiiyl-5,11-dIketo-trans-i 7(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.20. 16a-Fluor-5a-hydroxy-6ß-methyl-3,11-diketo-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethyiester-3-äthylenketal.21. 5a,16a-Dihydroxy-6ß-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.22. 16a~Chlor-5a-hydroxy~6ß-methyl-3,11-diketo-cis-17(20)~ pregn.en-21-säuremethylester-3-äthylenketale23« 17(2O)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formelin der R einen niederen Alkylrest und R1 Ketosauerstoff,oderH-^ Η·—-^ Η" Ohlor oder Fluor ist,bedeutet, wobei Hai, 24. 3ß,16ß-Dihydroxy-11-keto-5a-trans-i7(20)-pregnen-21-109886/1791säüremethylester-3-acetat,25, 16oc-]?luor-3}3-hydroxy-11-keto-5a-trans-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetat.26, 3ß>16a-Dih.ydroxy-11-keto-5a^cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-acetato27, 17(20)-Pregnen-21-säureester der allgemeinen Formelin der R ein niederer Alkylrest und R. Ketosauerstoff,HO HO^ HaI^^** , xh oder "*·«» ist, v;obei Hai Chlor oderH ^*" H ^ H -—"* Fluor und R, einen Alkylenrest darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zwei oder drei C-Atome trennt.28. 16ß-Hydroxy-3,11-diketo-5a-trans-17(2O)-pregnen-21-säure· methylester-3-äthylenketal,29. 16a~Chlor-3 f 11 -dike to-5a-trans-17( 20 )-pregnen-21 -säure-r methylester-3-äthylenketal.30. 16a-Hydroxy-3,11-diköto-5a-cis-17(20)-pregnen-21-säuremethylester-3-äthylenketal.109886/1791BAD ORIGINAL31. 17(20)~Pregnen~21-säureester der allgemeinen FormelCOORo.H0 in der R einen niederen Alkylrest, R. = ^, ,1 H^- Hoder **■* bedeutet, wobei Hai Pluor oder Chlor undR-. einen Alkylenrest darstellt, der die an den Steroidkern gebundenen Sauerstoffatome durch zv.'ei oder drei C— Atome trennt»32. 16{i-Hydroxy-3,1 i-diketo-trans-5» 17(2ü)-preö-nadien-21· säuremethylester-3-äthylenkotal,33. 1 βα-Chlor--3,1 i-diketo-trans-5,17(20)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal,34. 16a-Hydroxy-3,1i-diketo-cis-5,I7(2ü)-pregnadien-21-säuremethylester-3-äthylenketal.Für The Upjohn Company(Michigan, VStA)II*Rechtsanwalt109886/1791 , . Μη
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