DE2213044C3 - Racemic and optically active 1 - (23-dichlorophenoxy) -3-tert. - butylamino-2-propanol and its salts, processes for their production and pharmaceuticals based on these compounds - Google Patents
Racemic and optically active 1 - (23-dichlorophenoxy) -3-tert. - butylamino-2-propanol and its salts, processes for their production and pharmaceuticals based on these compoundsInfo
- Publication number
- DE2213044C3 DE2213044C3 DE19722213044 DE2213044A DE2213044C3 DE 2213044 C3 DE2213044 C3 DE 2213044C3 DE 19722213044 DE19722213044 DE 19722213044 DE 2213044 A DE2213044 A DE 2213044A DE 2213044 C3 DE2213044 C3 DE 2213044C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dichlorophenoxy
- tert
- propanol
- butylamino
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- -1 2,5-dichlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 28
- RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl RANCECPPZPIPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- GZFSQWVTRGNOJS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GZFSQWVTRGNOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl MTWBUKBMYJXKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dichlorophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(OCC2OC2)=C1 BKYYOPSMOZNITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-(oxiran-2-ylmethyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1CO1 PZMYHLFQJXHHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,5-dichlorophenoxy)propan-2-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GSMITOPOWVFGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 10
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N Ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 6
- 240000006531 Strophanthus gratus Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 5
- NAOVAEUCWSXGAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorophenoxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl NAOVAEUCWSXGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N Cloranolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl XYCMOTOFHFTUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LHQBKHCHHUZBQG-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,4-dichlorophenoxy)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHQBKHCHHUZBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-Amino-2-propanol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 2
- PHMCTGILEXNKCP-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(OCC(CN)O)C=C(C=C1)Cl Chemical compound Cl.ClC1=C(OCC(CN)O)C=C(C=C1)Cl PHMCTGILEXNKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 206010034674 Peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-indol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 MAUPDHMFNIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 4-{1-hydroxy-2-[(propan-2-yl)amino]ethyl}benzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 206010006334 Breathing abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WUPUOUBTQHDBPN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCC(CNC(C)CC)O)C=CC=C1Cl Chemical compound ClC1=C(OCC(CNC(C)CC)O)C=CC=C1Cl WUPUOUBTQHDBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 Knee Anatomy 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000008510 Paroxysmal Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexe Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N Tert-Butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000001778 cardiodepressive Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000017525 heat dissipation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 1
Description
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen.3. Medicines, characterized by a content of one or more compounds according to claim 1 as an active ingredient or ingredients.
Die Erfindung betrilft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.The invention relates to the subjects defined in the claims.
Aus dem Schrifttum (J. Med. Chem. 12, 638 [1969]) sind racemisches l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-n-propylamino-2-propanol und racemisches I-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol bekannt. Ferner beschreibt die DT-Auslcgeschrift 12 36 523 im Phenylkern zweifach chlorsubstituicrte 1-Phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole. From the literature (J. Med. Chem. 12, 638 [1969]) are racemic 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-n-propylamino-2-propanol and racemic I- (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol are known. Further describes the DT Auslcgeschrift 12 36 523 im Phenyl nucleus doubly chloro-substituted 1-phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanols.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylarnino-2-propanol sowie deren Salze eine demgegenüber überlegene pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.It has now surprisingly been found that racemic and optically active 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol and their salts have a pharmacological effectiveness that is superior to this.
Gegenstand der Erfindung sind racemisches und optisch aktives 1 (2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-bulyI-amino-2-propanol und ihre Salze. Die Aminbase hat die FormelThe invention relates to racemic and optically active 1 (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-bulyl-amino-2-propanol and their salts. The amine base has the formula
0-CH2CHCH2-NH C(CH,).,
OH0-CH 2 CHCH 2 -NH C (CH,).,
OH
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimitlei, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen. Furthermore, according to the invention, medicaments are those which contain one or more of the above compounds as an active ingredient or contain active ingredients, provided.
Die erfindungsgemäßen raeeinisehen und optisch aktiven Verbindungen weisen nämlich eine starke /i'-adrenergbloekierende Wirkung (im folgenden ,i-Blockerwirkung) auf und sind deshalb /ur Vorbeugung gegen bzw. Behandlung von Angina pectoris, Kranzarterien- und Kninzgefäßkrankhciten, Taehy-The inventive spatial and optical Active compounds namely have a strong / i'-adrenergic blocking effect (hereinafter , i-blocker effect) and are therefore / ur prevention against or treatment of angina pectoris, coronary artery and knee vascular diseases, Taehy-
kardic bzw. übermäßiger Herzfunktion und zur Behandlung von durch Phäochromozytom bewirkten Dysfunktioncn vorteilhaft anwendbar.cardic or excessive heart function and for treatment of dysfunction caused by pheochromocytoma.
Zum Nachweis der überlegenen pharmakologisehen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Als Vergleichsverbindungcn wurden das anerkannt gut wirkende Handclsprodukt l-(\-Naphthyloxy)-3-isoptopyIamino-2-propanolhydrochlorid gleicher Wirkungsrichtung (Propranolol; L. S. Goodman und A. Cj i 1 m a η, The Pharmacological Basis of Therapeutics, The MacMillan Company, New York, Fourth Edition, 1970, Seite 565) sowie die konstitutionellTo demonstrate the superior pharmacological effects of the compounds of the invention comparative tests were carried out. The compounds recognized as having good effects were used as comparison compounds Handicraft product l - (\ - Naphthyloxy) -3-isoptopyIamino-2-propanol hydrochloride same direction of action (propranolol; L. S. Goodman and A. Cj i 1 m a η, The Pharmacological Basis of Therapeutics, The MacMillan Company, New York, Fourth Edition, 1970, page 565) as well as the constitutional
4S ähnlichen Verbindungen i -(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 1 -(2,6-Dichlorphenoxy )-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, 1-(2,4-Dichlorphenoxy) - 3 - tcrt. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und l-(2,3-Dichlorphcnoxy)-3-sek.-butyl-4S similar compounds i - (2,5-dichlorophynoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride, 1- (2,4-dichlorophenoxy) - 3 - tcrt. - butylamino - 2 - propanol hydrochloride and l- (2,3-dichlorophynoxy) -3-sec-butyl-
so amino-2-propanol gegenübergestellt. Die LD50-Werte wurden nach J. T. Litchficld und F. WiI-co χ on (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 [1948]) bestimmt, und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrcnalins wurde nach R. D. R ο b s ο η undso contrasted amino-2-propanol. The LD 50 values were determined according to JT Litchficld and F. WiI-co χ on (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 [1948]), and the inhibition of the action of isopropyl noradrcnalin was determined according to RD R ο bs ο η and
ss H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp. Ther. 175, 157 [197O]) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweilerung wurde nach O. A r u η 1 a k s h a η a und H. O. Schild (Brit. J. Pharm. 14, 48 [1959]) und D. T. Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41,See H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp. Ther. 175, 157 [197O]) determined. Inhibition of bronchial ailment according to O. A r u η 1 a k s h a η a and H. O. Schild (Brit. J. Pharm. 14, 48 [1959]) and D. T. Burden and M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41,
do 122 [197I]) bestimmt. Die Aufhebung der durch Ouabain verursachten Herzarrhythmie wurde nach C. R a ρ e r und J. Wale (Eur. J. Pharmacol. 4, 1 [1968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. L e c h und Mitarbeitern (Moleculardo 122 [197I]). The lifting of the by Cardiac arrhythmia caused by ouabain was described by C. R a ρ e r and J. Wale (Eur. J. Pharmacol. 4, 1 [1968]) and the inhibition of the lypolysis was determined according to J. J. L e c h and co-workers (Molecular
<vs Pharmacol. 2, 501 [1966]) untersucht. Die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden Tabellen I und 2 zusammengestellt. <vs Pharmacol. 2, 501 [1966]). The beneficial ones Properties of the compounds according to the invention are summarized in Tables I and 2 below.
Verbindungconnection
l-(a-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid (Propranolol) (± )-l-(2,5-DichIorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid (erfindungsgemäß)1- (α-Naphthyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride (Propranolol) (±) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
(- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert,-butylamino-2-propanolhydrochlorid (erfindungsgemä ß)(-) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
(+ H-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid (erfindungsgemäß)(+ H- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
35,0 34,735.0 34.7
32,032.0
34,034.0
4,14.1
2,42.4
5,9 7,17 2,5 7,7 · ΙΟ'10 5.9 7.17 2.5 7.7 '10
14,6 8,96 0,66 1,05 · 10~lü 14.6 8.96 0.66 1.05 · 10 ~ lü
16,3 7,16 0,37 8,5 ■ 10""16.3 7.16 0.37 8.5 ■ 10 ""
3,0 8,13.0 8.1
8,628.62
0,350.35
2,5 · 10"2.5 x 10 "
·) Ist das Maß der durch eine Dosis von 0,25 mg/kg verursachten Hemmung = Verhältnis der Reaktionsgrößen des Kontrolltieres und·) Is the degree of inhibition caused by a dose of 0.25 mg / kg = ratio of the response sizes of the control animal and
des Versuchstieres 30 Minuten nach Verabreichung der Dosis.
**) lsi der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).of the test animal 30 minutes after administration of the dose.
** Is the negative logarithm of the double inhibitory dose (in mol / kg).
Verbindungconnection
(± )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2 propanolhydrochlorid (erfindungsgemäß)(±) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
(- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid (erfindungsgemäß)(-) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
(+ )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid (erfindungsgemäß)(+) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride (according to the invention)
l-((X-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid (Propranolol, Vergleichssubstanz) l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Vergleichssubstanz)l - ((X-Naphthyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride (Propranolol, comparison substance) 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol (Comparison substance)
!-^,o-DichlorphenoxyJ-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid (Vergleichssubstanz) l-^^Dichlorphenoxyi-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid (Vergleichssubstanz) l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol (Verglcichssubstanz)! - ^, o-DichlorophenoxyJ-S-tert-butylamino ^ -propanol hydrochloride (Comparison substance) l - ^^ Dichlorphenoxyi-S-tert.-butylamino ^ -propanol hydrochloride (Comparison substance) l- (2,3-dichlorophenoxy) -3-sec-butylamino-2-propanol (comparison substance)
(i.v.)
LD50-WcHacute toxicity
(iv)
LD 50 -WcH
rythmie hemmende
Mindestdosis (i. v.)The Ouabainar
inhibiting rhythm
Minimum dose (iv)
LD^-Wertquotient
LD ^ value
(bei Mäusen)in mg / kg
(in mice)
(bei Katzen)in mg / kg
(in cats)
Mindestdosisinhibiting
Minimum dose
tischen Index
proportional)(the therapeu
table index
proportional)
Nach den vorliegenden pharmakologisehen Untersuchungen sind also das ( t)- bzw. ( —)-I-(2,5-DichIorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanoI spezifische //-Blocker. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß in bezug auf die Hemmung der durch Adrenalin verursachten Lypolyse ihre Wirkung 7,3- bzw. 9mal so stark ist wie die der zur Zeit auf diesem Gebiet allgemein verwendeten Verbindung l-(>-Naphthyloxy)-3-isopropykimino-2-propanolhydroehlorid. Bezüglich der Hemmung ho der durch Ouabain verursachten Arrhythmie ist das Racemat ( ± )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-bulylamino-2-propanolhydrochlorid 3,8mal und das Hnantiomer (- )-l-(2,5-Diehlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid 6,8mal so wirksamAccording to the available pharmacological investigations are therefore (t) - or (-) - I- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanoI specific // blockers. From Table 1 it can be seen that with respect to its effect on the inhibition of the adrenaline-induced lipolysis is 7.3 and 9 times as strong as that of the compound l - (> - Naphthyloxy) -3-isopropykimino-2-propanol hydrochloride which is currently generally used in this field. As for the inhibition of the arrhythmia caused by ouabain, this is Racemate (±) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-bulylamino-2-propanol hydrochloride 3.8 times and the enantiomer (-) -l- (2,5-Diehlophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride 6.8 times as effective
ds wie das l-(\-Naphthyloxy)-3-isopropyIamino-2-propanolhydrochlorid. [Da die akute Toxizilät und die die Bronchuserweiterung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen desds like l - (\ - Naphthyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride. [Since the acute toxicity and the bronchodilator-inhibiting effect of the invention Connections with those of the
1 - (a - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorids praktisch übereinstimmen, sind diese Verbindungen in einem breiteren therapeutischen Bereich anwendbar. Ihre Anwendung ist vor allem bei mit Atemstörungen verbundenen Herzkrankheiten bzw. bei der Behandlung von Thrombosen vorteilhaft.1 - (α-naphthyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride practically coincide, these compounds are therapeutic in a broader sense Area applicable. Its main application is in heart diseases associated with respiratory disorders or advantageous in the treatment of thrombosis.
Aus Tabelle 2 geht bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie über die obigen Ergebnisse hinaus hervor, daß der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats (±) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - teil. - butylamino-2-propanolhydrochlorid 3,8mal und der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers ( —)- 1 -(2,5- Dichlorphenoxy)- 3 - tert. -butylamino-2-propanolhydrochlorid 6,2mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichsverbindung 1 - (n, - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist.Table 2 shows the inhibition of the arrhythmia caused by ouabain In addition, the above results show that the therapeutic index of the racemate according to the invention (±) -1 - (2,5 - dichlorophenoxy) -3 part. - butylamino-2-propanol hydrochloride 3.8 times and the therapeutic index of the enantiomer according to the invention (-) - 1 - (2,5-dichlorophenoxy) - 3 - tert. -butylamino-2-propanol hydrochloride 6.2 times as high as the therapeutic index of the comparative compound 1 - (n, - naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol hydrochloride is.
Ferner geht aus Tabelle 2 bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie folgendes hervor: Das erfindungsgemäße Racemat (± )-l -(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist 7,8mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylaniino-2-propanol, 22,4mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6- Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, 18,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,4-Dichlorphenoxy )-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid und 15,5mal so wirksam wie die Vergieichssubstanz l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol. Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats (±) - 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanolhydrochlorid ist 7,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 47,8mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-lert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, 15,0mal so hoch wie der theiapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphcnoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und 25,Omal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz l-(2,3-Dichlorphcnoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol. Das erfindungsgernäße Enantiomer (- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid ist 13,9mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 40,0mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, ferner 33,2mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid und 27,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,3-Dichlorphenoxy)-Z-sek.-butylamino-2-propanol. Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers ( —)-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist ll,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol, 78,6mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6- Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, 24,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid und 39,3mal so hoch wie der therapeutische Index der Vcrglcichssubstanz I -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butyl-Further, regarding the inhibition of the arrhythmia caused by ouabain, the following is shown in Table 2 out: The inventive racemate (±) -l - (2,5-dichlorophenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol hydrochloride is 7.8 times as effective as the comparison substance 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylaniino-2-propanol, 22.4 times as effective as the comparison substance 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride, 18.6 times as effective as the comparison substance 1 - (2,4-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride and 15.5 times as effective as the comparative substance 1- (2,3-dichlorophenoxy) -3-sec-butylamino-2-propanol. The therapeutic index of the racemate according to the invention (±) - 1 - (2,5 - dichlorophenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanol hydrochloride is 7.1 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 47.8 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-lert.-butylamino-2-propanol hydrochloride, 15.0 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1- (2,4-dichlorophynoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol hydrochloride and 25, O times as high as the therapeutic one Index of the comparison substance 1- (2,3-dichlorophynoxy) -3-sec-butylamino-2-propanol. The enantiomer according to the invention (-) -l- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride is 13.9 times as effective as the comparison substance l- (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 40.0 times as effective as the comparison substance l- (2,6-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride, also 33.2 times as effective as the comparison substance 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride and 27.6 times as effective as the comparison substance 1 - (2,3-dichlorophenoxy) -Z-sec-butylamino-2-propanol. The therapeutic index of the enantiomer of the invention (-) - l- (2,5-dichlorophenoxy) - 3 - tert. - Butylamino - 2 - propanol hydrochloride is 11.7 times as high as the therapeutic index the comparison substance l- (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 78.6 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride, 24.7 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1- (2,4-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride and 39.3 times the therapeutic index of the reference substance I - (2,3-dichlorophenoxy) -3-sec-butyl-
amino-2-propanol. Das erfindungsgemäße Enantiomer (+ )-l -(2,5-Dichlorphenoxy)K3-tert.-butylamino-2-propanoIhydrochlorid ist 14,7mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, 42,3^nal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-terl.-butylamino-2-propanolhydrochlorid, ferner 35,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - propanolhydrochlorid und 29,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol. Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers (+)-1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butyIamino-2-propanolhydrochlorid ist 13,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol, 88,3mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butyIamino-2-propanolhydrochlorid, 27,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,4- Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid und 44,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz I -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol. amino-2-propanol. The enantiomer (+) -1- (2,5-dichlorophenoxy) K3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride according to the invention is 14.7 times as effective as the comparison substance 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2 -propanol, 42.3 times as effective as the comparison substance 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-terl.-butylamino-2-propanol hydrochloride, furthermore 35.1 times as effective as the comparison substance 1- (2.4 -Dichlorophenoxy) - 3 - tert. - butylamino - propanol hydrochloride and 29.1 times as effective as the comparison substance l- (2,3-dichlorophenoxy) -3-sec-butylamino-2-propanol. The therapeutic index of the enantiomer according to the invention (+) - 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert.-butylamino-2-propanol hydrochloride is 13.1 times as high as the therapeutic index of the comparison substance 1 - (2.5 - Dichlorophenoxy) -3-isopropylamino-2-propanol, 88.3 times as high as the therapeutic index of the reference substance 1 - (2,6-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride, 27.7 times as high as that therapeutic index of the comparison substance 1 - ( 2,4-dichlorophenoxy) -3-tcrt.-butylamino-2-propanol hydrochloride and 44.1 times as high as the therapeutic index of the comparison substance I - (2,3-dichlorophenoxy) -3-sec .-Butylamino-2-propanol.
Aus alledem geht also eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vcrgleichsverbindungen einen überragenden Spilzeneffckt bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie haben.From all of this it is clear that the invention Compared to the comparison connections, connections have an outstanding mushroom effect regarding the inhibition of the arrhythmia caused by ouabain.
Es ist auch sehr überraschend, daß von den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl (±)-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und (-f )-l -(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-tert.-butylamino - 2 - propanolhydrochlorid als auch ( —)-1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid eine überragende Wirkung bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie haben, denn von den isomeren Formen der Vergleichssubstanz 1 -(,*-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid (Propranolol) haben nur die racemische Verbindung und das (-t-)-Isomcr eine Wirkung bezüglich der Hemmung der durch Oubain verursachten Arrhythmie (vergleiche R. H ο wc und R. G. Sh anks: Nature 210 [1966], 1338), die zudem unvergleichlich geringer als die der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben nachgewiesen wurde.It is also very surprising that of the compounds according to the invention both (±) -l- (2,5-dichlorophenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol hydrochloride and (-f) -l - (2,5-dichlorophynoxy) -3-tert-butylamino - 2 - propanol hydrochloride and (-) - 1 - (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride have a superior effect on the inhibition of the arrhythmia caused by ouabain, because of the isomeric forms of the Comparison substance 1 - (, * - Naphthyloxy) -3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride (Propranolol) only have the racemic compound and the (-t -) - isomcr an effect on the inhibition of the arrhythmia caused by oubain (cf. R. Hο wc and R. G. Sh anks: Nature 210 [1966], 1338), which is also incomparably less than that of the compounds of the invention is as demonstrated above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich selbst an Patienten mil Herzarrhythmie und einer völligen Resistenz gegen andere /i-Blocker, wie Propranolol und l-Isopropylamino-3-(4-indolyloxy)-2-propanolhydrochIorid als überraschend hervorragend wirksam. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten sich nicht nur bei Sinustachykardie, supraventrikulärer beziehungsweise über der Kammer liegender paroxysmaler Tachykardie im Falle von Vorhofflattern und taehykardischen Formen von absoluter Arrhythmie (bei diesen Krankheiten war die Therapie zu 100% wirksam) als hervorragend wirksam, sondern führten selbst bei ventrikulären Extrasystolen (vorzeitigem Schlagen) in 50% der Fälle zur vollen Wirkung bzw. einer mindestens 50%igen Verminderung der Zahl von Extrasystolen.The compounds of the present invention have been found to be useful in cardiac arrhythmia patients and one complete resistance to other / i-blockers, such as propranolol and 1-isopropylamino-3- (4-indolyloxy) -2-propanol hydrochloride as surprisingly outstandingly effective. The compounds according to the invention were found not only in sinus tachycardia, supraventricular or overlying the ventricle paroxysmal tachycardia in the case of atrial flutter and taehycardic forms of absolute arrhythmia (for these diseases the therapy was 100% effective) as outstandingly effective, but also resulted in ventricular extrasystoles (premature Hitting) in 50% of cases to full effect or at least 50% reduction the number of extrasystoles.
Demgegenüber ist es bekannt, daß die bekannten /(-blockierenden Mittel im allgemeinen nicht zur Behandlung von ventrikulären Arrhythmien geeignet sind.In contrast, it is known that the known / (- blocking agents are generally not used for treatment of ventricular arrhythmias are suitable.
Im Falle von essentieller Krcislaufhypcrkincsc zeig-In case of essential circulatory hypcrkincsc show-
lcn die erfindungsgemäßcn Verbindungen bei Verabreichung in einer peroralen Einzeldosis von 2,5 mg eine überraschend starke negativ chronotrope bzw. die Pulsfrequenz vermindernde Wirkung, wobei zugleich die Krcishiufdaucr verlängert wurde; gleichzeitig ist auch ihre negativ inotropc bzw. herzmuskelschwächende Wirkung nicht bedeutend.In the compounds of the invention when administered in a peroral single dose of 2.5 mg a surprisingly strong negative chronotropic resp. the effect of reducing the pulse rate, while at the same time increasing the duration of the Krcishiufdaucr; simultaneously their negative inotropc or heart muscle weakening effect is also not significant.
Bei Patienten mit anginöscn Beschwerden verminderten die crfindungsgemäßcn Verbindungen nicht nur die Zahl der anginösen Anfalle, sondern linderten auch die für die Krankheil symptomatischen und durch den Eilektrokardiograph nachweisbaren Anomalien. Decreased in patients with anginal symptoms the compounds according to the invention not only alleviated the number of anginal attacks, but also alleviated them also the anomalies which are symptomatic of the disease and can be detected by the egg electrocardiograph.
Es sei betont, daß während der klinischen Versuche die überraschend starke therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen weder von für /.'-Blocker häufig charakteristischen spezifischen Nebenwirkungen (kardiodeprcssiven und die Atmungsfunktion beeinträchtigenden Wirkungen) noch von unspezifischen Nebenwirkungen (wie Wirkungen auf die blutbildenden Organe, die Leberfunktion, die Niere und den Stoffwechsel) noch von für manche /f-Blocker charakteristischen Nebenwirkungen (wie Augenschädigungen, fibrösen Bauchfellentzündungcn bzw. fibröser Peritonitis und Schmetterlingsflcchlen ähnlichen bzw. Lupus erythematodes ähnlichen Veränderungen) begleitet war.It should be emphasized that the surprisingly strong therapeutic effect of the during the clinical trials Compounds according to the invention neither by for /. 'Blockers often have characteristic specific side effects (cardiodepressive effects and effects impairing respiratory function) nor from unspecific side effects (such as effects on the blood-forming organs, the liver function, the kidneys and metabolism) still from for some / f-blockers characteristic side effects (such as eye damage, fibrous peritonitis or fibrous Peritonitis and butterfly-like or lupus erythematosus-like changes) was accompanied.
Die racemische Form von l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol ist in der Therapie als Tablette oder Injektionslösung anwendbar. Die Tabletten enthalten zweckmäßigerweise jeweils H) mg des Wirkstoffes, während die Injektionslösungen vorzugsweise jeweils 1 mg des Wirkstoffes in 2 cm' Lösung enthalten. Die Enantiomere von !-(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanol sind in ähnlicher Weise anwendbar, jedoch mit dem Unterschied, daß in diesem Fall bei beiden Anwendungsformen der Wirkstoffgehali nur die Hälfte des beim Raccmat betragen soll. Von den Tabletten können täglich 3 bis 6 Stück und von den Injektionslösungen täglich 1 bis 2 Ampullen verabreicht werden.The racemic form of 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol can be used in therapy as a tablet or injection solution. The tablets expediently each contain H) mg of the active ingredient, while the injection solutions preferably each have 1 mg of the active ingredient in 2 cm 'solution contain. The enantiomers of! - (2,5-dichlorophynoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol can be used in a similar way, but with the difference that In this case, the active ingredient content in both forms of use is only half that of the Raccmat target. 3 to 6 tablets per day and 1 to 6 tablets per day for injection solutions 2 ampoules are administered.
Das bei den Ausführungsformen a) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2.3-epoxypropan ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphcnol mit Epichlorhydrin in einem wäßrigen alkalischen Medium hergestellt worden.That used as starting material in embodiments a) and f) of the process according to the invention 1- (2,5-Dichlorophenoxy) -2.3-epoxypropane is expediently made by reacting 2,5-Dichlorphcnol with epichlorohydrin in an aqueous alkaline medium.
Das bei den Ausführungsformen b) und f) als Ausgangsstoff eingesetzte l-(2.5-Dichlorphcnoxy)-3-chlor-2-propanol wird zwcckmäßigcrwcisc durch Umsetzen von 2.5-Dichlorphcnol mit Epichlorhydrin in einem wasserfreien Medium oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base hergestellt.The 1- (2,5-dichlorophynoxy) -3-chloro-2-propanol used as starting material in embodiments b) and f) is conveniently obtained by reacting 2,5-dichlorophynol with epichlorohydrin in one anhydrous medium or prepared without a solvent in the presence of an organic base.
Die Umsetzungen der Ausführungsformen a), b), c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden zweckmäßigerweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Bei der Ausfuhrungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als l-Halogen-3-terL-butylamino-2-propanol vorzugsweise 1-Chlor- bzw. 1 -Brom^-tert.-butylamino^-propanol eingesetzt.The reactions of embodiments a), b), c) and d) of the process according to the invention are expediently carried out in an ethanol medium. In embodiment c) of the invention Procedure is called l-halo-3-terL-butylamino-2-propanol preferably 1-chloro- or 1-bromo ^ -tert-butylamino ^ -propanol used.
Zur Herstellung der Enantiomere des M2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanols und ihrer Salze wird also entweder das nach einer der Ausführungsformen a), b), c) bzw. d) erhaltene Racemat gespalten, oder es wird die Spaltung in die optischen Isomeren bei einem Zwischenprodukt durchgeführt.For the preparation of the enantiomers of M2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol and their salts is either the racemate obtained according to one of embodiments a), b), c) or d) cleaved, or the cleavage into the optical isomers is carried out on an intermediate product.
Die fraktionierte Kristallisation des bei der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit ( — )- oder ( + )-Dibcnzoylweinsäure gebildeten diastereomeren Salzpaares des (1 )-I-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanols muß bei einer Temperatur über 40 C durchgeführt werden, da dieses Salzpaar überraschenderweise nur über 40 C stabil ist. Bei einer niedrigeren Temperatur bildet sich nämlich das Salz der racemischcn Verbindung, das durch Kristallisation nicht zu einem diastcreoisomeren Salzpaar getrennt werden kann. Beispiele für niedere The fractional crystallization of the diastereomeric salt pair of (1 ) -I- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2- formed in embodiment c) of the process according to the invention with (-) - or (+) -dibcnzoyltartaric acid propanol must be carried out at a temperature above 40 C, since this salt pair is surprisingly only stable above 40 C. This is because the salt of the racemic compound is formed at a lower temperature and cannot be separated into a diastreoisomeric salt pair by crystallization. Examples of lower
ίο Alkohole, in welchen die fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden kann, sind Methanol und Äthanol. Das gewünschte Enantiomcr wird vorzugsweise als Hydrochlorid gewonnen und durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.ίο alcohols, in which the fractional crystallization Can be done are methanol and ethanol. The desired enantiomer is preferred obtained as hydrochloride and purified by recrystallization from water.
Bei der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die überführung des l-(2,5-Dichlüiphcnoxy)-2,3-epoxypropans bzw. l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanols in l-(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-amino-2-propanol zweckmäßigcrwcisc mit Hilfe von wäßrigem oder älhanolischem Ammoniak durchgeführt. Die fraktionierte Kristallisation des mit ( —)- oder (+ (-Dibcnzoyltartramid gebildeten diastercomcren Salzpaarcs wird vorzugsweise in einem älhanolischcn Medium durchgeführt. Die Alkylierung des crhaltcnen optisch aktiven l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanols mit einem tert.-Butylhalogcnid wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen zum Sieden in äthanolischem Medium durchgeführt.In embodiment f) of the process according to the invention, the conversion of 1- (2,5-Dichlüiphcnoxy) -2,3-epoxypropane is carried out or 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol in 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-amino-2-propanol expediently carried out with the aid of aqueous or ethanolic ammonia. The fractional crystallization of the diastercoma formed with (-) - or (+ (-Dibcnzoyltartramid) Salt pairing is preferably carried out in an ethanolic medium. The alkylation of the resulting optically active 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-amino-2-propanol with a tert-butyl halide is expediently carried out by heating to boiling in an ethanol medium.
So wird je nach dem pH-Wert des Mediums das optisch aktive l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol bzw. sein entsprechendes Salz, das auch in ein anderes in der Therapie anwendbares wasserlösliches Salz überführt werden kann, erhalten. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Älhansulfon-, Wein-, Mandel-, Salicyl- und Ascorbinsäure.Depending on the pH of the medium, the optically active 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol is used or its corresponding salt, which can also be used in another in therapy water-soluble salt can be transferred, obtained. Acids suitable for salt formation are, for example Salt, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, Älhansulfon-, Tartaric, almond, salicylic and ascorbic acids.
Zu therapeutischen Zwecken ist die Anwendung des Hydrochlorides am vorteilhaftesten.The use of the hydrochloride is most beneficial for therapeutic purposes.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples.
Es wurde eine Lösung von 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol, 8,08 g (0,202 Mol) Natriumhydroxid und 16 cm' (0,202 Mol) Epichlorhydrin in 400 cm3 Wasser 5 Stunden auf 40 C gehalten und dann 3mal mit je 100 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphascn wurden 2mal mit je 80 cm' Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde sodann im Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 33,1 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan wurden in 200 cm3 wasserfreiem Alkohol gelöst, mit 30 cm3 tert.-Butylamin 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand, dessen Gewicht 43,6 g betrug, wurde in 120 cm3 siedendem wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 50 cm3 äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen wog es 35,5 g; Schmelzpunkt 210 bis 212"C. Die Base wurde in der Weise freigesetzt, daß das HydrochloridA solution of 32.6 g (0.2 mol) of 2,5-dichlorophenol, 8.08 g (0.202 mol) of sodium hydroxide and 16 cm '(0.202 mol) of epichlorohydrin in 400 cm 3 of water was kept at 40 ° C. for 5 hours and then extracted 3 times with 100 cm 3 of chloroform each time. The combined chloroform phases were washed twice with 80 cm 'of water each time and dried over sodium sulfate. The solvent was then removed in vacuo. The 33.1 g of l- (2,5-dichlorophenoxy) -2,3-epoxypropane thus obtained were dissolved in 200 cm 3 of anhydrous alcohol, heated with 30 cm 3 of tert-butylamine for 8 hours on a water bath and the solution in vacuo evaporated to dryness. The crystalline residue, the weight of which was 43.6 g, was dissolved in 120 cm 3 of boiling anhydrous alcohol, and 50 cm 3 of ethanolic hydrochloric acid were added. The precipitated 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride was filtered off. After drying it weighed 35.5 g; Melting point 210 to 212 "C. The base was released in such a way that the hydrochloride
f,5 in 700 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 160 cm3 einer 10°/,:gen Natriumbicarbonatlösung versetzt wurde. Das Produkt woe 31,3 c: Schmelzpunkt 82 bis 83 C.f, 5 dissolved in 700 cm 3 of water and 160 cm 3 of a 10% sodium bicarbonate solution was added to the solution. The product woe 31.3 c: melting point 82 to 83 C.
Eine Lösung von 3,26 g (0,02 Mol) 2,5-Dichlorphenol in 5,7 g (0,06 Mol) Epichlorhydiin wurde mit 0,04 cm' Pyridin versetzt und dann 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum wurden die erhaltenen 4,82 g rohes !-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cm3 tert.-Butylamin versetzt. Ansonsten wurde wie im Beispiel I besehrieben verfahren.A solution of 3.26 g (0.02 mol) of 2,5-dichlorophenol in 5.7 g (0.06 mol) of epichlorohydin was admixed with 0.04 cm of pyridine and then heated on the water bath for 10 hours. After the excess epichlorohydrin had been driven off in vacuo, the resulting 4.82 g of crude! - (2,5-dichlorophenoxy) -3-chloro-2-propanol were dissolved in 10 cm 3 of anhydrous ethanol and 3 cm 3 of tert-butylamine were added . Otherwise, the procedure described in Example I was followed.
Kine Lösung von 18,5 g(0,l Mol) des Natriumsal/es von 2,5-Dichlorphenol und 17g (0,1 Mol) I-C'hlor-3-tert.-butylamino-2-propanoi in 100 cm1 wasserfreiem Äthanol wurde 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das wahrend der Reaktion ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung mit 30 cm1 äthanolischer Salzsäure versetzt. Ansonsten wurde wie im Beispiel I verfahren.A solution of 18.5 g (0.1 mol) of the sodium salt of 2,5-dichlorophenol and 17 g (0.1 mol) of 1-chloro-3-tert.-butylamino-2-propanoi in 100 cm 1 anhydrous ethanol was heated on the water bath for 10 hours. The sodium chloride which separated out during the reaction was filtered off and 30 cm 1 of ethanolic hydrochloric acid were added to the solution. Otherwise, the same procedure as in Example I was followed.
Es wurden 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol mit einer Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in 1000 cm3 Äthanol vermischt, sodann 31,2 g(0,24 Mol) l,2-Epoxy-3-tcrt.-butylaminopropan zugesetzt,die Lösung 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gehalten, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zur Abtrennung des Natriumchlorids mehrmals aus Wasser umkristallisiert; ansonsten wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.32.6 g (0.2 mol) of 2,5-dichlorophenol were mixed with a solution of 8 g (0.2 mol) of sodium hydroxide in 1000 cm 3 of ethanol, then 31.2 g (0.24 mol) of l, 2-epoxy-3-tert-butylaminopropane was added, the solution was kept on the boiling water bath for 4 hours, acidified with ethanolic hydrochloric acid and then evaporated to dryness in vacuo. The residue was recrystallized several times from water to separate off the sodium chloride; Otherwise, the procedure described in Example 1 was followed.
Eine Lösung von 9,70 g (- )-Dibenzoylwcinsäuremonohydrat und 7,45 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanol in 50 cm1 wasserfreiem Alkohol wurde bei 45 bis 50" C über Nacht stehengelassen. Das ausgeschiedene dl-Salz wog 6,67 g. Schmelzpunkt (165) -- 166 167 C (unter Zersetzung): [λ],: = -57,1" (l%i,;c alkoholische Lösung). Nach dem Umkristallisieren aus 50 cm' Alkohol wurden 3,41 g optisch reines Salz erhalten. Schmelzpunkt (168)A solution of 9.70 g of (-) -dibenzoylwcinsäuremonohydrat and 7.45 g of 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol in 50 cm 1 of anhydrous alcohol at 45 to 50 "C left to stand overnight. The precipitated dl salt weighed 6.67 g. Melting point (165) - 166 167 C (with decomposition): [λ],: = -57.1 "(1% i,; c alcoholic solution) . After recrystallization from 50 cm 'alcohol, 3.41 g of optically pure salt were obtained. Melting Point (168)
169 170 C (unter Zersetzung); [λ],: = -54,1 (l%ige alkoholische Lösung). Das Produkt wurde in 15 cm3 Alkohol gelöst und mit 3 cm3 HCI in Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus 10 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert. So wurden 1,20 g ( + )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochIorid erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 212"C; [λ]/: = +3,90" (l%ige wäßrige Lösung).169 170 C (with decomposition); [λ] ,: = -54.1 (1% alcoholic solution). The product was dissolved in 15 cm 3 of alcohol and 3 cm 3 of HCl in alcohol were added. The precipitated crystals were filtered off and then recrystallized twice from 10 cm 3 of water. 1.20 g of (+) -1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride were obtained. Melting point 211 to 212 "C; [λ] /: = +3.90" (1% aqueous solution).
Aus der Mutterlauge des dl-Salzes wurden 9,45 g H-SaIz, das nach dem Umkristallisieren aus Äther 7,02 g wog, erhalten. Schmelzpunkt (150) — 152 153"C (unter Zersetzung); [«]? = -64,3" (l%igc äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in 20 cm3 Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wurde abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. Ausbeute 5,25 g; Schmelzpunkt (155) — 156 — 157°C (unter Zersetzung); M?= -66,1° (l%ige äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit 5 cm3 salzsaurem Äthanol versetzt Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus 20 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert. So wurden 2,10 g ( —)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 212 C;[\| = -3,93 (l%ige wäßrige Lösung).9.45 g of H salt, which after recrystallization from ether weighed 7.02 g, were obtained from the mother liquor of the dl salt. Melting point (150) - 152 153 "C (with decomposition); [«]? = -64.3 "(1% ethanolic solution). The product was dissolved in 20 cm 3 of alcohol and left to stand at room temperature overnight. The precipitated racemic salt was filtered off, the mother liquor was evaporated to dryness in vacuo and the residue on the filter was washed with ether. Yield 5.25g; Melting point (155) - 156-157 ° C (with decomposition); M? = -66.1 ° (1% ethanol solution). The product was dissolved in ethanol and mixed with 5 cm 3 of hydrochloric acid ethanol. The precipitated crystals were filtered off and recrystallized twice from 20 cm 3 of water. There was thus obtained 2.10 g of (-) - 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol hydrochloride. Melting point 211 to 212 C; [\ | = -3.93 (1% aqueous solution).
tune Lösung von 16,3 g (0,1 Mol) 2,5-Dichlorphenol,tune solution of 16.3 g (0.1 mol) 2,5-dichlorophenol,
,ο 4,04 g Natriumhydroxid und 8 cm' Epiehlorhydrin in 200 cm' Wasser wurde 5 Stunden auf 40 C gehalten und dann 3mal mit je 50 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen wurden 2mal mit je 40 cm3 Wasser gewaschen, über Natrium-ο 4.04 g of sodium hydroxide and 8 cm 'epiehlorhydrin in 200 cm' of water was kept at 40 ° C. for 5 hours and then extracted 3 times with 50 cm 3 of chloroform each time. The combined chloroform phases were washed twice with 40 cm 3 of water each time, dried over sodium
i_s sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 17,3 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan wurden in 200 cm3 Äthanol gelöst, mit 200 cm3 einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und 4 bis 5 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erhitzen zum Sieden in 200 cm3 2 N-SaIzsäure gelöst, die erhaltene Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann abgekühlt. So wurden 12,22 g 1 - (2,5 - Dichlorphcnoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis 223"C erhalten. Das Produkt wurde in 500 cm3 heißem Wasser gelöst und mit 70 cm3 10%iger Natriumbicarbonatlösung die Base gefällt. Das Produkt wog 9,32 g; Schmelzpunkt 129 bis 130" C (unter Zersetzung).i_s sulfate dried and the solvent driven off in vacuo. The 17.3 g of l- (2,5-dichlorophenoxy) -2,3-epoxypropane thus obtained were dissolved in 200 cm 3 of ethanol, 200 cm 3 of a 25% aqueous ammonia solution were added and the mixture was left to stand for 4 to 5 days at room temperature. The deposited precipitate was filtered off and the mother liquor was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 200 cm 3 of 2 N hydrochloric acid while being heated to boiling, the solution obtained was clarified with charcoal and then cooled. This gave 12.22 g of 1 - (2,5 - dichlorophynoxy) - 3 - amino - 2 - propanol hydrochloride with a melting point of 222 to 223 ° C. The product was dissolved in 500 cm 3 of hot water and 70 cm 3 of 10% strength Sodium bicarbonate solution precipitates the base. The product weighed 9.32 g; melting point 129 to 130 "C (with decomposition).
Eine Lösung von 2,36 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol und 3,57 g (-)-Dibenzoyltartramid der FormelA solution of 2.36 g of 1- (2,5-dichlorophenoxy) -3-amino-2-propanol and 3.57 g of (-) - dibenzoyltartramide the formula
COOHCOOH
C6H5COO CH
Ce1H5COO-CHC 6 H 5 COO CH
Ce 1 H 5 COO-CH
CONH,CONH,
4i in 30 cm3 wasserfreiem Alkohol wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. So wurden 2,60 g I]-SaIz erhalten; Schmelzpunkt 169 bis 170"C (unter Zersetzung); [*] ',',' = — 89,1" (1 %ige Lösung in Dimethylformamid). Dieses Produkt wurde in 25 cm3 Äthanol heiß gelöst und mit 4 cm3 alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,10 g ( —) - 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 226 bis 228"C erhalten. Das Produkt wurde aus 10 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert. Ausbeute 0,92 g; Schmelzpunkt 227 bis 228"C; [>]£' = -6,77" (l%igc wäßrige Lösung). Die Verbindung wurde in 50 cm3 Wasser gelöst und mit 5 cm3 einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung versetzt, worauf sich 0,80 g Base ausschieden. Schmelzte punkt 130bisl32"C(unterZerseizung);[,\]?:;= -2,02" (l%ige Lösung in Dimethylformamid).4i in 30 cm 3 of anhydrous alcohol was left to stand overnight at room temperature. 2.60 g of I] salt were thus obtained; Melting point 169 to 170 "C (with decomposition); [*] ',', ' = - 89.1" (1% solution in dimethylformamide). This product was dissolved in 25 cm 3 of hot ethanol, and 4 cm 3 of alcoholic hydrochloric acid were added. After cooling, 1.10 g of (-) - 1 - (2,5 - dichlorophenoxy) - 3 - amino - 2 - propanol hydrochloride with a melting point of 226 to 228 ° C. were obtained. The product was recrystallized twice from 10 cm 3 of water. Yield 0.92 g; melting point 227 to 228 "C;[>] £ '= -6.77 "(1% aqueous solution). The compound was dissolved in 50 cm 3 of water and 5 cm 3 of a 10% sodium bicarbonate solution were added, whereupon 0.80 g of base separated out. Melted point 130bisl32 "C (under heat dissipation); [, \] ?: ; = -2.02 "(1% solution in dimethylformamide).
Die Mutterlauge des 11-Salzes wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 20 cm3 Äthanol umkristallisicrt, wobei sich weitere 0,23 g 11-Salz ausschieden. Nach Abfiltrieren des letzteren, Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden 2,30 g dl-Sa!z erhalten; Schmelzpunkt 156 bis 157"C (unterThe mother liquor of the 11-salt was evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized from 20 cm 3 of ethanol, a further 0.23 g of 11-salt precipitating out. After filtering off the latter, evaporating the mother liquor and recrystallizing the residue from ether, 2.30 g of dl salt were obtained; Melting point 156 to 157 "C (under
Zersetzung); [V];' = —81,5" (l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Das Produkt wurde in 10 cnr' Äthanol gelöst und die Lösung mit 3 cm1 alkoholischer Salzsäure
versetzt. So wurden 0,80g (+ )-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydroehlorid vom
Schmelzpunkt 226 bis 228' C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus 8 enr' Wasser wog das
Produkt 0,64g. Schmelzpunkt 227 bis 228 C; [\]..
= I 6,42 (l%ige wäßrige Lösung). Das letztere Produkt wurde in 32 cm1 Wasser gelöst und mit 3,5 enr1
einer 10%igen Natriumbiearbonatlösung die Hase gelallt. So wurden 0,52 g Base erhalten. Schmelzpunkt
130 bis M2 C (unter Zersetzung); [x]«: = +2,01
(I".ιige Lösung in Dimethylformamid).Decomposition); [V]; ' = -81.5 "(1% solution in dimethylformamide). The product was dissolved in 10 cnr 'ethanol and the solution was treated with 3 cm 1 of alcoholic hydrochloric acid. Thus 0.80 g of (+) -l- (2.5 -Dichlorophenoxy) -3-amino-2-propanol hydrochloride with a melting point of 226 to 228 ° C. After repeated recrystallization from 8 enr 'water, the product weighed 0.64 g. Melting point 227 to 228 ° C; [\] .. = I 6, 42 (1% aqueous solution). The latter product was dissolved in 32 cm 1 of water, and 3.5 enr 1 of a 10% sodium carbonate solution was poured into the rabbit. This gave 0.52 g of base. Melting point 130 to M2 C ( with decomposition); [x] «: = +2.01
(I ".ιige solution in dimethylformamide).
f-.ine Lösung von 2,36 g (0,010 Mol) (- )-l-(2,5-Dichlorphcnoxy) - 3 - amino - 2 - propanol und 3 cm1 (0,026 Mol) tert.-Butylbromid in KK) cnr' Äthanol wurde 20 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser 2mal umkristallisiert. Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 cnr' Wasser gelöst und die Base mit 10%iger Nalriumbicarbonat-f-. a solution of 2.36 g (0.010 mol) (-) -l- (2,5-dichlorophynoxy) -3-amino-2-propanol and 3 cm 1 (0.026 mol) tert-butyl bromide in KK) Ethanol was heated on the water bath for 20 hours. The deposited precipitate was filtered off, the mother liquor was evaporated to dryness in vacuo and the residue was recrystallized twice from water. The hydrobromide obtained was dissolved in 50 cnr 'water and the base with 10% sodium bicarbonate
lü lösung gefällt. Danach wurde die Base in Äthanol gelöst und durch Versetzen mit salzsaurem Alkohol zu (- ) - I - (2,5 - Dichlorphcnoxy) - 3 - tcrt. - butylamino-2-piopanolhydrochlorid umgesetzt. Schmelzpunkt 211 bis 2I2'C; |\]·,Ί' = -3,90" (l%igc wäßrige Lösung).I like the solution. The base was then dissolved in ethanol and by adding hydrochloric acid alcohol to (-) - I - (2,5 - dichlorophynoxy) - 3 - tcrt. - butylamino-2-piopanol hydrochloride implemented. Melting point 211-212'C; | \] ·, Ί '= -3.90 "(1% aqueous solution).
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001156 | 1971-03-17 | ||
| HUGO001156 | 1971-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2213044A1 DE2213044A1 (en) | 1972-09-28 |
| DE2213044B2 DE2213044B2 (en) | 1977-05-26 |
| DE2213044C3 true DE2213044C3 (en) | 1978-02-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2513916C2 (en) | N- (2-piperidylmethyl) -2,5-bis (2,2,2-trifluoroethoxy) benzamide | |
| DE2557497C2 (en) | Tryptophan derivatives and therapeutic preparation | |
| DE3026201C2 (en) | ||
| DE1493920C3 (en) | Amino ethers and their pharmacologically non-toxic salts and quaternary ammonium compounds with methyl iodide and processes for their preparation | |
| DE2707048A1 (en) | NEW INDOLICINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOF | |
| DE3133814C2 (en) | 2- [2'-Hydroxy-3 '- (1,1-dimethylpropylamino) -propoxy] -β-phenylpropiophenone, its acid addition salts and drugs | |
| DE2449205C2 (en) | Substituted furyl compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| DD143254A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING TETRAHYDROISOCHINOLINE DERIVATIVES | |
| DE2349841C3 (en) | 2- [N-Phenyl-N- (aminoalkyl- or aminoalkanoyl)] -amino-1 ^ 3> 4-tetrahydronaphthalenes, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE1770414B2 (en) | Quinuclidine-2 and quinuclidine-3-carboxylic acid anilides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2213044C3 (en) | Racemic and optically active 1 - (23-dichlorophenoxy) -3-tert. - butylamino-2-propanol and its salts, processes for their production and pharmaceuticals based on these compounds | |
| DE2234080A1 (en) | QUATERAL AMMONIUM COMPOUNDS WITH SUBSTITUTED PHENOXYALKYL RESIDUE | |
| DE2038628C3 (en) | N, N'-Di (carboxyalkyI) -p-phenylenediamines, their salts and diethyl esters, processes for their preparation and their use | |
| AT345781B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 3-AMINOMETHYL-2-PHENYLBICYCLO (2,2,2) OCTANES AND OCTANES AND THEIR ACID-ADDITION SALTS | |
| DE2213044B2 (en) | RACEMIC AND OPTICALLY ACTIVE 1-(2,5-DICHLORPHENOXY)-3-TERT.-BUTYLAMINO- 2-PROPANOL AND THEIR SALTS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND MEDICINAL PRODUCTS BASED ON THESE COMPOUNDS | |
| DE2709109A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-TERT.BUTYLAMINO-3- (2,5-DICHLOROPHENOXY) -2-PROPANOL INCLUDING ITS ENANTIOMERS AND ACID-ADDITIONAL SALTS THEREOF | |
| DE2220333B2 (en) | 3- (4-Bromophenyl) -3- <pyridyl) dimethylallylamine, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2030692C3 (en) | m-Methoxybenzylammonium salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
| AT331247B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1,4-BENZODIOXANE DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
| AT358009B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2- (4- HYDROXY-3- (ALKYLTHIO-, ALKYLSULFINYL- OR ALKYLSULFONYL) PHENYL) -ETHYLAMINES, THEIR ESTERS AND SALTS | |
| DE1695785A1 (en) | New, substituted 2-aminomethylbenzofuran compounds and processes for their preparation | |
| AT282593B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW RACEMIC OR OPTICALLY ACTIVE (1-2'-NITRILOPHENOXY) -2-HYDROXY-3-ISOPROPYLAMINOPROPANE AND ITS SALTS | |
| DE1518444C (en) | erythro alpha phenyl beta amino propanols, processes for their preparation and medicaments containing such compounds | |
| DE2400540A1 (en) | PRIMAERAMINOACYLANILIDES, METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEY | |
| AT329551B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW DERIVATIVES OF N-PHENYL-N-ALKANOYL-2-AMINOINDANE |