DE2207212A1

DE2207212A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2207212A1
Application number: DE19722207212
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl.-Chem. Dr. Basel; Bernasconi Raymond Dr. Oberwil; Schenker Karl Dr. Binningen; Storni Angelo Dr.; Wilhelm Max Dr.; Allschwil; Beck (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1972-09-07
Also published as: IE36088L; JPS5813534B1; CA987318A; AR204157A1; IL38772A; NO131594B; SU498901A3; IL38772A0; CS174200B2; AR201553A1; AR201658A1; DD95388A5; SU472498A3; FR2126354B1; NO131594C; ES400021A1; IE36088B1; SU502602A3; CS174197B2; FR2126354A1

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHViEIZ)

Case 4-7381/1+2

Deutschland

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegenstand der Erfindung sind 9-(2-R-l-Propenyl)-9,10-dihydro-9jlO-äthano-anthracene mit dem Kern der Formel

CD,

worin K eine sekundäre oder tertiäre Amino~ruppe bedeutet,

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und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als sekundäre Amino^ruppe wird eine N-monosubstituierte und als tertiäre eine N-disubstituierte Aminogruppe bezeichnet.Als Substituenten kommen vor allem Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Frage, die euch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch Oxo? Hydroxyl- und/ oder Aminogruppen substituiert sein können. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind Reste, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Reste dieser Art sind z.B. aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste und insbesondere niedere Reste dieser Art.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 1-4 Kohlenstoff atome enthalten. Als niedere cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste werden Reste bezeichnet, die 3-7, und insbesondere 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome aufweisen. Das Wort "nieder" in Verbindung mit anderen kohlenstoffhaltigen Gruppen ist im folgenden sinngemäss wie eben für Kohlenwasserstoffreste angegeben zu verstehen. Die Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein.

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Als Reste der genannten Art sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, insbesondere Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl_Ti Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste, niedere Hydroxyalkylreste, wie 2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylreste, Allyl- und Methallylreste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder •mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und Cyc-· loalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylraste, unsubstituierte und ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und -alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyl-und Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- und -propylreste.

Zweivi'ertige Reste sind vor allem niedere, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituierte Alkylen- und Alkenylenreste, insbesondere solche Reste, die 5-7, Vorzugspreise h, 5 oder β Kettenglieder enthalten und demnach mit dem Stickstoffatom der Aminogruppen A-8 und vorzugsweise 5, 6 oder 7 gliedrige Ringe bilden. Solche Reste sind z.B. 1,4-Butylen-, 1,4-Pentylen-, 1,4-Hexylen-, 1,5-Pentylen- wie l,5-Dimethyl-l,5-pentylen-, 5-Methyl-

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1,5-pentylen-, 1,5-Pentenylen-, 1,6-Hexylen- und 1,5-Hexylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind in erster Linie Reste, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, d.h. die Kette mehr als 4 und vorzugsweise 5 Glieder enthält und demnach mit dem Stickstoffatom einen mehr als 5-gliedrigen und vorzugsweise 6-gliedrigen Ring bildet. Beispielsweise seien genannt:

Niedere, gegebenenfalls durch Hydroxy-, Oxo- und/ oder Aminogruppen substituierte Oxa-, Aza- und Thiaalkylenreste, wie 3-Aza-, 2-Oxa- und 2-Thla-l,5-pentylen-, wie z.B. 2,4-Dimethyl-3-thia-l,5-pentylen-, l,5-Dimethyl-3-aza-l,5-pentylen-, ^-Niederalkyl-^-aza-l^-pentylen- wie 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen-, 3-Hydroxyniederalkyl-5-aza-l,5-pentylenwie ^-Hydroxyäthyl-^-aza-l^-pentylen-, 3-Oxa-l,6-hexylen- und 5-Aza-l,6-hexylenreste.

Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder

■ ·

Di-niederalkylarninogruppe, wie die Mono- oder Dipropylarnino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die M'ono.Tiethylriniino^ruppG, oder die Ν-i''ethyl-K.-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, v/ie die Cyclopropyl-, Cyclo- butyl-/ Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminosruppe, oder

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eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ßeinfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N-'-Niederalkylwie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)-wie N'-(j3-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino- oder Morpholino-gruppe. Der Ausdruck "C-niederalkyliert" bedeutet hierbei ebenso wie oben und irn folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C., .,-Alkylreste substituiert ist.

Der die 9-Stellung des Anthrazenkerns substituierende 1-Propenylrest ist vorzugsweise nur durch die Aminogruppe R substituiert, er kann aber noch weiter durch niedere Alkylreste, z.B. die genannten, vor allem durch Methyl- oder Aethylreste, substituiert sein. Der genannte 1-Propenylrest trägt vorzugsweise nicht mehr als einen solchen niederen Alkylrest als Substituenten. Die Doppelbindung dieses 1-Propenylrestes kann entweder in der E, vorzugsweise aber in der Z- Konfiguration vorliegen.

In den neuen Verbindungen können die Stellungen 11 oder/und 12 durch niedere Alkylreste, z.B. die genannten, substituiert sein, die Stellungen 11 und 12 sind aber vorzugsv;eise unsubstituiert.

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Die neuen Verbindungen sind in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes vorzugsweise nicht substituiert, sie können aber in diesen Stellungen Substituenten tragen, z.B. niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- und/oder Alkanoylgruppen, vor allem aber Trifluormethyl oder Halogen, wie Fluor, Brom und Jod, ganz besonders aber Chlor, wobei als Alkylreste insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert. Butyl, als Alkoxy- oder Alkenyloxysruppen die Methoxy-, Aethoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylrnercaptogruppen die Methyl- oder Aethylir.ercaptogruppe, und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest zu nennen sind. Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach. Bevorzugte Stellungen für Substituenten sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.

In ΙΟ-Stellung können die neuen Verbindungen z.B. einen aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl- oder-Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, aufweisen, die 10-Stellung ist aber vorzugsweise nicht substituiert.

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In Uebereinstimmung mit dem oben gesagten betrifft die Erfindung beispielsweise Verbindungen der Formel

C = C - CH - R

(Ia) ,

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, η und rn je eine ganze Zahl von O bis 4 bedeuten, wobei η + m vorzugsweise nicht grosser als 3 ist, m in erster Linie für 0 und η z.B. für 2, vor allem aber für 1 oder insbesondere O steht, die Reste R. unabhängig voneinander die oben als Substituenten der Stellungen 1-8 genannten Gruppen bedeuten und ein einziger Substituent R. vorzugsweise in 3- oder besonders in 2-Stellung steht, R₁₀ eine der oben als Substituenten der 10-Stellung genannten Gruppen oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, die Symbole R , R' und R" für niedere Alkylreste, z.B. die genannten, wie Aethyl- oder vor allem Methylgruppen, oder in erster Linie für V/asser st of f at orr.e stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der drei Symbole von Wasserstoff verschieden ist, und Ae einen gegebenenfalls in 1- oder/und 2-Stellur-g durch einen niederen Alkylrest,z.B. durch einen der genannten,

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wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylrest substituierten, vorzugsweise aber unsubstituierten 1,2-Aethylenrest bedeutet.

Besonders betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel Ia, in denen die Doppelbindung in der 1-Propenylseitenkette in der Z- Konfiguration vorliegt.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope; z.B. antidepressive Wirkung. So weisen sie z.B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. im drug interaction test an der Ratte bei intraperitonealen Gaben von 20-50 mg/kg oder am Lidspaltentest an der Ratte bei intraperitonealen Gaben von 15-50 mg/kg zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, irisbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, vor allem pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z.B. die bekannten 9-(Aminopropyl)-9,lo-dihydro-9,10-äthano-anthracene (US Pat 2,399»201) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert .

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Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Ia, worin R eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zv^Tei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkyireste, oder einen 1-Aza-•eyeloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Azathia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel Ia, worin R eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholine-, Tiomopholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, R für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluorrnethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere

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- ίο -

Chloratome steht und R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet. Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel

CH=CH-CH₂-Am

(II),

worin R, bevorzugt in 2-Stellung steht und eins niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasnsrstoffatom bedeutet und Am eine durch einen C -Cycloalkylrest monosubstitiuerte oder durch C ,--Alkylgruppe mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N¹-Methyl-piperazino-, N'-Aethyl-piperazino oder N' -(/3-Hydroxyäthyly-piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel TI von Bedeutung, worin R in 2-Stellung steht und Am eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.

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- li -

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel

OH=CH-CH₂-Am₂

(III),

■worin R_p für eine Methoxygruppe, eine Trifluorniethylgruppe ,vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein V/asserstoffatom steht und Am₂ die Diäthylamino- oder Monoathylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3-Methylamino-lpropenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen das z.B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i.p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.

Ganz besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel Ta, II und III, in denen R, R., R , R^f, R", R ,

AOOO.L

R₂, ^R ₁₀* ^Am* ^Amp* ^{n und m die oben} angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im Propenylrest in der Z- Konfiguration vorliegt, vor allem aber das 9-(3-Di-^vnethylamino-(Z)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

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H C

CH

und ganz besonders das 9-(5-Methylamino-(Z)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9ilO-äthano-anthracen der Formel

π ^c

^χ C CH-NH-CH, ι ²

das im Reserpin-Antagonlsmus Test bei einer Dosis von J>0 mg i.p. und im Lidspaltentest an der Ratte bei 25 mg/kg i.p. eine deutliche Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen v;erden; nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einem S-X-9_J10-dihydro-9,10-äthano-anthraccn, in dem X einen in eine 5_R_l_propenylgruppe unwandelbaren Host bedeutet, X in eine 5--

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R-1-Propenylgruppe umwandelt, wobei R die angegebene Bedeutung hat.

Der Rest X ist z.B. ein in ^-Stellung durch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z substituierter 1-Prcpenylrest. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z ist vor allem eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie einer durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, z.B. die oben genannten, oder durch Halogenatome, wie Chloroder Bromatome ein-, zwei- oder mehrfach substituierten Benzolsulf onsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, oder einer Niederalkansulfonsäure, z.B. ■Methansulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Die Umwandlung des Restes Z in die Arninogruppe-R erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem Amin der Formel HR, wobei R die angegebene Bedeutung hat.

- Die Umatzung erfolgt in üblicher V/eise, vorzugs-

Yieise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Cegenv.'art eines Kondensationsmittels, z.B. eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gef.äss unter Druck. Ein basisches Kondensationsmittel ist z.B. ein

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Alkalihydroxyd oder -carbonat, z.B. Natriumbydroxyd oder Kaliumcaroonat, oder ein tertiäres Amin, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Statt eines sekundären Amines kann auch ein es abgebendes Mittel, z.B. ein symmetrisch disubstituierter Harnstoff, verwendet v/erden. In diesem Fall arbeitet man zweckmässig unter Erhitzen und gegebenenfalls Hinzufügen eines inerten Verdünnungsmittel, z.B. Diphenyläther oder Sand.

Der Rest X kann ferner z.B. eine N-unsubstituierte 5-Amino-l-propenylgruppe sein, die durch Austausch eines Wasserstoffatoms in eine N-monosubstituierte 5-Amino-l-propenylgruppe übergeführt v/ird. Der Austausch erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von.einer starken organischen oder anorganischen Säure, v/ie besonders einer der oben genannten Säuren, oder SchwefelsSure,.abgeleiteter Ester. . '

/5-Hydroxyalkylcunine können z.B. auch durch Umsetzung mit einem g^scbenenfalls entsprechend substituierten Aethy^noxyd erhalten werden.

Der Rest X kann auch ein durch Reduktion in eine" · 5-R-l-Propenylgruppe unwandelbarer Rest sein.

Ein solcher Rest ist z,B. ein der 5-R-l-Propenylgrup-

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pe entsprechender Rest, der mindestens eine gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe auf v/eist.

Die Reduktion einer oder mehrerer gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelter Oxognippen zu entsprechenden Verbindungen mit jeweils zwei Wasserstoffatomen anstelle der Oxogruppen kann in üblicher V/eise erfolgen. Beispielsweise können freie Oxogruppen mit metaiiisehen Reduktionsmitteln, wie Zink und Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder mit amalgamiertem Zink und Salzsäure, Vorzugspreise konzentrierter Salzsäure, nach der Methode von Clemmensen, zu jeweils zwei Wasserst of fat omen reduziert werden.

Geeignete reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen sind beispielsweise Hydrazonogruppen, Semicarbazonogruppen oder zv/ei geminale Alkylmercaptogruppen, wie zwei geminale Methyl- oder Aethylmercaptogruppen, oder auch Aethylen-1,2-dimercaptogruppen.

Hydrazono- bzw. Semicarbazonosruppen können in üblicher VJeise, beispielsweise mit Alkali alkoholaten, wie Natriurnäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, nach der Methode von Wolff-Kishr.er, oder durch Erhitzen einer eine Hydrazonogruppe enthaltenden Verbindung mit einem Alkalihydroxyd, wie natrium- oder Kaliumhyc.rcoiyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder· Triäthylcnglykol nach der 1-letho-

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de von Huang-Minlon oder Soffer reduziert v/erden. Dabei können anstelle der Hydrazono-Verbindungen auch die freien Οχο-Verbindungen direkt eingesetzt v/erden, die dann z.B. mit Hydrazin und Alkalihydroxyd intermediär Hydrazone bilden.

Die genannten Mercaptogruppen können in üblicher Weise, beispielsv/eise mit Raney-Nickel und V/asserstoff nach der Thioacetal-Methode, oder mit amalgamiertem Zink in Salzsäure, vorzugs."eise konzentrierter Salzsäure, zu jeweils zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.

Liegen Oxogruppen dem Stickstoffatom benachbart, wobei eine durch eine Oxogruppe substituierte Methylgruppe noch weiter durch eine Alkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppe substituiert sein kann, ist also X z.B. eine entsprechende 2-Carbamylvinyl-gruppe oder eine entsprechende 5-Acylamino-lpropenylgruppe, wie z.B. auch eine Urethangruppierung, so kann die Reduktion in üblicher Weise, z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel erfolgen, beispielsweise einem einfachen oder komplexen Hydrid, wie einem Boran, oder einem komplexen Dileichtmetallhydrid,speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid,oder einem Alkoxyaluminiurnhydrid oder -borhydrid, z.B. Natriumdibutoxyaluminiumhydrid oder Natriurn-trimethoxyborhydrid, oder einem Erdalkalimetallaluminiumhydrid, wie Magnesium-aluminiumhydrid

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oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Aluminiumhydrid-Aluminiumchlorid. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspanriung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von V/asser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig-,oder Propionsäure. Die Anoden können z.B. aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.

Die Bedingungen müssen so gewählt werden, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird.

Ein anderer durch Reduktion in eine N-monosubstituierte 3-R-l-Propenylgruppe umwandelbarer Rest ist z.B. auch ein N-monosubstituierter 5-Amino-l-propenylrest, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt. Die Umwandlung erfolgt durch Reduktion, die in übli-

eher V/eise durchgeführt wird. ·'

Y ist z.B. ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxyearbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gege-n-

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wart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Die Bedingungen müssen hierbei so gewählt werden, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird. Y kann aber auch ein 2-Halogen-alkoxycarbonylrest sein, wie z.B. der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Zur Reduktion kommt vor allem die nifcallische Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff) in Betracht, wie z.B. die Einwirkung von Metall bzw. Metallegierungen, wie auch Amalgamen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrorn-II-verbindungen,wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat,in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise, durch metallische Reduktion, z.B. durch ein Alkalimetall, v/ie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann. Die Abspaltung einer Arylsulfonylgruppe kann auch mit einem Hydrid, z.B. einem der oben genannten einfachen oder komplexen Hydride, vorzugsweise Lithiumaluminiuir.hydrid, zweckmässig in Gegenwart

eines inerten Lösungsmittels, wie eines Aethers, z.B. Tetrahydrofuran, vorgenommen werden.

Gleichfalls ein durch Reduktion in eine 2-R-l-Pro- penylgruppe umwandelbarer Rest ist ein der genannton Gruppe

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entsprechender Rest, in dem der Stickstoff mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatorne eine Hydroxylgruppe trägt, wie ein entsprechender 3-Imino- oder 3-Immoniurr.~ 1-propenylrest, oder ein entsprechender 3-Amino- oder 3-Ammonium-1-propenylrest, in dem die Arninogruppe mit einem der Amino-SubJL-tituenten doppelt verbunden ist.

Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch .Reduktion, z.B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt in üblicher V/eise, Vorzugspreise mittels eines einfachen oder komplexen Hydrids, z.B. eines Borans, oder eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetali-erdtr.etallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiurnhydrid, oder eines Alkoxyaluminium- oder Alkoxyborhydrids, oder mit Ameisensäure. Es ist aber auch möglich, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder eines homogenen Katalysators, z.B. einer komplexen Rhodiurnverbindung, wie eines Rhodium-chlor-triphenylphosphin-komplexes, zu reduzieren, wenn man die Bedingungen so wählt, dass die Doppelbindung des 1-Propenylrestes nicht angegriffen wird. Zweckmässig verfolgt man die Wasserstoffaufnahme volumetrisch und bricht die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten I-Ienge Wasserstoff ab.

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Ein anderer, durch Reduktion in eine 3-R-l-Propenylgruppe und vor allem in eine 3-R-(Z)-l-Propenylgruppe umwandelbarer Rest ist ein der genannten Gruppe entsprechender Rest, der anstelle der Doppelbindung eine Dreifachbindung besitzt und somit eine 5-R-l-Propynylgruppe ist.

Die Umwandlung erfolgt in bekannter Weise durch selektive Reduktion der Dreifachbindung zur Doppelbindung, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel,mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Lindlar Katalysator, Raney Nickel, Palladium das z.B. auf ein als Träger funktionierendes Erdalkalicarbonat oder -sulfat, wie Calcium carbonat oder Bariumsulfat, gefällt wurde und eventuell mit einer organischen Base, wie z.B. Chinolin, vergiftet sein kann. Man wählt die Bedinungen so, dass der sich bildende 1-Propenylrest nicht weiter reduziert wird, z.B. indem man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Doppelbindung bevorzugt in der (Z)-Konfiguration erhalten werden.

Ferner kann auch ein. Hydrid, wie z.B. das Diisobutyl-aluminiumhydrid, oder ein Borhydrid, wie z.B. das Diboran oder ganz besonders das Bis-3-methyl-2-butyl-boran,zur Reduktion der Dreifachbindung verwendet werden, indem man

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ein solches Hydrid in einem inerten Lösungsmittel an die Dreifachbindung anlagert, und das gebildete Anlagerungsprodukt mit Wasser oder einer Säure wie z.B. Essigsäure, zur gewünschten 3-R-(Z)-l-Propenyl-gruppe zersetzt.

Der in eine N-monosubstituierte 3-R-l-Pro-

penylgruppe umwandelbare Rest kann auch ein N-monosubstituierter 3-Amino-l-propenylrest sein, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest Y¹ trägt. Die Umwandlung erfolgt durch hydrolytische Abspaltung von Y¹. Der Rest Y¹ ist z.B. ein Silylrest, wie rrimethylsilylrest, oder vor allem ein Acylrest, z.B. ein Alkanoylrest, vor allem ein allenfalls halogenierter, wie fluorierter niederer Alkanoylrest, z.B. der Acetyl- oder Trlfluoracetylrest, ein Benzoyirest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. der tert. Butyloxycarbonyl-, Carbathoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrcst, z.B. ein drbobenzoxyrest. Der Rest Y¹ kann aber auch ein doppelt gebundener Refit sein, z.B. eine Alkyliden- oder Ben^ylidengruppe oder eine Phosphoryliden-, wie Triphenylphoaphorylidengruppe sein, woboi dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Die hydrolytische Abspaltung von Y¹ erfolgt z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielweise in Gegenv?arfc von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren,

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wie Schwefelsäure oder Halogenviassersto.ffsäuren, oder, bei Aeylresten, vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Katriu^hydroxyd. ■

Ist Y' eine Trif luoi^aeetylgruppe, so kann die Hydrolyse auch mit der Einführung eines weiteren Substituenten verknüpft und so ein tertiäres Arcin erhalten v/erden, wenn ein reaktionsfähiger Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. ein Ester mit den oben hierfür genannten Säuren, v/ie Jodwasserstoffsäure oder Methansulfonsaure, zusammen mit einer Base, z.B. Kaliumhydroxyd, im Reaktionsgemisch enthalten ist.

X kann aber auch ein dem 3-R-l-Propenylrest entsprechender 3-R-Propylrest sein, der in den Stellungen 1 und 2 je einen abspaltbaren Rest Z und Z_ auf v/eist. Ausgangsstoffe, die einen solchen Rest Y enthalten können durch Abspaltung der Reste Z, und Z_ in die erfindungsgemässen Endstoffe übergeführt werden.

Einer der Reste Z, und Z-, steht vorzugsweise für Wasserstoff und der andere für eine'n unter Bildung eines Carboniumions abspaltbarer Rest, z.B. eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe.·Eine verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine vorzugsweise niedere Alkoxygruppe oder eine Phenyl-

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niederalkoxygruppe, wie eine Benzoxygruppe. Eine veresterte Hydroxygruppe ist insbesondere eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, z.B. einer der oben genannten, vor allem Chlorwasserstoffsäue, oder einer Carbonsäure, z.B. einer Niederalkansäure, wie Essig- oder Propionsäure, oder einer Benzoesäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Die" Abspaltung einer' freien Hydroxylgruppe kann in üblicher V/eise erfolgen, vorteilhaft in Gegenviart von wasserbindenden Mitteln, insbesondere sauren Mitteln, wie Schwefelsäure oder Zinkchlorid, oder Aluminiumoxyd, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Sine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe kann wie üblich abgespalten werden, insbesondere in Anwesenheit von stark basischen Mitteln, wie anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, wie z.B. Pyridiri, oder Alkalimetallalkanolaten, wie Natriummethylat, und gegebenenfalls "bei erhöhter Temperatur,

Ein unter Bildung eines Carboniumiorre abspaltbarer Rest Z, oder Z_p kann beispielsv.-eise auch ein thermisch abspaltbarer Rest sein, wie eine quaternisierte Ammoniumgruppe, insbesondere eine Trialkylarnmoniiur.gruppe, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, vor allem eine Miederalkylsulfonylgruppe, z.B. die Methyl- oder Aethylsulfonyl-

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gruppe, eine ternäre Sulfoniumgruppe, z.B. eine Diniederalkylsulfoniumgruppe, v/ie die Dimethylsulfoniumgruppe, eine Dialkylaminoxydgruppe, z.B. die Dimethylaminoxydgruppe, eine Niederalkylmercapto-thiocarbonyloxygruppe, wie die Methylrnercapto-thiocarbonyloxygruppe, eine Diniederalkyl-thiocarbamoyloxygruppe, wie die Dirnethylthiocarbamoyloxygruppe, eine AIkoxycarbonyl-, wie Carbomethoxysulfamoyloxygruppe, oder eine N¹-SuIfonylhydrazono-, wie N'-Niederalkyl- oder insbesondere N'-Arylsulfonylhydrazono-, z.B. N'-Phenylsulfonyl-, N¹τΛ-Methylphenyl-sulf onyl- oder N ' -4-Broiriphenylsulf onyl-hydrazonogrnppe .

Die Abspaltung kann durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Di- oder Triäthylenglykoldinicthyläther, und vorzugsv;eise unter vermindertem Druck durchgeführt v;erden. Die Abspaltung der Sulfonylhydrazonogruppen nimmt man zweckmässig nach Bildung einer Alkaliverbindung, v.'ie z.B. in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumalkanolat oder -glykolat, oder nach Umsetzen mit einer Lithium-Kohlenwasserstoff verbindung, v/ie Butyl lithium, vor. _β Auch die AIkoxycarbonylsulfamoyloxygruppen liegen für die Abspaltung vorteilhaft als deprotonierte, negativ geladene Gruppen vor.

Ζ. kann aber auch die gleiche Bedeutung wie Z_ haben, wobei beide Reste vorzugsweise Halogenatome, z.B. Chlor oder

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Brom bedeuten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch metallische Reduktion, z.B. mit Zink und einer Säure, wie Essigsäure, oder Zink und Wasser oder einem Alkohol, wie Aethanol. Die Abspaltung kann auch mit Hilfe einer aromatischen Dihydroverbindung erfolgen, z.B. Dihydronaphthalin.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn man in ein 9-(;>-R-l-PrOpenyl)-anthracen, worin R die angegebene 73edeutung hat, einen 9.» 10-Aethano-rest einführt.

Die Einführung des 9,10-A.ethano-restes erfolgt in üblicher V.'eise. Zweckmässig geschieht dies unter Verwendung von gegebenenfalls niederalkyliertern Aethylen nach der Methode von Diels-Alder, zweckrnässig bei erhöhter Temperatur und/ oder unter Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituentcn einführen, abv/andeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre

in tertiäre Amine umwandeln, d.h. in erhaltene N-rnonosubituierte J-Amino-l-propenyl bz\:. N¹-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z.B. die oben genannten. Die Einführung erfolgt inbesondore wie oben für freie p-Amino-l~propenylgruppen angegeben. Die Substituenteneinführung

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kann auch reduktiv erfolgen, z.3. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüsts Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxjl- oder Mercaptogruppen enthalten, können diese verethert werden. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise..in Gegenwart einer starken Base.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z.B. auch von einem 9-(3-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9*10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin der Formel H-R behandeln, oder von einem N-unsubstituierten 9-(5-Amino-l-propenyl)-9,lO-dihydro-9/10-äthano-anthrazen ausgehen und dieses unter

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reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem entsprechenden Alde'nyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azornethir.verbindungen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher V/eise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-, und/oder katalytischen Mitteln, bei .erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt..

Je nach den Verfahrensbcdingunscn und Ausgangs- ' stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung Inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalzo der neuen Verbindungen können in an sich bekannter V.'eise in die freie Verbindung übergeführt werden,z.B. mit basischen Mitteln,wie Alkalien oder Ionenaustauschern.Andrerseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureaäctionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-

säuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure,_aiii-

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phatische, alicyciische, aromatische odor heterocyclische "

Carbon- oder Sulfonsäuren, v;ie Ameisen-, Essig-.» Propion-, Bernstein-., Glykol-, Milch-, Aepfel-, V/ein-, Zitronen-, Ascortin-, Malein-, Hydroxyrnalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobcnzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-

benzoc-, Salicyl- oder p-AminosalicylsKurc, Err.bonsäurc, Methansulfon-j Aethansulfon-; Hydroxy-thansulfon-, Acthylcnsulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin •oder" ' '

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen "freien Easc-5 dienen, indem man die freien' 3isen in Sal/.e überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den. neuen Verbindungen in freier Form und in Vorm ihrer Salze sind irn Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckj.izssig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

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Jc nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate
oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer
verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereorneren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren
sind z.B. -die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylv/einsäure., Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den v/irksameren der
beiden Antipoden.

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Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungssernässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsv;eise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind teils neu, teils bekannt. Die neuen Ausgangsstoffe können nach erfinderischen Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten v/erden. Neue Ausgangsstoffe und die Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten 9-(3-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene können wie folgt erhalten werden: man acetalisiert allenfalls entsprechend substituierte 9-Forrnyl-anthracenej z.B. mit einem Orthoester und zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Bortrifluoriddiäthylätherat, setzt das so gewonnene Acetal z.B. mit einem Aethenyläther, wie Aethylvinyläther oder Aethenylester, wie Vinylacetat um und zersetzt das ReaktLonsprodukt zu einem allenfalls substituierten 3-(9-Anthryl)-acrolein. Die Zersetzung kann zweckmässig in Gegenwart eines niederen Alkanols erfolgen. Als Säure kann man eine beliebige anorganische oder organische Säure verwenden.

Die 3-(9-Anthryl)-acrolein-verbindungen ergeben bei Umsetzung mit einem gegebenenfalls niederalkylierten Aethylen

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in Gegenwart von inerten, thermisch stabilen Lösungsmitteln die oben genannten 9-(3-Oxo-l-propenyl) -S^lö-dihydro-S^lO-äthano-anthracene.

Die Reaktion wird zweckinässig unter Druck und in der Wärme ausgeführt.

Die als besonders bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten 9-(5-Z-(E)-1-propenyl)-9,10-dihydro-9i10-äthanoanthracene, worin Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet,können z.B. wie folgt erhalten werden: Ein 9-(3-Hydroxy-(E)-1-propenyl")-9, lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, das z.B. aus dem entsprechenden Aldehyd durch Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid erhalten werden kann, wird z.B. durch Bildung des entsprechenden Tetrahydropyranyläthers geschützt, die Doppelbindung der Seitenkette dann zum entsprechenden Epoxyd .oxydiert und letzteres mit Diphenyl-Lithium und nachfolgender Methylierung mit Methyljodid zum entsprechenden Betain umgesetzt,welches durch Erhitzen zum entsprechenden 9-(5-Z-(Z)-1-propenyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, worin Z die 2-Tetrahydropyranyloxygruppe bedeutet, umgewandelt werden kann. Die Alkohol-Schutzgruppe wird dann entfernt und die freie Hydroxygruppe in einen reaktionsfähigen Ester, wie z.B. ein Mesylat, umgewandelt.

Die ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendeten 9-(5-R-l-Propynyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracene können

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z.B. hergestellt werden, indem man in einem 9-(2-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen die Doppelbindung der Seitenkette bromiert, im entstandenen Dibromid eine Doppelbindung durch Abspalten eines Mols Bromwasserstoff einführt und danach die Aldehydgruppe durch Acetalisierung schützt. Dann führt man die Dreifachbindung durch Eliminieren eines zweiten Mols Bromwasserstoff.ein, setzt danach die geschützte Aldehydgruppe frei und reduziert sie z.B. mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol. Die so entstandene Hydroxylgruppe wird nun in einen reaktionsfähigen Ester umgewandelt und dann wie oben beschrieben mit einem primären oder einem sekundären Amin zu den gewünschten Ausgangsmaterialen umgesetzt.

■ Die neuen Verbindungen können z.B. in Form phar-

mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben können solche Stoffe in Fra,ge, die mit den.neuen Verbindungen nicht reagieren, v/ie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylslkohol, Magnesiumstearat, Talk,

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pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi,. Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. '-als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form alS ,lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen..Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderng des osir.otischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach!blichen

• -

Methoden gewonnen. ·. '. . ■

Die neuen Verbindungen, können auch in der Tiermedizin,

z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter ver-.wendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

angegeben. · '

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Beispiel 1

·65 g 9-(5-Methylimino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden in I50 ml Methanol aufgesehlä.T.:nt, Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropft man zu dieser Suspension eine Lösung von 4.0 g Natriureborhydrid in 15 m V/asser zu. Dabei soll die Temperatur des Kolbeninhalts 15 C nicht übersteigen. Im Verlauf · der Reaktion geht die Schiff' sehe Base rasch in Lösung. Nach >O Minuten ist die Reduktion beendet. Man fügt 200 rnl V/asser zu und extrahiert dreimal mit Je 100 ml üethylenchlorid. Die vereinigten Extrakte v/erden einmal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im V/asserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so das 9-(3-Methylamino-lpropenyl)-9>10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

CIKKIICH,

als farbloses viskoses OeI, das beim Stehen kristallisiert (P. 78-80°). ' '* .

Das Methansulfonat erhält man durch Neutralisieren einer acetonischcn Lösung der Base mit Kethansulfonsäure als

farblose Kristalle vorn F. 168-171°. '

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Das Hydrochloric! der Base wird folgenderniassen hergestellt:

Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Aequivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei bildet das Hydrochlorid farblose Kristalle vom F. 241-243°. Nach Umkristallisation aus Isoprcpanol-Aether steigt der Schmelzpunkt auf 245-244°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylimino-l-propenyl)~9,10~dihydro-9.flO-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 137) 1 6 Orthoaineisensäuretriäthylester gibt man 0.8 ml BF,-diäthylätherat und dann unter Rühren 164,,8 g Anthracen-9-aldehyd in mehreren Portionen. Der entstehende gelbe Brei wird auf 40-45 erwärmt, wobei allmählich eine viskose braunrote Lösung entsteht. Nach 2 Stunden fängt man an, den Kolbeninhalt abzukühlen und tropft gleichzeitig 62*4 g Aethylvinyläther so rasch zu, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 20 nicht überschreitet.. Nach 2 Stunden gibt man l6l ml Isopropanol und 24 ml 2N Salzsäure zu und erhitzt während 8 Stunden unter Rückfluss. Schon nach etwa 1-2 Stunden fängt das Produkt an, verhältnisiriässig rfisch auszukristallisieren. Man kühlt auf 5 und nutseht die sattgelben, feinen Kristalle ab. Man wäscht sie zwei Mal mit je 80 ml Isopropanol, einmal mit 80 ml Wasser und nochmals mit 80 ml Isopropanol und trocknet das so erhaltene J-(9-Anthryl)-acrolein während 12 Stunden

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bei 8O Torr/80 im Vakuumschrank bis zur Gewichtskonstanz. Die Substanz ist goldgelb und schmilzt bei 172-17^ , nach einmaligem Umlösen aus Chloroform-Essigester bei 17^-175 · Di^e Ausbeute beträgt 171 g (92;£ der Theorie).

232 g (1.0 Mol) 2-(9-Anthryl)-acrolein werden mit 1000 ir·] Toluol in einem Rührautoklaven auf I7O-I8O⁰ erhitzt. Dann drückt man 100 atü /vethylen auf und hält diesen Druck während 20 Stunden aufrecht. Das Druckgefäss wird auf 90 · abkühlen gelassen, vorsichtig entspannt, der Autoklaveninhalt mit 20 c Aktivkohle versetzt und die warir.e Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf ca. drei Fünftel seines Volumens eingedampft und dann langsam auf 10 abgekühlt. Dabei kristallisiert das 9-(>-Oxo-l-propenyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel _:

CHO

aus. Man nutseht ab und wäscht mit insgesamt ^iOO ml eiskaltem Toluol nach. Die farblosen Kristalle werden im Vakuumschrank bei 80 Torr/100 bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (15 Stunden). Die Ausbeute beträgt 2^1.2 g (92;·$ der Theorie), der Sn.-p. 17^-176 . Einmal:Lgos Umlösen aus Chloroform-Aether gibt farblose Kristalle vow F. 175-13-177°.

Aus du)· Mutterlauge kann durch liinc-ngen noch weitfr-os 2 0 9 8 3 7 / 1 2 A 6

reines Material gewonnen v/erden, doch lohnt sieh der Arbeitsauf v:and im allgemeinen kaum.

Die eben beschriebene Umsetzung kann in gleicher Weise unter Verwendung von Isopropanol und Acetonitril als Lösungsmittel vorgenommen v.'er de η (Ausbeuten 62.5 und 71.5?j). Verwendet man Dimethylformamid, so erhält man höchstens Spuren des gewünscHsn Produkts.

In eine Suspension von 26.0 g 9-(3-Oxo-l-propcnyl)-9,10-dihydro-9i10-äthano-anthracen in 200 ml Methanol wird unter Rühren gasförmiges Methylamin eingeleitet. Der Aldehyd ßeht unter Erwärmung in Lösung. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt innerhalb einiger Minuten auf 50-55 C. Sobald die Lösung stark alkaliseh reagiert (Prüfung mit feuchtem Indikatorpapier), wird die Methylamin-Zufuhr abgestellt und die Lösung 20 Minuten stehen gelassen. Bei langsamer Zugabe von 100 ml Wasser fällt das 9-(>-Methylimino-l-propenyl)-9jlO-dihyciro-9j10-äthano-anthracen der Formel

kristallin aus. Man kühlt auf 10°C ab, filtriert in der Nutsche ab und erhält so 26.2 g farblose Kristalle vom P.128-129°.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(5-Methylimino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen kann auch auf die folgende Art hergestellt v/erden:

Ein Gemisch von 11.6 g 3-(9-Anthryl)-acrolein und 9*1 g 33-^igem äthanolischem Methylamin in 80 ml absolutem Aethanol wird während 20 Minuten gerührt und dabei sukzessive auf ko erv/ärmt. Die klare, braungelbe Lösung wird auf 0° abgekühlt, wobei sich dunkelgelbe Kristalle abscheiden. Sie werden abgenutscht und aus 15 ml Isopropanol und 5ml Essigester umkristallisiert. Man erhält so das 9-(3-Methylimino-l-propenyl)-anthracen als gelbe Nadeln vom F. 122,5-124,5 .

12,25 g 9-(5-Methylimino-l-propenyl)-anthracen in 150 ml Toluol werden im Autoklaven auf I80 erhitzt. Man drückt heiss 80 atü Aethylen auf und lässt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei einem Druck von 80 atü und einer Temperatur von l8o° stehen. Das erkaltete Gemisch wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so das rohe 9-(3-Methylimino-l-propenyl)-9,l'0-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

CH=NCK,

als bräunliche amorphe Kasse, die ohne weitere Reinigung für die oben beschriebene Reaktion eingesetzt v/erden kann. Zur

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Charakterisierung wird eine Probe aus Methanol kristallisiert und umkristallisiert. Die farblosen Kristalle vom F. 128-129° sind mit den oben beschriebenen in jeder Hinsicht identisch.

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- 4ο -Beispiel 2

12.55 S 9-O-M^ethylamino-l-propenyl)-anthracen in 120 ml Toluol v/erden im Autoklaven auf 200 erhitzt. Man drückt heiss 75 a-tü Aethylen auf und lässt das Gemisch während 55 Stunden bei einem Druck von 75 atü und einer Temperatur von 200 stehen. Die erkaltete braune Lösung wird über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das l-(3-Methylamino-l-propenyl)-9, lO-dihydro-9.» 10-äthano-anthracen der Formel

GHg-NHCH-

als bräunliche amorphe Masse. ·

Das Hydrochlorid der Base wird wie in Beispiel 1

hergestellt. ·

Das Hydrochlorid bildet leicht gelbliche Kristalle

vom F. 2^0-242°. Nach Umkristallisation aus Chloroform-Isopropanol-Aether erhält man farblose Kristalle vom F.- 2^}>-244 Das Hydrochlorid ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(>Mcthylar.-uno·

1-propenyl) -anthracen kann wie ToIf₁I hergestellt werden:

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Zu einer Suspension von 12.25 g 9-(j5-Methylimino-lpropenyl)-anthracen gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3.,8 g Natriuinborhydrid in 5 nil V/asser, wobei die Temperatur nicht über 15 steigt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 15 , verdhnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je" 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 rnl Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so das 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-anthracen als gelbliches OeI, das beim Anreiben durchkristallisiert. Das Hydrochlorid der Base wird folgendermassen hergestellt:

Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Aequivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid in zitronengelben Nadeln vom P. 277-279 aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol? Aethanol steigt der P. auf 284-286° an. ' "

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Beispiel 3 ■

26.0 g 9-(5-Oxo-l-propenyl)-9ilO-dihydro-9,10äthanoanthracen v:erden v.'ie in Beispiel 1 beschrieben mittels gasförmigem Methylamin in die Schiff-Base übergeführt. Die resultierende ir.ethanolische Lösung der Schiff'sehen Base v/ird hierauf unter Rühren und Kühlen mit Eisv.'asser direkt durch Eintropfen einer Lösung von ¹LO g Natriumborhydrid in 15 n;l Wasser reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt auf gleiche V/eise wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält in gleicher Ausbeute das 9-O-Methylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen der Formel

CH₂NHCH · . ·

als farbloses OeI. Das daraus hergestellte Methansulfona't schmilzt bei I68-I7I und ist in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch. ' * *

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- *3. - - . ' , 22Ql212

Beisoiel h

5.12 g 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-

9,lO-äthano-anthracen-hydrochlorid werden in 50 ^ml Peinsprit in Gegenwart von O.3 g 1 Obiger Palladiurnkohle bei 25 C und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 2'^Λ ml Wasserstoff bleibt die Hydrierung stehen. Kan filtriert vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält so das 9-(2-Methyl-arnino-propyl)-9i10-dihydro-9,10-äthano-anthracen-bydrochlorid der Formel

CHJiIICH,

HCl

als farblos« Kristalle vorn F. 24θ-2<Ό . Nach Umlösen aus Isopropanol schmilzt das Hydrochlorid bei 2hj>-2hh . Es ist in jeder Hinsicht identisch mit dem irn Britischen Patent 1.069.069 beschriebenen Produkt vorn gleichen Schmelzpunkt.

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Beispiel 5

g 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen v/erden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 4.5 ml 40>aigem Formalin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 200 ml 20#iger Methansulfonsäure angesäuert, die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, über eine Schicht Diatorneenerde (Hyflo) abfiltriert, mit 6N Natronlauge stark alkalisch gestellt und > mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroforrniösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9-(3-Dimethylarnino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

CH,

und wird in das Hydrochloric! übergeführt. F. 255-255° (Essigester).

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• ·

Beispiel 6

9-(5-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen werden in 500 ml absolutem Aethanol gelöst und mit 10.4 g Aminocyclopropan 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird in 100 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 5*7 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 20 kräftig gerührt, mit 200 ml Wasser verdünnt und die organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit V/asser 2-mal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das so erhaltene 9-(3-Cyelopropylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

/^CH2

CH=CH-CH₀-NH-CH

CH

schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether bei 110-112°. Das auf übliche V/eise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 222-224°.

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Beispiel 7

2.8 g 9-(5-Chlor-l-propenyl)-9,lÖ-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden in 10 g frisch destilliertem N-Methyl-piperazin 15 Stundsn bei 100 erhitzt. Hierauf wird eingedampft und im Hochvakuum bei 100 2 Stunden entgast. Der ölige Rückstand wird in 250 ml lO^iger Methansulfonsaure gelöst, die wässrige Phase zweimal mit Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei 20 gerührt und durch eine Schicht-Diatomeenerde (Hyflo) abgenutscht. Die methansulfonsaure Lösung wird mit 6 η Natronlauge stark alkalisch gestellt und >mal mit je JOO ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chlorof orrr.lösungen v/erden nit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über I60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Als Eluiermittel verwendet man 5 Liter Toluol. Die erste Fraktion ergibt das 9-[3-(N'-Methylpiperazino)-1-propenylJ-9,10-dihydro-9ilO-äthano-anthracen der Formel - ' * '

CH=CH-CH₂-N N-CH₅

P. 139-141° (Hexan).

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Das Dihydrochlorid wird in üblicher V7eise hergestellt. Das Produkt schmilzt uneinheitlich. Der höchste Schmelzpunkt lag bei 265-265°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Chlor-lpropenyl)-9jlO-dihydro-9ilO'-äthano-anthracen kann auf folgende Weise hergestellt werden:

2.6 g 9-(3-Oxo-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen viird in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Losung γόη 0.5 g Natriumborhydrid in 2ml Wasser umgesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt- Hierauf wird die lösung auf 200 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus Aether-Hexan das 9~(3-Hydroxy-l-propenyl)-9,10-dihydro-9ilO-äthano-anthracen als Kristalle'vom P. I¹H-• 142°.

2.8g 9-(5-Hydroxy-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden in 100 ml Chloroform gelöst und 2.2 g Phosphorpentachlorid in Portionen eingetragen. Die Reaktion ist exothermiseh, die Temperatur steigt bis auf ^5-50 . Das Reaktionsgemisch wird weiter noch 2 Stunden bei 20 gerührt und auf 1 kg Eis gegossen. Die wässrige Phase v/ird noch zweimal mit 150 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eince-

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dampft. Der Rückstand besteht aus 9-(3-Chlor-l-propenyl)-9,10-dihydro-9ilO-äthano-anthracen und kann ohne weitere Reinigung mit N-Methylpiperazin umgesetzt werden.

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Beispiel 8

5.6 g 9-(5-Chlor-l-propenyl)-9_J10-dihydro-9,10-äthano-anthracen werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und mit I5.O g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt. Das Reaktionsgeinisch v;ird 15 Stunden bei 100 erwärmt. Hierauf wird das Gemisch im Hochvakuum bei 120 eingedampft und entgast. Der Rückstand v/ird in wenig Toluol gelöst und über 300 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) ehromatographiert. Als Eluiermittel verv.'endet man zuerst j5 Liter Toluol und anschliessend 5 Liter einss Gemisches Toluol!Chloroform (2:1). Die mit diesem Gemisch eluierten Fraktionen ergeben reines 9-[2-[N' - (/3-Hydroxyäthyl)-piperazino]-l-propenyl| ^.,lO-di no-anthracen der Formel

CH=CH-CH₀ -N N-CH₀CH₀OH d 2 2

Das in üblicher Weise hergestellte Dihydrochlorid schmilzt uneinheitlich. Der höchste Schmelzpunkt lag bei 2^52^7

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Beispiel 9

l-(3-Methylamino-(Z)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9, lO-äthano-anthracen-hydrochlorid:

2.25 g (6.62 mMol) l-(>Hydroxy-(E)-l-propenyl)-9*lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen-methansulfonsäureester wird in 100 ml 10-prozentiger Methylaminlösung in Benzol während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf verdünnt man mit 100 ml Aether und schüttelt erst mit 25 ml 2 N Sodalösung, dann 3 mal mit Je 50 ml Wasser aus. Die organischen Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasser strahl vakuum eingedampf-t. Als Rückstand verbleibt 1-(3-Methylamino-(Z)-1-propenyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen vom Smp. 79-80°.

Zur Ueberführung ins Hydrochlorid wird die freie Base in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung kongosauer gestellt. Das l-(}-Methylamino-(Z)-1-propenyl)-9»10-dihydro-9,10-äthano-anthracenhydrochlorid wird mit Aether ausgefällt, abgenutscht und

aus Methylenchlorid Aether umkristallisiert; Smp. 205-207 Der als Ausgangsstoff verwendete l-(5-Hydroxy-(Z)-

1-propenyl)-9,10-dihydro-9,lQ-äthano-anthracen-methansulfonsäureester wird wie folgt hergestellt:

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10,0 g (58.4 m Mol) l-(>Acroleinyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen wird in 250 ml Methanol suspendiert und unter Rühren bei 15-20 portionenweise mit 0.8 g ( 21,1 mMol ) Natriumborhydrid versetzt. Nach der Zugabe resultiert eine klare, hellgelbe Lösung die man eine Std. bei Raumtemperatur stehen lässt. Anschliessend engt man im Wasser strahl vakuum ein. Der Rückstand wird in 250 ml Aether gelöst, und die aetherische Lösung 3 mal mit $e 50 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei 40 eingedampft. Als Rückstand verbleibt das rohe l-(j-Hydroxy-(E)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen. Dieses wird aus Aether-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 136.5-137.5°.

5.2 g ( 20 mMol) l-(3-Hydroxy-(E)-l-propenyl)-9, 10-dihydro-9,10-äthano-anthracen wird in 100 ml Methylen-Chlorid gelöst, mit 4.4 g (21.7 m Mol) 85-prozentiger m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf versetzt man mit 25 ml 2 N Natronlauge, trennt dann die Schichten und wäscht die organische Phase 2 mal mit je 25 ml V/asser neutral. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchlorid-Lösung im Wasserstrahlvakuum bei 4o eingedampft. Als Rückstand verbleibt das rohe l-(l,2-Epoxy-3-hydroxy-propyl)-9*10-dihydro-9,10-äthano-

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anthracen, das aus Aether-Hexan umkristallisiert wird; Smp. 158-159°.

7.6 g (27.5 irMol) l-(l,2-Epoxy-3-hydroxy-propyl)-9#10-dihydro-9,10-äthano-anthracen wird in 250 ml absolutem Aether gelöst, mit 5.5 g (42 mMol) Dihydropyran und O.58 g (2 BMoI) p-Toluolsulfonsäure^-dihydrat versetzt und bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Hierauf versetzt man mit 25 nil 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die Schichten, und wäscht die ätherische Lösung 2 mal mit Je 50 ml Wasser neutral. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleibt kristallines l-[l,2-Epoxy-5-(2-tetrahydropyranyloxy)-propylJ-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, das nach einmaliger Umkristallisation aus Aether-Hexan bei 99-100° schmilzt.

• · 5.5 ß (9-7 mMol) l-[l,2-Epoxy-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-propyl)-9*10-dihydro-äthano-anthracen wird in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mittels eines Eis-Wasserbades auf 0° abgekühlt. Unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 11 mMol Lithiumdiphenylphosphid in 55 "il absolutem Tetrahydrofuran [hergestellt aus 2,42 (11 mMol) Diphenyl-chlor-phosphin und 0.77 g (110 mMol) Lithium).

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Die resultierende, rote Reaktionslösung erhitzt man hierauf unter Stickstoffatmosphäre 6 Stunden unter Rühren zum Sieden, wobei sie sich allmählich bis zu hellgelb entfärbt. Man kühlt dann mittels eines Eisbades auf 0-5 ab und versetzt tropfenweise mit 2.13 g ( 15 rcMol) Methyljodid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wobei sich allmählich ein weisser Niederschlag bildet. Hierauf engt man im Wasserstrahlvakuum ein und versetzt den Rückstand mit I50 ml Aether und 50 ml Wasser. Die Schichten werden getrennt und die ätherische Phase wird noch 2 mal mit je 50 ml HpO gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als Rückstand verbleiben 4.0 g robes I-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy )-(Z)-1-propenyl]-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen, als farbloses, dickflüssiges OeI, das noch mit Diphenyl-methylphosphinoxid .verunreinigt ist.Zur Reinigung wird das Rohprodukt an 120 g Alox II/n chromatographiert, Das reine 1- [3- (2-tetrabiydropyranyloxy) - (Z) -propenyl J -9,10-dihydro-9/10-äthano-anthracen wird mit Benzol als farbloses, dickflüssiges OeI eluiert.

2.7 E (7.8 mMol) 1-[3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-(Z)-1-propenyl]-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen wird in

' O

100 ml Methanol gelöst und in einem Eis-Wasserbades auf 0 abgekühlt. Man versetzt mit 5.7 g ( 30 irMol) p-Toluolsulfon-

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säure-dihydrat und rührt 1 Std. bei 0°. Hierauf versetzt man mit 2.6 g ( Jl mMol) Natriuinhydrogencarbonat und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der Rückstand wird in 150 .ml Aether aufgenommen und J> mal mit je 50 ml Wasser neutralgewaschen. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 40° eingedampft. Als Rückstand verbleibt l-O-Hydroxy-(Z)-l-propenyl)· 9,10-dihydro-9ilO-äthano-anthracen als dickflüssiges, farbloses OeI.

2,25 g (18.5 mMol) l-(3-Hydroxy-(Z)-l-prcpenyi)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und 2.0 g ( 2.6 ml; 15.5 mMol)Aethyl-diisopropylamin werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und in einem Eis-Kochsalz-Kältebad auf -15 abgekühlt. Unter Feuchtigkeitsausschluss und unter Rühren versetzt man bei einer Reaktionstemperatur von -15° bis -10°.*tropfenweise mit 1.14 g (0.75 ml; 10 mMol) Methansulfonsäurechlorid. Hierauf lässt man die Reaktionslösung 15 Stunden im Kühlschrank bei -5 stehen. Anschliessend verdünnt man mit I50 ml Aether und wäscht nacheinander 2 mal mit je JO ml eiskalter 1 N Schwefelsäure, 2 mal mit Je 30 ml 1 N Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 2 mal mit je 50 ml Wasser.1 Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Als

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Rückstand verbleibt kristalliner l-(5-Hydroxy-(Z)-l-propenyl)· dibenzo[b,e J-9,lO-dihydro-9,lO-äthano-anthracen-methansulfensäureester, der nach einmaliger Urakristallisation aus Kethylenchlorid-Hexan bei 155-155 schmilzt.

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- 5ο -

Beispiel 10 .

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-8 beschrieben können z.B. auch folgende Verbindungen erhalten werden:

9-15-(0-Hydroxyäthylamino)-1-propenylJ-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen,

2-Chlor-9-(3-rnethylamino-l-propenyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen,
2-Chlor-9-O-diniethylamino-l-propenyl)-9_i10-dihydro-9,10-ätha-

no-anthracen,
2~Chlor-9-(5-(N'-methylpiperazino)-1-propenylJ-9,10-dihydro-

9,10-äthano-anthracen,

2-Chlor-? -ijJ-[N'-(3-hydroxyäthyl)-piperazino]-l-propenyl^ -9,10-dihydro-9^10-äthano-anthracen,

2-Chlor-9-(^-cyclopropylamino-l-propenyl)S,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen und

2-Chlor-9-i5-(/3-hydroxyäthylamino)-1-propenyl]-9i10-dihydro-9,10-äthano-anthracen.

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Beispiel 11

Tabletten enthaltend 25 mg l-(3-Methylamino-(z)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9_>10-äthano-anthracen-hydrochlorid können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden.
Zusammenset zung

1-(3-Methylamino-(z)-1-propenyl)-9,10-dihydro-

9,10-äthano-anthracen-hydrochlorid 25,0 mg

Milchzucker 3^,0 mg

Weizenstärke 30,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg

Talk 5,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

100,0 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstürke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister geknetet, bis eine schwach plantische Masse entstanden ist.

Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt'. Darauf werden die restliche Weizenntärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die Mlochung zu Tabletten von 1Θ0 mg Gewicht vcrpreost.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-R-l-Propenyl) 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazene mit dem Kern der Formel

(D

worin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-X-9,10-Dihydro-9,10-äthäno-anthracen, in dem X einen in eine ^-R-l-Propenylgruppe umwandelbaren Rest bedeutet, X in eine 2-R-l~P^roP^enyl' gruppe umwandelt, oder in ein 9-(2-R-l-Propenyl)-anthracen einen 9>10-Aethano-rest einführt, wobei R jeweils die angegebenen Bedeutungen hat, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen ausgeht, worin X ein in 5-Stellung durch eine reaktionsfähig

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veresterte Hydroxylgruppe Z substituierter 1-Propenylrest ist.

5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z eine mit einer Halogenwasserst off säure, einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsaure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3* dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amin der Formel HR oder einem es abgebenden Mittel umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Z eine freie Aminogruppe bedeutet und mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9.»10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen ausgeht, worin X ein durch Reduktion in eine J-R-l-Propenylgruppe umv.'andelbarer Rest ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9jlO-Dihydro~9jilO-äthano-anthracen ausgeht, worin X ein der jJ-R-l-I'roponylgruppe entsprechender Rest ist, der mindestens eine gegebenenfalls reaktionsfähig

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abgewandelte Oxogruppe aufweist, und die Oxogruppen zu zwei Wasserstoffatomen reduziert.

8. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Zink und Salzsäure, mit Hydrazin und Alkalihydroxyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel oder mit Raney-Nickel und Wasserstoff reduziert.

9· Verfahren nach Anspruch 7j dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, worin eine Oxogruppe dem Stickstoffatom benachbart liegt, mit einem Amid-reduktionsmittel reduziert.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9*10-Dihydro-9jl0-äthano-anthracen ausgeht, worin X ein N-monosubstituierter 5-Amino-l-propenylrest ist, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt, und den Rest Y durch Reduktion abspaltet.

11. Vefahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung reduziert, worin X ein der *>-Ή-1-Propenylgruppe entsprechender Rest ist, in dem der Stickstoff mit einem seiner Substitucnten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt odor

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worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoff atome eine Hydroxylgruppe trägt.

12. Verfahren nach Anspruch 11., dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Leichtmetallhydrid oder Dileichtmetallhydrid reduziert.

Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Natriurnborhydrid reduziert. ^:

Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure reduziert.

15. ' Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9jlO~Dihydro-9jlO-äthano~anthraeen
ausgeht, viorin X ein N-monosubstituierter 5-Amlno-l-propenylrest ist, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest Y¹ trägt," und den Rest Y' hydrolytisch abspaltet.

V ,

16. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9~X-9jlO-£^>ihydro~9i 10-äthano-anthracen ausgeht, worin X ein dorn 2-H-l-Propenylrest entsprechender J-R-

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Propylrest ist, der in den Stellungen 1 und 2 je einen abspaltbaren Rest Z₁ und Z₂ aufweist, und die Reste Z₁ und Zp abspaltet.

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Z₁ und Zp für Wasserstoff und der andere für eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe steht.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste Z, und Zp für einen thermisch abspaltbaren Rest steht.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9*10-Aethanorest durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls*' niederalkylierten Aethylen unter Druck und bei erhöhter Temperatur einführt. ^

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19» dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandelt.

21. Verfahren nach einem der'Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zv/ischcnprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht

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-.65 -

und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines optischen Antipoden oder eines Salzes einsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-D-0xo~l~ppopenyl)-9,10~äihydro~9,10-äthano-anthracen ausgeht und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin dor Formel H-R behandelt.

25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeich-.net, dass man von einem N-unsubstituierten 9--(3-Amino-l~propenyl)-9>10-dihydro-9^10-ä.thano-anthraceii ausgeht und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandelt,

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2J, dadurch'

gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Forrfiel

R' R"

O IO

C-C—CII-R

-(R.) An

(Ia)

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herstellt, worin R eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste, oder einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Aza-oxa-, 1-Aza-thia- oder 1-Azaazacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, η und m ganze Zahlen derart bedeuten, dass η + m nicht grosser als 5 ist, die Reste R. unabhängig voneinander niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkylmercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- und/oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatorne bedeuten, R,_Q einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, ein Halogenatorn oder ein Wasserst off atom bedeutet, die Symbole R , R' und R" für niedere Alkylreste ^J ο ο ο

oder für Wasserstoffatorns stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der drei Symbole von Wasserstoff verschieden ist, und Ae einen gegebenenfalls in 1- oder/und 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten

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1,2-Aethylenrest bedeutet.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2J, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

CH=CII-CH₂-Am

(II)

herstellt, worin R₁ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratorn oder ein Wasserst off atom bedeutet und Am eine durch einen C^, „-Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C₁ g-Alkylgruppen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N¹-Methyl-piperazino-, N¹-Aethyl-piperazino oder N¹-(3-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

CH-CH-ClI₂-Am

₂Am

(in)

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herstellt, worin Rp für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder ein Wasserstoffatom steht und Amp die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethyl aminogruppe oder die Monomethylaminogruppe bedeutet.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2), dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-9jlO-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

CH=CII-CH₂-NIt-CH

herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel *

C=C-CH-R

(Ia)

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- 6?

herstellt, worin R, R_ft, R , R', R^!% R_n^, Ae, η und m die im

AOOO JLO

Anspruch 24 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z- Konfiguration vorliegt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

herstellt, worin R und Am die im Anspruch 25 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z- Konfiguration vorliegt,

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

CH-CH-CfI₂-Am

(III)

herstellt, worin R _un^ Am₀ die im Anspruch 26 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z- Konfiguration vorliegt.

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51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-2J, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(5-Methylamino-(Z)-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel

-NH-CH

herstellt.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier
Form herstellt.

55. -Verfahren nach einem der Ansprüche 28-51 dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier
Form herstellt.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

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35· Verfahren nach einem der Ansprüche 28-31* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

36. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-27, 32 und hergestellten Verbindungen.

37. Die nach den Verfahren der Ansprüche 28-31 _s 33 und 35 hergestellten Verbindungen.

38. 9-(3-R-l-Propenyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracene mit dem Kern der Formel

(D

worin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet.

39· Verbindungen der Formel

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R¹ R"

, Ι°Ι° C=C-CH-R

(Ia)

worin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, η und m ganze Zahl derart bedeuten, dass η + m nicht grosser als 5 ist, die Reste R_A unabhängig voneinander niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und/oder Alkylmercaptogruppen,. niedere Alkylsulfonyl- und/oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R₀ einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, ein Halogenatom, oder ein Wasserstoff atom bedeutet, die Symbole R_Q, R¹ und RjJ für niedere Alkylreste oder für Wasserstoffatorne stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der drei Symbols von Wasserstoff verschieden ist, und Ae einen gegebenenfalls in 1- oder/und 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituiarten 1,2-Aethylenrest bedeutet.

40. Verbindungen der in Anspruch 59 beschriebenen Art, worin R eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste,Hydroxy- oder Aminoalkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder

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ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenyli-este, unsubstituierte oder ein , zwei- oder mehrfach niederalfcyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder - alkeny 1-alkyl re st e,, oder einen 1-Asacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Azathia- oder 1-Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zv:ei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.

4l. Verbindungen der in Anspruch 59 beschriebenen Art, worin R eine Mono- oder Biniederalkylaminogr-uppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-niederalkylierte 1-Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cyeloalkylaminogruppe mit 5-7 Ringgliedern, oder eine gegebenenfalls C-nieder-Okylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, R für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormathylgruppe oder Halogenatome steht und R_n ein Chloratorn oder ein Wasserstoffatom bedeutet.

Verbindungen der Formel

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TDIk=CII-CH₀-Am I-

ι · 2

(II) .

worin R eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Am eine durch einen C -Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C ^-Alkylgruppen mono- oder disubstituisrte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N^f-Methyl-piperazino-, N¹-Aethylpiperazino oder N¹-(3-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

45. Verbindungen der Formel

CH=CH-CH₂-Am₂

(III)

worin R_? für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe,

ein Chlor- oder ein Wasserstoffatom steht und Am₂ die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethylaminogruppe oder die Monornethylaminogruppe bedeutet.

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44. Verbindungen der Formel

_? R¹ R"

Ό\ Γ 1°

O=O-CII-H

(Ia)

worin R, R , R , R', R", Ae, η und m dia im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z-Konfiguration vorliegt.

45. Verbindungen der in Anspruch 40 beschriebenen Art, worin R die im Anspruch 40 angegebenen Bedeutungen hat und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z-Konfiguration vorliegt.

46. Verbindungen der in Anspruch 4l beschriebenen Art, worin R, R. und R_1n die im Anspruch 41 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung Im 1-Propenylrest in der Z-Konfiguration vorliegt.

47. Verbindungen der Formel

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CH=CH-CH₂-Am

(II) ,

worin FL und Am die im Anspruch 42 angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in der Z-Konfiguration vorliegt.

48. Verbindungen der Formel

CH=CH-CH₂-Am₂

(III)

worin Rp und Am_p die im Anspruch 4} angegebenen Bedeutungen haben und die Doppelbindung im 1-Propenylrest in. der Z-Konfiguration vorliegt.

49. 9-(2-Methylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-

äthano-anthracen, und 9-(3-Dimethylamino-l-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, und 9-[}-(N'-MethylpiperazimO-l-propenylJ^jlO-dihydro^jlO-äthano-anthracen, und 9-{5-[N'-(/3-Hydroxyäthyl)-piperazino]-l-propenylJ· 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, und 9-(5-Cyclopropylamino-l-propenyl)-

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9,10-dihydro-9,10-äthanG-anthracen, und 9-i3-(jS-Hydroxyäthylamino)-1-propenyl] -9*lQ-dihydro-9., 10-äthano-anthracen, und 2-Chlor-9-(3-wiethylarnino-l-propenyl)-9jlO-dihydro-9ilO-äthano-anthracen, und 2-Chlor-9-(J-di.iiethylamino-l-propenyl)■ 9,10-dihydro-9,10-*äthano-anthracen, und 2-Chlor-9-[3-(N methylpiperazino) -1-propenyl ] -9 > 10~dihydro-9* 10-äthanoanthracen, und 2~Chlor-9-Ό-LN^!-(ß-hydroxyäthyl)-piperazine]■ 1-propenylf-9,10-dihydro-9i10-äthano-anbhraeenj und 2-Chlor-9-(3-cyclopropylamino~l-properyl}-9 _s 10«dihydro-9j10-äthanoanthracen, und 2-Chlor-9-[3-(2-hydrozyäthylamino)-1-propenyl ] -9 ß 10-dihydro-9> lO-äthano-an'shracen

50. 9- (3-Methylaffli no~ (Z) -1-propenyl) -S) _s 10-atha.no-anthracen, und 9-(3-Dimethylamino-(2)-1-propenyl)-9jlO-dihydro-9j 10-äthano-aritbraGen.

51. Die in den Ansprüchen 38-43 beschriebenen Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Zentrum in Form ihrer optischen Antipoden.

52. Die in den Ansprüchen 44-48 beschriebenen Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Zentrum in Form ihrer optischen Antipoden.

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55· Die· in einem der Ansprüche 38-45, 49 und 51 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

54. Die in einem der Ansprüche 44-48, 50 und 52 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

55· Die in einem der Ansprüche 38-4J, 49 und 51 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Saureadditionssalze.

56. Die in einem der Ansprüche 44-48, 50 und 52 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Saureadditionssalze.

57· Die in einem der Ansprüche 38-43, 49 und 51 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Saureadditionssalze.

58. Die in einem der Ansprüche 44-48, 50 und 52 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Saureadditionssalze.

59· Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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60. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 38-43, 49, 51* 53 und 57 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial. ,

61. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 44-48, 50* 52, 54 und 58 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial.

62. Tierfuttermittel und Tierfutterzusatzmittel enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 38-45, 49, 51, 55 und 57 gezeigten Art.

63- Tierfuttermittel und Tierfutterzusatzmittel enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 44-48, 50, 52, 54 und 58 gezeigten Art.

64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6, 20, 21, 23-35, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-X-9,10-Dihydro-9,10-äthano-anthracen ausgeht, worin X eine 3-R-l-Propynylgruppe ist, und die 3-R-l-Propynylgruppe zu einer 3-R-l-Propenylgruppe reduziert.

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