DE2253748A1

DE2253748A1 - Carboxamidobenzoesaeuren

Info

Publication number: DE2253748A1
Application number: DE2253748A
Authority: DE
Inventors: Gerald Fagan Holland
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-11-02
Filing date: 1972-11-02
Publication date: 1973-05-30
Also published as: FR2158444B1; GB1380095A; JPS4861448A; BE790859A; JPS5653536B2; US3725417A; FR2158444A1

Description

RECHTSANWÄLTE ι 4 ki «λ-»ο

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTiR BEIL Ll. "OV. 197Z

ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J.

DR. JUR. HANS CHR. BEJL

FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST

Unsere Nr.

Pfizer Inc.,
New York, N.Y., V.St.A.

Carboxamidobenzoesäuren

Atherosclerose, eine Form von Arteriosclerose, ist durch cine Ablagerung von Lipoiden in der Aorta und den Koronar-, cereoralen und peripheren Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet. In dem Maße, in dem diese Massen an Größe zunehmen, steigt das Risiko einer Thrombose und einer anschließenden Okklusion.

Obgleich über die Ä'thiologie dieser Krankheit" noch keine vollkommene Klarheit besteht, wurde festgestellt, daß die unter Atherosclerose leidenden Personen einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel aufweisen, wobei Cholesterin und Triglyceride die Hauptbestandteile darstellen. Zusätzlich zu der Verordnung einer Diät, die zu einer. Senkung des ß-Lipopi'oteinopief-ols führt, wurden therapeutische Mittel wie östrogene, Thyroxinanaloge, Sitosterinpräparate und in jüngster Zeit auch Atrornid-S (Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) verwendet,

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ORlGSMAL INSPECTED

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lira (lei. Cho 1 osterinspicgel bei Personen, die zu dieser Kranki.cLL neigen, zu senken.

[■;:-, wurde nun gefunden, daß Carboxamidobenzoesäuren und inshcsotidere eine Reihe von 2-subst.-S-Carboxamidobenzoesäuren wirksame Mittel darstellen, die den Plasmalipoidspiegel senken und sich zur Behandlung von Atherosclerose und ähnlichen cardiovaskulären Erkrankungen, die mit einem erhöhten Lipoidspiegol verbunden sind, eignen.

Eine Vielzahl von Benzoesäuren ist seit einiger Zeit in der chemischen Literatur bekannt, und es wird angegeben, daß sie zu verschiedenen Zwecken verwendet werden können, insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit komplizierteren und verschiedenartigen chemischen Strukturen. Beispielsweise wurde 3-Chlor-2-carboxamidobenzoesäure zur Herstellung von tricyclischen Acridinen verwendet, vgl. Patel et al., J. Indian Chera. Soc, Bd. 3²I, S. 371 (1957), /referiert in CA., Bd. 53, S. 38I8 (1958)7, während die ^-(rj-Iiydroxymethyl )carboxamidobenzoesäure zur Herstellung von Arylbenzole]-1,3-thiazinderivaten verwendet wurde, vgl. VInkler et al., Acta Pharm. llung., Bd. 31, S. 75 (1961), /referiert in O.A., Bd. 55, S. 1655¹I (1961)7·

DL? GB-P3 802 811 /referiert in CA., Bd. 53, S. 11315 (1959)7 beschreibt die Herstellung der ⁱf-IIydroxy-3-(i:-i.iethyl )-carboxamidobenzoesäurc, deren Verwendbarkeit als Analgetikum beansprucht wird.

Das Interesse an 'I-Hydroxyisophthalsäurederivaten als v:irksame Analgotika, Diuretika, Fungizide, lokale Anaesthetika und neuroir.uskuläre Blockierungsmittel führte Oladych et al, vgl. J. Chem. 80c. 'Hi3'I (1957) und 2720 (I960) dazu, oi:ie Vielzahl von verwandten Analogen wie die entsprechender, 'I-Al::oxymono- und -diamidc herzustellen.

BAD ORIGINAL

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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die 2-subst, 5-CarUoxamidobenzoesäuren der allgemeinen Formel

I ti

N-C . CO₂H

^R2

worin R. und R₀ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest oder einen substituierten Phenylalkylrest, bei dem der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten oder R.. und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, heterocyclische Ringe der allgemeinen Formel

(CH₂.).,.

-N

woran Z. 0, S, NH oder (CIL·) , wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3/bcdeutet, oder deren methyl-, benzyl- oder dimethylnubstituierten Derivate bilden, und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ei'nen Methoxy-, Methylthio- oder Benzylthiorest oder einen substituierten Benzylthiorest, bei dem der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hypolipämische Kittel sind.

Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind * diejenigen Verbindungen, worin X ein Chloratom, R einen Alkylrest mit 1 bis ^l Kohlenstoffatomen und R_? einen Alkylrest mit 1 bis ^fi Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylalkylrest, vor:'η der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoff at othe auf-

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-U-

weist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein ''ethyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten. Die Verbindungen, worin X ein Chloratom bedeutet und R. und P~ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen durch zwei Methylreste oder einen Benzylrest substituierten PiperidinrinK bilden, sind ebenfalls von Interesse.

Weitere erfindungsgemiiße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, worin X einen Aminoreat oder einen mono- oder dieubstituierten Aminorest bedeutet, und diejenigen, worin R₁ und P- zusammen mit dem Stickstoffatom einen durch Chloratome, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Hydroxymethyl- oder Chlormethylreste substituierten Piperidinring darstellen.

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzoeeäuren, worin R^, P₂ und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, verwendete Verfahren wird durch das nachstehend aufgeführte Reaktionsschema erläutert:

CO₂CH,

HN

R.

N-C

CO₂CH₃

l.NaOH

2.H

II

Zur Durchführung des Verfahrens wird das Ausgangssäurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, das in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid, Kther oder Dimethylformamid gelöst ist, einem überschuft des erforderliehen Amins, R₁RpNH, zugesetzt, das ebenfalls in einem Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art gelftst ist. Es werden min-

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destens zwei bis drei Mole Atnin pro Mol Saurehalogenid verwendet. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur mit einer entsprechenden Reaktionszeit von 1-2 Stunden durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt, und das erhaltene Rohprodukt I wird anschließend in Äthanol gelöst und mit in wässrigem Natriumhydroxid hydrolysiert. Das gewünschte Produkt II wird durch Entfernung des Äthanols und Ansäuerung der restlichen wässrigen Lösung isoliert. Die Hydrolyse der Verbindung I wird bei Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 1-3 Stunden beendet. Das neu gebildete Produkt kann aus der angesäuerten Lösung abfiltriert oder mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie A'thylacetat extrahiert werden.

Das zur Synthese der vorstehend genannten Säurehalogenide führende Ausgangsreagens ist Methyl-2-amino-5-carboxybenzoat, das nach dem von Wegscheider in Monatsh. Chem., Bd. 37» S. (1916) /referiert in CA., Bd. 10, S. 3OO9 (I916)Jbeschriebenen Verfahren hergestellt wird.

Die Einführung des Substituenten X in die ortho-Stellung zu dem Carbomethoxyrest erfolgt durch Austausch der Aminogruppe durch den geeigneten Substituenten unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren. Die Diazotierung der Aminogruppe und die anschließende Behandlung des erhaltenen Diazoniumsalzes mit Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-I-bromid führt zur Herstellung der Ausgangssäuren, worin X ein Chloroder Bromatom ist. Die verwendeten experime^ellen Bedingungen sind diejenigen der Sandmeyer-Reaktion, die allgemein bekannt sind, vgl. Buck et al., Org. Syn., Coll. Bd. 2, S. 132 (19¹O).

Die Behandlung des Diazoniumsalzes mit Fluorborsäure führt zu der Ausgangssäure, worin X ein Fluoratom bedeutet. Die experimentellen Verfahrensweisender Schiemann-Reaktion werden eingesetzt, wie sie beispielsweise in der Synthese von p-Pluor·

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benzoesäure verwendet wurden, vgl. Schiemann et al., Org. Syn. Coll. Bd. 2, S. 299

Durch die Hydrolyse des erforderlichen Diazoniumsalzes mit wässriger Schwefelsäure, Kupfersulfat oder Natriumsulfat wird die entsprechende Ausgangssäure, in der X einen Hydroxyrest bedeutet, hergestellt. Diese Umwandlung ist in der Technik allgemein bekannt und wurde von Wagner und Zook in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Mew York, 1956, S. 168 beschrieben. Durch die Methylierung unter Verwendung eines Äquivalents von Methyljodid und der geeigneten Base wird die Ausgangssäure hergestellt, worin X einen Methoxyrest bedeutet.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin X einen Methylthio-, einen Benzylthio- oder einen substituierten Benzylthiorest bedeutet, wird zweckmäßigerweise durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge des Natriumsalzes von Methylmercaptan oder des geeigneten Benzylmercaptans in einem aprotischen Lösungsmittel wie Di-methylformamid durchgeführt.

Die als Ausgangsreagentien verwendeten erforderlichen Amine R RpNH sind entweder im Handel erhältlich oder können nach

einem der von Wagner und Zook in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, S. 653 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die in der vorstehend beschriebenen Verdrängungsreaktion mit ^-Halogen-3-carbomethoxybenzoesäuren verwendeten geeigneten Benzylmercaptane werden aus den entsprechenden, handelsüblichen Benzylhalogeniden nach dem von Frank et al. im J. Ära. Chem. Soc., Bd. 68 S. 2103 (19^6) besphriebenen Verfahren hergestellt.

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Wie vorstehend erwähnt, ist ein charakteristisches Merkmal der sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung deren Fähigkeit, basische Salze zu bilden. Die erfindungsgemäßen Säuren werden durch Reaktion der Säure mit einerxgeeigneten Base in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium in die basischen Salze übergeführt. Die zur Herstellung dieser Salze zu verwendenden Basen können unterschiedlicher Natur sein und umfassen Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und -carbonate. Beispiele für diese Basen sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexyl'amin, Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo-Qi,3,o]-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.

Zur Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Salze bilden, werden natürlich vorzugsweise die pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet. Obwohl Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Natur einige Salzarten als solche für die pharmazeutische Verwendung ungeeignet oder weniger wünschenswert machen, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch Zersetzung, wie vorstehend beschrieben, in die entsprechenden Säuren übergeführt werden, oder sie können in jedes gewünschte pharmazeutisch verträgliche basische Salz übergeführt werden. Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Salze sind diejenigen, worin das Kation Ammonium, Natrium oder Kalium ist.

Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Benzoesäuren alle für die therapeutische Verwendung als hypolipämische Mittel geeignet. Eine besonders gute Wirksamkeit besitzen die folgenden Mittel:

309822/122$

2-Chlor-5~diäthylcarbamylbenzoe3äure, 2-Chlor-5-(N-äthyl-N- ^2-p-chlorphenäthylJ-carbamyl)benzoesäure, 2-Chlor-5-(4-benzylpiperidincarbonyI)benzoesäure und 2-Chlor~5-(3,5-dimethylpiperidincarbonyl)benzoesäure.

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo hinsichtlich ihrer hypolipämischen Wirkung bei Ratten getestet. Gruppen von je k normalen männlichen Sprague-Dawley (Charles River)-Ratten mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden während 2 nächtlichen Fütterungsperioden mit Rattenfutter, das die Testverbindung enthielt, gefüttert. Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen au3 der abdominalen Aorta Blut entnommen. Der gesamte Plasmacholesterinspiegel wurde anschließend nach dem von J.J. Carr und IJ. Drekter in Clin. Chem. Bd. 2, S. 353 (1956) beschriebenen Verfahren bestimmt. Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration von 0,15 bis 0,25 Gew.-J der Testver-

lm Futter

bindung/durchgeführt; in einigen Fällen, in denen eine besonders hohe Wirksamkeit erwartet wurde, wurden jedoch auch niedrigere Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 Gew.^i verwendet. Es wurde festgestellt, daß der Plasmacholesterinspiegel der behandelten Tiere wesentlich niedriger war als bei den Tieren, die keine Testverbindung erhalten hatten.

Der pharmakologische Test zur Bestimmung der den Cholesterinspiegel senkenden Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirkung bei Menschen erwartet werden kann, da die bei Ratten wirksamen Verbindungen, die bei Menschen getestet wurden, eine ähnliche Wirkung zeigten. Der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-äthylester, als Atror,iid-S im Handel erhältlich, ein allgemein bekanntes und klinisch v/irksames Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels_/ bewirkte in mit Ratten durchgeführten Tests eine Senkung des Cholesterinspiegels von 30-35 %_t wenn eine Menge von 0,25 % · mit dem Futter verabreicht wurde.

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Zur Bestimmung der v/irksamen Dosis für die Kumantherapie werden die Ergebnisse der Tierversuche häufig extrapoliert, und es v/ird eine Wechselbeziehung zwischen dem Tierverhalten in Test und der vorgeschlagenen Dosis für Menschen angenommen. Wenn ein handelsüblich verwendeter Standard vorhanden ist, wird .die DoaishÖhe der klinischen Testverbindung für Menschen häufig durch Vergleich der Wirksamkeit in einem Tierversuch mit dem Standard ermittelt. Beispielsweise wird Atromid-S als ein hypolipämisches Standardmittel verwendet und in einer Konzentration von 2,0 g täglich in Einzeldosen an Menschen verabreicht. Es wird angenommen, daß, wenn erfindungsgemäße Verbindungen in dem Test eine mit Atromid-S vergleichbare Wirkung aufweisen, gleiche Dosen vergleichbare Reaktionen bei Menschen bewirken.

Letztlich wird der Arzt die Dosis bestimmen, die für den Einzelnen am geeignetsten ist, und sie wird je nach dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion de-s jeweiligen Patienten und je nach der Art und dem Ausmaß der Symptome und der pharmacodynamischen Eigenschaften des jeweiligen zu verabreichenden Mittels unterschiedlich sein. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen verabreicht, und die Dosis wird allmählich erhöht, bis eine optimale Höhe ermittelt ist. Es wird häufig festgestellt, daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die bei parenteraler Verabreichung mit einer kleinen Menge erreicht wird. ■

Unter Berücksichtigung der vorstehend genannten Paktoren beträgt die v/irksame Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen im allgemeinen 0,3 bis 5 ε als Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosen. Diese Werte sind beispielhaft, und es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen von Vorteil sind.

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Die erfindungsgemäßen Benzoesäuren können entweder allein oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Drops, Pulvern, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Elixiren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Geeignete Träger sind beispielsweise feste Streckmittel oder wässrige Medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die oralen pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung können mit verschiedenen herkömmlicherweise verwendeten Mitteln gesüßt und mit Aroma versehen werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der erfindung3gemäßen Benzoesäuren in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigen Propylenglycollösungen und sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Diese Lösungen «sind zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung geeignet. Sterile wässrige Lösungen sind zudem für intravenöse Injektionen geeignet, vorausgesetzt, der pH-Wert wird in geeigneter Weise eingestellt und gegebenenfalls gepuffert und das flüssige Streckmittel mit Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei anderen Erscheinungen anomalen Stoffwechsels geeignet sein, wobei letzterer möglicherweise für klinische Probleme bei Diabetis, Pankreatitie, Erkrankungen der Herzkranzgtfäße und der Gehirngefäße verantwortlich ist. Daher könnte die Fähigkeit der erfindungsgemäßen polysubstituierten Benzoesäuren, den Lipoidstoffwechsel zu regulieren, in der Behandlung solcher Krankheiten von Nutzen sein.

Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen, dienen der Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

2-Ch lor-5-diathylcarbamy!benzoesäure

Kino Lösung von 3 ml Diüthylamin in 2 5 ml Methylenchlorid wuräe in kleinen Portionen mit 1,5 g (7 mMol) 3-Carboinethoxy-4-chlorbenzoylchlorid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels vernetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockene konzentriert.

Der verbleibende Feststoff wurde in 25 ml Äthanol gelöst, mit 20 ml einer wäßrigen In Natriumhydroxidlösung behandelt und 1 Stunde läng bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 12 η Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äthylac.etat extrahiert ,· und die organische Phase, wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Man erhielt 1,1 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 120 - 122 ⁰C. Durch Umkristallisieren aus Acetoniiexan wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 12 3 °C erhalten.

Analyse

Berechnet für : C₁₂H ^O₃NCl: C 56,4; H 5,5; N 5,5

Gefunden: C 56,3; H 5,7; N 5,5

Beispiel 2

Wenn man 1 g (4,3 mMol) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid in 20 ml Aceton und 2 5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid _

als Ausgangsmaterial verwendete und das Verfahren des Beispiels¹ 1 wiederholte, erhielt man nach Umkristallisieren aus Metiianol/Aceton/Hexan 400 mg 2-Chlor-5-carbamy!benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 231 - 233 C.

An-' Ί yne

iici-'!chnc_:L für C₈II₆O₃NCl: C 48,1; Il 3,0; N 7,0

Gefunden: . - C 48,9; ii 3,6; N 7,1.

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hei:;ρ Lei J

Wurde das Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von 1,5 g (7 mMol) S-Carbomethoxy-H-chlorbenzoylchlorid in 15 ml Methylenchlorid und 2,6 g (20 mMol) Dibutylamin wiederholt, erhielt man 2,0 g 2-Chlor-5-dibutylcarbamy!benzoesäure in Form eines Öls.

Analyse

Berechnet für C₁₆H₂₂O₃NCl: C 61,6; H 7,1; N 4,5 Gefunden: C 61,6; H 7,4; N 4,4.

Beir.piel M

Unter Verwendung des geeigneten 4-subst.-3-Carbomethoxyben zoylchlorids und des erforderlichen Amins als Ausgangsmate rial und unter Wiederholung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurden folgende Verbindungen synthetisiert:

1	^R2	7"	X	S
CH₃-	CH₃-		Br-	S
H-	H-C₃H		Br-	₄
1"C₄H₉-	CH₃-	7~	Br-
H-	H-		F-
H^-C₃H₇-	H-C₃H		F-
£-C₄H_Q-	H-		F-
H-	H-		CH₃S-
C₂H₅-	* ^C2^H5"	7"	CH₃S-
H-C₄H₉"	CH₃-		CH₃S-
X-C₃II₇-	1.-C₃H	g-	CH₃S-
H-	CH₃-		CH₃O-
H-C₄H₉-	H-C₄H		CH₃O-
C₂H₅-	^C2^H5"	26	C₆H₅CH₂
^-^C4^li9^-	H-	C₆H₅CH₂
H-	30982i'7i2	£-ClC₆H

n-C,H,-' n-C_oH„- p-ClC_cH„CH_S-

— al — öl ■*- D Hz

J:-C₄H_g- H-

C₂H₅- m-CF₃C₆H_HCH₂S-

Beispiel 5

2-Chlor-5-(N-äthyl-N-[2-p-chlorphenäthyl3-carbamyl)-benzoesäure

Eine Lösung von 3,7 g (20 mMol) N-Äthyl-N-2-(p-chlorphenäthyl)-arnin in 30 ml Aceton wurde mit 2,33 g (10 mMol) 3-Carbpmethoxy-U-chlorbenzoylchlorid in 20 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt,, und das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt- ■ ·

Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 30 ml Äthanol und 18 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde mit Chloroform- extrahiert, und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.

' 'Wenn man das erforderliche Säurechlorid und das erforderliche Amin verwandte und nach dem Verfahren des Beispiels 5 arbeitete wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2-Brom-5-(M-jn-fluorbenzylcarbamyl)-benzoesäure; 2-Fluor-5-(N-rnethyl-N-[1-p-methoxyphenäthyl ]-carbamyl)-benzoesäure; 2-Chlor-5-(N-o-methylbenzylcarbamyl)-benzoesäure; 2-Brom-5-(N-n-butyl-W-[2-p-bromphenäthyl]-carbamyl)-benzoesäure; 2-Methozy-&-(N-p-chlorbenzylcarbamyl)-benzoesäure; 2-Methylthio-5-dibenzylcarbamylbenzoesäure; 2-Benzylthio-5-(N-m-fluorben-

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zylcarbaniyl)-benzoesäure ·, 2-m-Methoxybenzylthio-5-(N-i-propyl-iir [1-p-methoxyphenäthyl ]-carbamyl)-benzoesäure ; 2-oilethy^benzylthio-S-bis-d-m-bromphenathyD-carbamylbenzoe- säuro.

Beispiel 7

2 -Ch lor- 6 -hexamet hy lenirninocarbony !benzoesäure

Ein Gemisch aus 2,3 g (20 mMol) Hexamethylenimin und 1,5 g (7 mMol) S-Carbomethoxy-U-chlorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde.

Das verbleibende Produkt wurde in 30 ml Methanol gelöst, mit 20 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung behandelt und 1 Stunde lang gerührt. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,0 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 - 190, C.

Analyse

Berechnet für C₁₅H₁₈O₃NCl: C 60,9; H 6,1; N H,7 Gefunden: C 61,1; H 5,9; N U,6

Beispiel 8

Wurde das Verfahren des Beispiels 7 unter Verwendung des erforderlichen heterocyclischen Amins und des entsprechend substituierten Benzoylchlorids wiederholt, wurden folgende Analoge erhalten:

309822/ 1 226

22537A8

N-

O- Cl-

N-Cl-

N-Br-

F-

ο-C₅H₅CH₂S CH₃S-

N-CH₃O-

O" CH₃O-

309822/12

lie is:; j el 9

2-ChIOr-S-(U-morpholxnocarbonyl)-benzoesäure

Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurden 1,75 g (20 mMol) Morpnolin und 1,5 g (7 jiiMol) S-Carbomethoxy-^-chlorbenzoylchlorid miteinander umgesetzt; nach Umkristallisieren aus Aceton wurden700 mg des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 17 3 - 175 °C erhalten.

Analyse

Berechnet für C₁₂H₁₂O₁₊NCl: C 53,4; H 4,5; N 5,2 Gefunden: C 53 ,7 ; H 4,6; N 5,3

Beispiel 10

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 7 und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe wurden folgende Benzoesäuren synthetisiert:

2-Brom-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Fluor-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Chlor-5-(4-thiomorpholinocarbonyD-benzoesäure; 2-Brom-5-(1-piperizinocarbonyl)-benzoesäure ; 2-Methoxy-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Methoxy-5-(1-piperizinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Methylthio-5-(4-thiomorpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Benzylthio-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-m-Methoxybenzylthio-5-( l-piperizinocarbony.l)-benzoesäure und 2-o-Methylbenzylthio-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure.

Beispiel 11

2-Chior-S-(4-benzylpiperidinocarbonyl)-benzoesäure

Unter Verwendung von 3,5 g (20 mMol) 4-Benzylpiperidin und 1,5 g (7 mMol) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid in 2 5 ml Methylenchlorid als Ausgangsmaterial und unter Durchführung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurden 1,5 g eines amorphen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 80 - 85 °C erhalten.

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Analyse

Berechnet für C₂₀H₂₁O₃NCl: C 67,0; H 5,9; N 3,9 Gefunden: C 67,1; H 5,6; N 3,9

Beispiel 12

-S- ( 3 ,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-«benzoesäure

Wurde das Verfahren des Beispiels 11 durchgeführt, wobei anstelle von 4-Benzylpiperidin 3,5-Dimethylpiperidin verwandt wurde, erhielt man 700 mg des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152 - 154 ⁰C.

Analyse ' _-

Berechnet für CrH_-10O₀NCl: ' C 60 ,9 ; H 6 ,1; N 4 ,7 Gefunden: C 60 , 8 ; H 6,1; N 4,6

Beispiel 13

Wenn man das Verfahren des Beispiels 1 wiederholte und das entsprechend substituierte Benzoylchlorid und das erforderliche heterocyclische Amin- einsetzte, erhielt man, folgende Produkte in mäßigen Ausbeuten:

N X

4-Methylpiperidin	Chlor
4,4-Dimethylpiperidin	Chlor
2,5-Dimethylpiperidin	Chlor
2,4-Dimethylpiperidin	Brom
3-Benzy!piperidin	Brom
3,5-Dimethylpiperidin	Brom
2-Bcηzylpiperidin	Chlor,
2,6-Dimethylmorpholin	Chlor
309822/	1226

3,5-Dimethylmorpholin 3,3-Dimethylpiperidin 2-Methylthiomorpholin 4 , 4-Dimeth-ylpiperidin 2,6-Dimethylmorpholin 3,5-Dimethylpiperazin 3 ,5-Dimethylpiperazin 2-Methylmorpholin
2-Methylpiperidin
2,4-Dimethylpiperidin 2,4-Dimethylpiperidin 3,3-Dimethylpiperidin 4-¹Me thy !hexamethylenimin 4-Me thy!hexamethylenimin 5-Methylheptamethylenimxn 5-Mothylheptamethylenimxn

Beispiel 14

Methylthio Methylthio Methoxy Methoxy Fluor Fluor Methoxy Benzylthio £-Brombenzylthio m-Methylbenzylthio o-Methoxybenzylthio m-Trifluormethylbenzylthio Chlor £-Fluorbenzylthio £-Chlorbenzylthio Methoxy

Gruppen von je 4 normalen (Sprague-Dawley Charles River-) Ratten mit einem Gewicht von 160 -22Og wurden während 2 nächtlicher Fütterungsperioden mit Rattenfutter gefüttert, das die 'Perverbindungen enthielt. Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen ßlut aus der abdominalen Aorta entnommen. Das gesamte Plasmacholesterin wurde dann nach der in Clin. Chem. 2, 353 (1956) beschriebenen Methode von J. J. Carr und I. J. Drekter bestimmt. Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration von 0,15 bis 0,25 Gew.-% der zu testenden Verbindung im Futter durchgeführt, jedoch wurden in einigen Fällen auch niedrigere Gehalte verwendet. Die Gesamtmenge der verbrauchten Testverbindung wurde aus dem Futterverbrauch während der zweitägigen Periode errechnet und zusammen mit dem gemessenen dazugehörigen prozentualen Cholesterinabfall in mg/kg KÖrper- * gewicht/Tag in einer Tabelle eingetragen.

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Verbindung

Cholesterinabfall in %

Tägliche Dosis in mg/kg

2-Chlor-b-(3,5-dimethylpipcridinocarbonyl)benzoesäure

2-Chlor-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure

2-Chlor-5-hexamethyleniminocarbony!benzoesäure

2~Chlor-5-diäthylcarbamylbenzoesäure

2-Chlor-S-(4-benzylpiperidinocarbonyD-benzoesäure

2-Chlor-5-carbamylbenzoesaure

2-Chlor-5-di-n-butylcarbamylbenzoesäure

15

12

25

23

15

15 3

233

. 215

210

209

227

Beispiel IS

Ein trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat-wurde hergestellt, indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander, vermischt wurden:

2-Chlor-5-diäthylcarbamy!benzoesäure.

Calciumcarbonat

JPolyäthylen-glycol, durchschnittliches

Molekulargewicht 4000

50 20

30

Dieses trockene Gemisch wurde gründlich verrührt, um ein völlig einheitliches Produkt zu erhalten. Dann wurden weiche elastische und Hartgelatinekapseln hergestellt, die dieses Präparat enthielten, wobei soviel verwandt wurde, daß jede Kapsel l'JÜ mg Wirkstoff enthielt.

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lic is)>iel 16

Lin trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverheiltnisscn miteinander vermischt wurden.

2-Chlor-5-(4-benzylpiperidino-

carbonyl)-benzoesäure 50

Natriumeitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nach gründlichem Vermischen des getrockneten Gemisches 'wurden daraus Tabletten gestanzt, wobei jede Tablette so groß war, daß sie 100 mg Wirkstoff enthielt. Es wurden auch andere Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 10, 2 5 und 50 mg hergestellt, wobei die 2-Chlor-5-(H-benzylpiperidinocarbonyD-benzoesäure und das Trägergemisch jeweils in den entsprechenden Verhältnissen verwandt wurden.

Beispiel 17

Natriumsalz der 2-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-

benzoesäure

Eine Lösung von HOO mg (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde portionsweise unter Rühren mit 2,95 g (0,01 Mol) 2-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-benzoesäure versetzt. Die leicht trübe Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei Raumtemperatur und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das verbleibende Natriumsalz wurde mit Aceton zerrieben und filtriert.

In ähnlicher Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen Produkte in ihre pharmazeutisch verträglichen basischen Salze überführt.

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Präparat Λ

4-subs-t. -3-Carbomethoxybenzoesäuren

a) 3-Carbomethoxy-4~chlorbenzoesäure

Lin Gemisch aus 1,1 g (5,7 mMol) 3-Carbomethoxy-H-airiinobcnzoesäure in 25 ml 12 η Salzsäure, das 25 ml Eis entnielt, wurde innerhalb von 2 Minuten unter Rühren mit .einer Lösung von 430 mg (6,3 mMol) Natriumnitrit in 3 ml ■ Wasser versetzt, wobei die Temperatur bei 0 - 5 C ge-nalten wurde. Nachdem das Gemisch 20 Minuten lang gerührt worden war, wurde es filtriert, und das Filtrat wurde in kleinen Mengen einer Lösung von 6 30 mg (6,3 mMol) Kupfer-I-chlorid in 15 ml 12 η Salzsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 2 5 ml Wasser versetzt. Das entstandene Produkt wurde filtriert und getrocknet, wobei 1,0 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 19 5 19 8 ⁰C erhalten wurde. Die analytische Probe wurde bei 160 °C/0,05 mm Druck sublimiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 19 8 - 200 C erhalten wurde..

Analyse

Berechnet für C₉H₇O₄Cl: C 50,4; H 3,3 Gefunden: C 50,4; H 3,3

b) 3-Carbomethoxy-4-brombenzoesäure

1,95 g (10 mMol) S-Carbomethoxy-^-aminobenzoesäure. wurden wie bei Präparat Λ a)'diazotiert, und-anschließend wurden 1,4 g (11 mMol) Kupfer-I-bromid und 5 ml einer 48 %igen Bromwarjserstoffsäure "zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet, und das erhaltene Produkt wurde filtriert, getrocknet und aus Ather-llexan umkristallisiert.

c) 3-Carbomethoxy-4-fluorbenzoesäure

Das gemäß den Bedingungen des Präparats Λ a) aus 1,95 g (10 mMol) 3-Carboinethoxy-4-aminobenzoesäure gebildete

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Diazoniumsalz wurde mit Fluorborsäure behandelt, die aus ii 80 ing (11 inMol) Borsäure und 1,3 3 g (40 mMol) einer GO %i^,cn Fluorwasserstoffsäure hergestellt worden war. Das erhaltene Diazoniumfluorborat wurde filtriert, getrocknet und solange langsam unter Erhitzen zersetzt, bis die Entwicklung von Bortrifluorid aufhörte. Das Rohprodukt wurde aus dem Kolben herausgewaschen und aus Äther umkristallisiert.

d) 3-Carbomethoxy-U-rnethoxybenzoesäure

In ähnlicher Weise wie bei Präparat Λ a) wurden 2,9 g (15 inllol) 3-Carboinetlioxy-4-aminobenzoesäure mit 4,5 ml Wasser, das 8 g Eis, 3,3 ml konzentrierte Schwefelsäure und 1,05 g (15,2 mMol) Natriumnitrit enthielt, diazotiert. Das ausgefällte feste Diazoniumsalz wurde von der überstehenden Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und in kleinen Portionen einer heißen Lösung von 10 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach Aufhören der Stickstoffentwicklung wurde die Lösung abgekühlt, und das Produkt, nämlich die 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzoesäure, wurde filtriert und getrocknet.

der

9 80 mg (5 mMol) Hydroxybenzoesäure in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurden mit 4 80 mg (10 mMol) einer 50 %igen Hatriumhydrid-Suspension in öl versetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 710 mg (5 mMol) Methy1-jodid zugesetzt,und das Gemisch wurde 15 Minuten lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, zu 10 ml Eiswasser zugesetzt und filtriert, und aas Filtrat wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert,und getrocknet.

e) 3-Carbomethoxy-4-methylthiobenzoesäure

Einem Gemisch aus 6 g (0,03 Mol) 3-Carbomethoxy-4-cnlorbonzocs.'iure und 3,6 g (0,066 Mol) Natriummethoxid in 45 ml Dimethylformamid wurden innerhalb von 5 Minuten 4,5 g (0,1 Mol) Methylmercaptan durch ein Gasdispersionsrohr zu-

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gesetzt. Das ReaktIonsgemisch wurde 15 Stunden lang auf 110 ⁰C erhitzt, dann abgekühlt und anschließend mit 12 η Salzsäure auf pH S eingestellt. Das Gemisch wurde in 150 ml Wasser gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert und die Ätherschicht über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das verbleibende Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Benzol-Hexan gereinigt.

Wenn man das Methylmercaptan durch das entsprechende Benzylmercaptan ersetzte und das Verdrängungsverfahren wiederholte, wurden folgende Benzoesäuren hergestellt:

S-Carbomethoxy-t-benzylthiobenzoesäure; S-Carbomethoxy-H-pchlorbenzylthiobenzoesäure; S-Carbomethoxy-^-m-trifluorme- ■ thylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-H-m-methoxybenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-U-o-methylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-4-p-brombenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-4-m-methylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-4-o-methoxybenzylthiobenzoesäure und 3-Carbomethoxy-U-p-fluorbenzylthiobenzoesäure.

Präparat B

M-subst.-3-Carbomethoxybenzoy!chloride

a) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid

100 ml Thionylchlorid wurden mit 6 g S-Carbomethoxy-H-chlorbenzoesäure versetzt, und die entstandene Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende ölige Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionen verwandt.

b) Ausgehend von der entsprechenden Benzoesäure und Thionylchlorid wurden folgende, in der chemischen Literatur noch nicht beschriebene Benzoylchloride synthetisiert.

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/CO₂CH₃

χ χ

br- In-CH-OC-H₁₁CH₀S.

— ο b 4 I

Y- 0-CH₀C₄-H₁₁CH₀S-

— J 6 η 2

CiI₀O- P-BrC-Il₁CH₀S-

H₀S Z

CH₂S-

CIi-S- Hi-CH₀C-H₁₁CH₀S-

J — j b H Z

2-ClC₆Il₁₁CH₂S- 2-FC₆H₄CH₂S-

In-CF₃C₀H₁₁CH₂S-

Präparat C

Aralkylamine

a) N,α-Dimethyl-p-methoxybenzylamin

Lin Gemisch aus 15 g p-Methoxyacetophenon und einem Überschuß Methylamin wurden bei 80-90 C über einem Raney-

;j] ckel-Katalysator in 900 ml Methanol hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem öligen Produkt konzentriert, das nach fraktionierter Destillation ein gereinigtes Zwischenprodukt ergab.

Das vorstehend genannte Verfahren, das im wesentlichen dem in der NL-PS 6 504 208 für die Herstellung von Ν,α-Dimethyl-m-methoxybenzylamin beschriebenen Verfahren entspricht, wird auch für die Synthese von cc-Methyl-N-iso-' propyl-p-methoxybenzylamin verwandt, wobei jedoch das Methylamin durch Isopropylamin ersetzt wird.

b) iJ-Athyl-2-p-chlprphenüthylamin

15,5 g (0,1 Mol) 2-p-Chlorphenäthylamin in 100 ml Äthanol wurden mit U,8 g (0,11 Mol) Acetaldehyd versetzt, und die

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erhaltene Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. 3,Bg (0,1 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren und Kühlen · in kleinen Portionen zugesetzt. Nach Beendigung der Zur.abe wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zu Wasser zugesetzt. Die wäßrige Losung wurde stark basisch gemacht, und das Rohprodukt wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum entfernt. Das verbleibende Produkt wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt.

Ausgehend von 2-p-Bromphenä;thylamin und n-Butyraldehyd wurde unter Durchführung des vorstehend genannten Verfahrens N-n-Butyl-2-p-bromphenäthylamin, ausgehend von m-Bromacetophenon und oc-Methyl-m-brombenzylamin Bis-Came thy l-m-brombenzyl)-amin hergestellt.

Präparat D

Benzy!mercaptane

a) 4-Fluorbenzy!mercaptan

Lin Gemisch aus 20 g (0,14 Mol) 4-Fluorbenzylchlorid und 11 g (0,14 Mol) Thioharnstoff in 100 ml wasserfreiem Äthanol wurde drei Stunden lang bei Dampfbadtemperaturen erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit einer Lösung von 8,6 g iJa Lriuiiihydroxid in 80" ml Wasser versetzt und weitere zwei .''Hunden unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers und anschließender Destillation des ■ verbleibenden Produktes wurden 11,9 g des gewünschten Zwischenprodukts erhalten, dessen Siedepunkt bei 37 C/ 0,1 mm lag.

Analyse

Berechnet für C₇II₇SF: C 59,1; II 5,0

Gefunden: C 5 8,8; H 5,0

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In ähnlicher V/eist: wurden unter Verwendung der entsprechenden iienzylhalogenide als Ausgangsmaterial folgende Ücnzylnio.rcaptane hergestellt:

m-CF._r m-CH₃O 0-CH3-

£-Brm-CH₃- 0-CH₃O

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Claims

Patentansprüche

lU Carboxamidobenzoesäuren der allgemeinen Formel

worin FL und R_? unabhängig voneinander jeweils ein Waseerstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest oder einen substituierten Phenylalkylrest, bei dem der Alkylrest 1 bia 2 Kohlenstoffatome aufweist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten oder R₁ und JR- zueammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, heterocyclische Ringe der allgemeinen Formel '

-N

worin Z 0, S, NH oder (CH,.) , wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, bedeutet, oder deren methyl-, benzyl- oder dimethylsubstituierten Derivate bilden, und X ein Fluor-, Chlor- odor Bromatoin, einen Methoxy-, Methylthio- oder Benzylthiorest oder einen substituierten Benzylthiorest, bei dem der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze.

'. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. einen Alkylrest :iiit 3 bis Ί Kohlenstoffatomen und X ein Chloratom bedeuten.

3. Vnrbindung nach Anspruch 2, worin R. und R_ jeweils einen Äthyl rest bedeuten.

^, Verbindung nach Anspruch 2, worin R. einen Äthylrest und R^ einen 2-( Ί-Chlorphenyl )äthylrest bedeuten.

^rj>. Vorbindung nach Anspruch i, worin R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen benzyl· »üb'1 ituierten riperidinring bilden.

6. Verbindung nach Anspruch 5_t worin R. und R- ^-Benzylpiper.irlin und X ein Chloratom bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. und R_ zusammen mit dom Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Dimethylpiprridinring bilden.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R. und R 3,5-Pimethylpiporidin und X ein Chloratom bedeuten.

FOr: ΡΓΙμγ

ί/v.H.J Wolff !!•chi

BAD ORIGINAL