DE2253748A1 - Carboxamidobenzoesaeuren - Google Patents
CarboxamidobenzoesaeurenInfo
- Publication number
- DE2253748A1 DE2253748A1 DE2253748A DE2253748A DE2253748A1 DE 2253748 A1 DE2253748 A1 DE 2253748A1 DE 2253748 A DE2253748 A DE 2253748A DE 2253748 A DE2253748 A DE 2253748A DE 2253748 A1 DE2253748 A1 DE 2253748A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- acid
- chlorine
- atom
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTiR BEIL Ll. "OV. 197Z
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J.
DR. JUR. HANS CHR. BEJL
FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
Unsere Nr.
Pfizer Inc.,
New York, N.Y., V.St.A.
New York, N.Y., V.St.A.
Atherosclerose, eine Form von Arteriosclerose, ist durch
cine Ablagerung von Lipoiden in der Aorta und den Koronar-, cereoralen und peripheren Arterien der unteren Extremitäten
gekennzeichnet. In dem Maße, in dem diese Massen an Größe zunehmen, steigt das Risiko einer Thrombose und einer
anschließenden Okklusion.
Obgleich über die Ä'thiologie dieser Krankheit" noch keine
vollkommene Klarheit besteht, wurde festgestellt, daß die unter Atherosclerose leidenden Personen einen erhöhten Plasmalipoproteinspiegel
aufweisen, wobei Cholesterin und Triglyceride die Hauptbestandteile darstellen. Zusätzlich zu der
Verordnung einer Diät, die zu einer. Senkung des ß-Lipopi'oteinopief-ols
führt, wurden therapeutische Mittel wie östrogene,
Thyroxinanaloge, Sitosterinpräparate und in jüngster Zeit auch Atrornid-S (Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) verwendet,
309822/122 6
ORlGSMAL INSPECTED
22537Λ8
lira (lei. Cho 1 osterinspicgel bei Personen, die zu dieser Kranki.cLL
neigen, zu senken.
[■;:-, wurde nun gefunden, daß Carboxamidobenzoesäuren und inshcsotidere
eine Reihe von 2-subst.-S-Carboxamidobenzoesäuren
wirksame Mittel darstellen, die den Plasmalipoidspiegel senken
und sich zur Behandlung von Atherosclerose und ähnlichen cardiovaskulären Erkrankungen, die mit einem erhöhten Lipoidspiegol
verbunden sind, eignen.
Eine Vielzahl von Benzoesäuren ist seit einiger Zeit in der
chemischen Literatur bekannt, und es wird angegeben, daß sie
zu verschiedenen Zwecken verwendet werden können, insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit
komplizierteren und verschiedenartigen chemischen Strukturen. Beispielsweise wurde 3-Chlor-2-carboxamidobenzoesäure zur
Herstellung von tricyclischen Acridinen verwendet, vgl. Patel et al., J. Indian Chera. Soc, Bd. 32I, S. 371 (1957),
/referiert in CA., Bd. 53, S. 38I8 (1958)7, während die ^-(rj-Iiydroxymethyl )carboxamidobenzoesäure zur Herstellung
von Arylbenzole]-1,3-thiazinderivaten verwendet wurde, vgl.
VInkler et al., Acta Pharm. llung., Bd. 31, S. 75 (1961),
/referiert in O.A., Bd. 55, S. 16551I (1961)7·
DL? GB-P3 802 811 /referiert in CA., Bd. 53, S. 11315
(1959)7 beschreibt die Herstellung der if-IIydroxy-3-(i:-i.iethyl )-carboxamidobenzoesäurc,
deren Verwendbarkeit als Analgetikum beansprucht wird.
Das Interesse an 'I-Hydroxyisophthalsäurederivaten als v:irksame
Analgotika, Diuretika, Fungizide, lokale Anaesthetika
und neuroir.uskuläre Blockierungsmittel führte Oladych et al,
vgl. J. Chem. 80c. 'Hi3'I (1957) und 2720 (I960) dazu, oi:ie
Vielzahl von verwandten Analogen wie die entsprechender,
'I-Al::oxymono- und -diamidc herzustellen.
309822/1226
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die 2-subst,
5-CarUoxamidobenzoesäuren der allgemeinen Formel
I ti
N-C . CO2H
R2
worin R. und R0 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest oder einen substituierten Phenylalkylrest,
bei dem der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein
Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten oder R.. und R„ zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, heterocyclische Ringe der allgemeinen Formel
(CH2.).,.
-N
woran Z. 0, S, NH oder (CIL·) , wobei m eine ganze Zahl von
0 bis 3/bcdeutet, oder deren methyl-, benzyl- oder dimethylnubstituierten
Derivate bilden, und X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ei'nen Methoxy-, Methylthio- oder Benzylthiorest
oder einen substituierten Benzylthiorest, bei dem der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethyl-,
Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hypolipämische
Kittel sind.
Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind *
diejenigen Verbindungen, worin X ein Chloratom, R einen
Alkylrest mit 1 bis ^l Kohlenstoffatomen und R? einen Alkylrest
mit 1 bis fi Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Phenylalkylrest,
vor:'η der Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoff at othe auf-
309822/1226
-U-
weist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
ein ''ethyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten. Die Verbindungen, worin X ein Chloratom bedeutet und R. und P~ zusammen mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen durch
zwei Methylreste oder einen Benzylrest substituierten PiperidinrinK bilden, sind ebenfalls von Interesse.
Weitere erfindungsgemiiße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen,
worin X einen Aminoreat oder einen mono- oder dieubstituierten
Aminorest bedeutet, und diejenigen, worin R1
und P- zusammen mit dem Stickstoffatom einen durch Chloratome, Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Hydroxymethyl- oder
Chlormethylreste substituierten Piperidinring darstellen.
Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzoeeäuren,
worin R^, P2 und X die vorstehend genannten Bedeutungen
haben, verwendete Verfahren wird durch das nachstehend aufgeführte Reaktionsschema erläutert:
CO2CH,
HN
R.
N-C
CO2CH3
l.NaOH
2.H
II
Zur Durchführung des Verfahrens wird das Ausgangssäurehalogenid,
vorzugsweise das Säurechlorid, das in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid, Kther oder
Dimethylformamid gelöst ist, einem überschuft des erforderliehen
Amins, R1RpNH, zugesetzt, das ebenfalls in einem Lösungsmittel
der vorstehend beschriebenen Art gelftst ist. Es werden min-
309822/1226
destens zwei bis drei Mole Atnin pro Mol Saurehalogenid verwendet.
Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur mit einer entsprechenden Reaktionszeit von 1-2 Stunden durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel entfernt, und das erhaltene Rohprodukt I wird anschließend in Äthanol
gelöst und mit in wässrigem Natriumhydroxid hydrolysiert. Das gewünschte Produkt II wird durch Entfernung des Äthanols und
Ansäuerung der restlichen wässrigen Lösung isoliert. Die Hydrolyse der Verbindung I wird bei Raumtemperatur durchgeführt
und ist nach etwa 1-3 Stunden beendet. Das neu gebildete Produkt kann aus der angesäuerten Lösung abfiltriert oder
mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie A'thylacetat extrahiert werden.
Das zur Synthese der vorstehend genannten Säurehalogenide führende Ausgangsreagens ist Methyl-2-amino-5-carboxybenzoat,
das nach dem von Wegscheider in Monatsh. Chem., Bd. 37» S.
(1916) /referiert in CA., Bd. 10, S. 3OO9 (I916)Jbeschriebenen
Verfahren hergestellt wird.
Die Einführung des Substituenten X in die ortho-Stellung zu
dem Carbomethoxyrest erfolgt durch Austausch der Aminogruppe durch den geeigneten Substituenten unter Verwendung von
dem Fachmann bekannten Verfahren. Die Diazotierung der Aminogruppe
und die anschließende Behandlung des erhaltenen Diazoniumsalzes mit Kupfer-I-chlorid oder Kupfer-I-bromid
führt zur Herstellung der Ausgangssäuren, worin X ein Chloroder Bromatom ist. Die verwendeten experime^ellen Bedingungen
sind diejenigen der Sandmeyer-Reaktion, die allgemein bekannt sind, vgl. Buck et al., Org. Syn., Coll. Bd. 2, S. 132 (191O).
Die Behandlung des Diazoniumsalzes mit Fluorborsäure führt
zu der Ausgangssäure, worin X ein Fluoratom bedeutet. Die experimentellen Verfahrensweisender Schiemann-Reaktion werden
eingesetzt, wie sie beispielsweise in der Synthese von p-Pluor·
3 0 3822/1226
benzoesäure verwendet wurden, vgl. Schiemann et al., Org.
Syn. Coll. Bd. 2, S. 299
Durch die Hydrolyse des erforderlichen Diazoniumsalzes mit
wässriger Schwefelsäure, Kupfersulfat oder Natriumsulfat wird die entsprechende Ausgangssäure, in der X einen Hydroxyrest
bedeutet, hergestellt. Diese Umwandlung ist in der Technik allgemein bekannt und wurde von Wagner und Zook in
Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., Mew York,
1956, S. 168 beschrieben. Durch die Methylierung unter Verwendung
eines Äquivalents von Methyljodid und der geeigneten Base wird die Ausgangssäure hergestellt, worin X einen Methoxyrest
bedeutet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin X einen Methylthio-, einen Benzylthio- oder einen substituierten
Benzylthiorest bedeutet, wird zweckmäßigerweise durch Behandlung
der entsprechenden Verbindung, worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge
des Natriumsalzes von Methylmercaptan oder des geeigneten Benzylmercaptans in einem aprotischen Lösungsmittel wie Di-methylformamid
durchgeführt.
Die als Ausgangsreagentien verwendeten erforderlichen Amine R RpNH sind entweder im Handel erhältlich oder können nach
einem der von Wagner und Zook in Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1956, S. 653 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Die in der vorstehend beschriebenen Verdrängungsreaktion mit
^-Halogen-3-carbomethoxybenzoesäuren verwendeten geeigneten
Benzylmercaptane werden aus den entsprechenden, handelsüblichen Benzylhalogeniden nach dem von Frank et al. im
J. Ära. Chem. Soc., Bd. 68 S. 2103 (19^6) besphriebenen Verfahren
hergestellt.
309922/1226
Wie vorstehend erwähnt, ist ein charakteristisches Merkmal der sauren Verbindungen der vorliegenden Erfindung deren
Fähigkeit, basische Salze zu bilden. Die erfindungsgemäßen
Säuren werden durch Reaktion der Säure mit einerxgeeigneten
Base in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium in die basischen Salze übergeführt. Die zur Herstellung dieser Salze
zu verwendenden Basen können unterschiedlicher Natur sein und umfassen Basen wie organische Amine, Ammoniak, Alkalimetallhydroxide,
-carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -hydride, -alkoxide und
-carbonate. Beispiele für diese Basen sind Ammoniak, primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexyl'amin,
Benzylamin, p-Toluidin, Äthylamin, Octylamin, tertiäre Amine
wie Diäthylanilin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin
und 1,5-Diazabicyclo-Qi,3,o]-nonen, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydrid und Bariumhydroxid.
Zur Ausnutzung der chemotherapeutischen Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, die basische Salze bilden, werden natürlich vorzugsweise die pharmazeutisch verträglichen
Salze verwendet. Obwohl Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Natur einige Salzarten
als solche für die pharmazeutische Verwendung ungeeignet oder weniger wünschenswert machen, können die wasserunlöslichen
oder toxischen Salze durch Zersetzung, wie vorstehend beschrieben, in die entsprechenden Säuren übergeführt werden,
oder sie können in jedes gewünschte pharmazeutisch verträgliche basische Salz übergeführt werden. Die bevorzugten
pharmazeutisch verträglichen Salze sind diejenigen, worin das Kation Ammonium, Natrium oder Kalium ist.
Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Benzoesäuren alle für die therapeutische Verwendung als hypolipämische
Mittel geeignet. Eine besonders gute Wirksamkeit besitzen die folgenden Mittel:
309822/122$
2-Chlor-5~diäthylcarbamylbenzoe3äure, 2-Chlor-5-(N-äthyl-N-
^2-p-chlorphenäthylJ-carbamyl)benzoesäure, 2-Chlor-5-(4-benzylpiperidincarbonyI)benzoesäure
und 2-Chlor~5-(3,5-dimethylpiperidincarbonyl)benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Produkte wurden in vivo hinsichtlich
ihrer hypolipämischen Wirkung bei Ratten getestet. Gruppen von je k normalen männlichen Sprague-Dawley (Charles River)-Ratten
mit einem Gewicht von 160 bis 220 g wurden während 2 nächtlichen Fütterungsperioden mit Rattenfutter, das die
Testverbindung enthielt, gefüttert. Am Morgen des dritten Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen
au3 der abdominalen Aorta Blut entnommen. Der gesamte Plasmacholesterinspiegel wurde anschließend nach dem von J.J. Carr
und IJ. Drekter in Clin. Chem. Bd. 2, S. 353 (1956) beschriebenen
Verfahren bestimmt. Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration von 0,15 bis 0,25 Gew.-J der Testver-
lm Futter
bindung/durchgeführt; in einigen Fällen, in denen eine besonders hohe Wirksamkeit erwartet wurde, wurden jedoch auch
niedrigere Konzentrationen von 0,01 bis 0,10 Gew.^i verwendet.
Es wurde festgestellt, daß der Plasmacholesterinspiegel der behandelten Tiere wesentlich niedriger war als bei den
Tieren, die keine Testverbindung erhalten hatten.
Der pharmakologische Test zur Bestimmung der den Cholesterinspiegel
senkenden Wirksamkeit ist ein zuverlässiger Hinweis darauf, daß eine ähnliche Wirkung bei Menschen erwartet
werden kann, da die bei Ratten wirksamen Verbindungen, die bei Menschen getestet wurden, eine ähnliche Wirkung
zeigten. Der p-Chlorphenoxyisobuttersäure-äthylester, als
Atror,iid-S im Handel erhältlich, ein allgemein bekanntes und klinisch v/irksames Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels/
bewirkte in mit Ratten durchgeführten Tests eine Senkung des Cholesterinspiegels von 30-35 %t wenn eine Menge von 0,25 % ·
mit dem Futter verabreicht wurde.
309822/1226
Zur Bestimmung der v/irksamen Dosis für die Kumantherapie
werden die Ergebnisse der Tierversuche häufig extrapoliert, und es v/ird eine Wechselbeziehung zwischen dem Tierverhalten
in Test und der vorgeschlagenen Dosis für Menschen angenommen. Wenn ein handelsüblich verwendeter Standard vorhanden ist,
wird .die DoaishÖhe der klinischen Testverbindung für Menschen
häufig durch Vergleich der Wirksamkeit in einem Tierversuch mit dem Standard ermittelt. Beispielsweise wird Atromid-S
als ein hypolipämisches Standardmittel verwendet und in einer Konzentration von 2,0 g täglich in Einzeldosen an Menschen
verabreicht. Es wird angenommen, daß, wenn erfindungsgemäße Verbindungen in dem Test eine mit Atromid-S vergleichbare
Wirkung aufweisen, gleiche Dosen vergleichbare Reaktionen
bei Menschen bewirken.
Letztlich wird der Arzt die Dosis bestimmen, die für den Einzelnen am geeignetsten ist, und sie wird je nach dem
Alter, dem Gewicht und der Reaktion de-s jeweiligen Patienten
und je nach der Art und dem Ausmaß der Symptome und der pharmacodynamischen
Eigenschaften des jeweiligen zu verabreichenden Mittels unterschiedlich sein. Im allgemeinen werden anfänglich
kleine Dosen verabreicht, und die Dosis wird allmählich erhöht, bis eine optimale Höhe ermittelt ist. Es wird häufig
festgestellt, daß bei oraler Verabreichung des Mittels größere Mengen des Wirkstoffs erforderlich sind, um die
gleiche Wirkung zu erzielen, die bei parenteraler Verabreichung mit einer kleinen Menge erreicht wird. ■
Unter Berücksichtigung der vorstehend genannten Paktoren
beträgt die v/irksame Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Menschen im allgemeinen 0,3 bis 5 ε als Einzeldosis
oder als aufgeteilte Dosen. Diese Werte sind beispielhaft, und es kann natürlich Einzelfälle geben, in denen höhere
oder niedrigere Dosierungen von Vorteil sind.
309822/1226
Die erfindungsgemäßen Benzoesäuren können entweder allein
oder vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Sie können mit verschiedenen
pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Drops, Pulvern,
wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Elixiren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Geeignete Träger sind beispielsweise
feste Streckmittel oder wässrige Medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel. Die oralen pharmazeutischen
Mittel der vorliegenden Erfindung können mit verschiedenen herkömmlicherweise verwendeten Mitteln gesüßt und mit Aroma
versehen werden.
Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen der erfindung3gemäßen Benzoesäuren in Sesam- oder Erdnußöl
oder in wässrigen Propylenglycollösungen und sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet
werden. Diese Lösungen «sind zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung geeignet. Sterile wässrige Lösungen sind zudem
für intravenöse Injektionen geeignet, vorausgesetzt, der pH-Wert wird in geeigneter Weise eingestellt und gegebenenfalls
gepuffert und das flüssige Streckmittel mit Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei anderen
Erscheinungen anomalen Stoffwechsels geeignet sein, wobei letzterer möglicherweise für klinische Probleme bei Diabetis,
Pankreatitie, Erkrankungen der Herzkranzgtfäße und der Gehirngefäße
verantwortlich ist. Daher könnte die Fähigkeit der erfindungsgemäßen polysubstituierten Benzoesäuren, den Lipoidstoffwechsel
zu regulieren, in der Behandlung solcher Krankheiten von Nutzen sein.
Die nachstehenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung betreffen, dienen der Erläuterung der Erfindung.
309822/1226
2-Ch lor-5-diathylcarbamy!benzoesäure
Kino Lösung von 3 ml Diüthylamin in 2 5 ml Methylenchlorid
wuräe in kleinen Portionen mit 1,5 g (7 mMol) 3-Carboinethoxy-4-chlorbenzoylchlorid
in 10 ml des gleichen Lösungsmittels vernetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt und dann unter Vakuum zur Trockene konzentriert.
Der verbleibende Feststoff wurde in 25 ml Äthanol gelöst, mit
20 ml einer wäßrigen In Natriumhydroxidlösung behandelt und
1 Stunde läng bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt,
und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 12 η Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Äthylac.etat extrahiert
,· und die organische Phase, wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene konzentriert.
Man erhielt 1,1 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 120 - 122 0C. Durch Umkristallisieren aus Acetoniiexan
wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 121 12 3 °C erhalten.
Analyse
Berechnet für : C12H ^O3NCl: C 56,4; H 5,5; N 5,5
Gefunden: C 56,3; H 5,7; N 5,5
Wenn man 1 g (4,3 mMol) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid
in 20 ml Aceton und 2 5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid _
als Ausgangsmaterial verwendete und das Verfahren des Beispiels1
1 wiederholte, erhielt man nach Umkristallisieren aus Metiianol/Aceton/Hexan 400 mg 2-Chlor-5-carbamy!benzoesäure
mit einem Schmelzpunkt von 231 - 233 C.
An-' Ί yne
iici-'!chnc:L für C8II6O3NCl: C 48,1; Il 3,0; N 7,0
Gefunden: . - C 48,9; ii 3,6; N 7,1.
309822/1226
hei:;ρ Lei J
Wurde das Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von 1,5 g
(7 mMol) S-Carbomethoxy-H-chlorbenzoylchlorid in 15 ml Methylenchlorid
und 2,6 g (20 mMol) Dibutylamin wiederholt, erhielt
man 2,0 g 2-Chlor-5-dibutylcarbamy!benzoesäure in Form
eines Öls.
Analyse
Berechnet für C16H22O3NCl: C 61,6; H 7,1; N 4,5
Gefunden: C 61,6; H 7,4; N 4,4.
Beir.piel M
Unter Verwendung des geeigneten 4-subst.-3-Carbomethoxyben
zoylchlorids und des erforderlichen Amins als Ausgangsmate
rial und unter Wiederholung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
1 | R2 | 7" | X | S |
CH3- | CH3- | Br- | S | |
H- | H-C3H | Br- | 4 | |
1"C4H9- | CH3- | 7~ | Br- | |
H- | H- | F- | ||
H-C3H7- | H-C3H | F- | ||
£-C4HQ- | H- | F- | ||
H- | H- | CH3S- | ||
C2H5- | * C2H5" | 7" | CH3S- | |
H-C4H9" | CH3- | CH3S- | ||
X-C3II7- | 1.-C3H | g- | CH3S- | |
H- | CH3- | CH3O- | ||
H-C4H9- | H-C4H | CH3O- | ||
C2H5- | C2H5" | 26 | C6H5CH2 | |
^-C4li9- | H- | C6H5CH2 | ||
H- | 30982i'7i2 | £-ClC6H | ||
n-C,H,-' n-CoH„- p-ClCcH„CH_S-
— al
— öl
■*- D Hz
J:-C4Hg- H-
C2H5- m-CF3C6HHCH2S-
2-Chlor-5-(N-äthyl-N-[2-p-chlorphenäthyl3-carbamyl)-benzoesäure
Eine Lösung von 3,7 g (20 mMol) N-Äthyl-N-2-(p-chlorphenäthyl)-arnin
in 30 ml Aceton wurde mit 2,33 g (10 mMol) 3-Carbpmethoxy-U-chlorbenzoylchlorid
in 20 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt,, und das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt- ■ ·
Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 30 ml Äthanol und 18 ml einer wäßrigen 1 η
Natriumhydroxidlösung behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch
1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt, und die
verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde mit Chloroform- extrahiert,
und die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, wobei das
gewünschte Produkt erhalten wurde.
' 'Wenn man das erforderliche Säurechlorid und das erforderliche
Amin verwandte und nach dem Verfahren des Beispiels 5 arbeitete wurden folgende Verbindungen hergestellt:
2-Brom-5-(M-jn-fluorbenzylcarbamyl)-benzoesäure; 2-Fluor-5-(N-rnethyl-N-[1-p-methoxyphenäthyl
]-carbamyl)-benzoesäure; 2-Chlor-5-(N-o-methylbenzylcarbamyl)-benzoesäure;
2-Brom-5-(N-n-butyl-W-[2-p-bromphenäthyl]-carbamyl)-benzoesäure;
2-Methozy-&-(N-p-chlorbenzylcarbamyl)-benzoesäure;
2-Methylthio-5-dibenzylcarbamylbenzoesäure;
2-Benzylthio-5-(N-m-fluorben-
309822/1226
zylcarbaniyl)-benzoesäure ·, 2-m-Methoxybenzylthio-5-(N-i-propyl-iir
[1-p-methoxyphenäthyl ]-carbamyl)-benzoesäure ; 2-oilethy^benzylthio-S-bis-d-m-bromphenathyD-carbamylbenzoe-
säuro.
2 -Ch lor- 6 -hexamet hy lenirninocarbony !benzoesäure
Ein Gemisch aus 2,3 g (20 mMol) Hexamethylenimin und 1,5 g
(7 mMol) S-Carbomethoxy-U-chlorbenzoylchlorid in 25 ml Methylenchlorid
wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt wurde.
Das verbleibende Produkt wurde in 30 ml Methanol gelöst, mit 20 ml einer wäßrigen 1 η Natriumhydroxidlösung behandelt und
1 Stunde lang gerührt. Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wurde mit 6 η Salzsäure
angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,0 g
des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 - 190, C.
Analyse
Berechnet für C15H18O3NCl: C 60,9; H 6,1; N H,7
Gefunden: C 61,1; H 5,9; N U,6
Wurde das Verfahren des Beispiels 7 unter Verwendung des erforderlichen heterocyclischen Amins und des entsprechend
substituierten Benzoylchlorids wiederholt, wurden folgende Analoge erhalten:
309822/ 1 226
22537A8
N-
O- Cl-
N-Cl-
N-Br-
F-
ο-C5H5CH2S
CH3S-
N-CH3O-
O" CH3O-
309822/12
lie is:; j el 9
2-ChIOr-S-(U-morpholxnocarbonyl)-benzoesäure
Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurden 1,75 g (20 mMol)
Morpnolin und 1,5 g (7 jiiMol) S-Carbomethoxy-^-chlorbenzoylchlorid
miteinander umgesetzt; nach Umkristallisieren aus Aceton wurden700 mg des gewünschten Produkts mit einem
Schmelzpunkt von 17 3 - 175 °C erhalten.
Analyse
Berechnet für C12H12O1+NCl: C 53,4; H 4,5; N 5,2
Gefunden: C 53 ,7 ; H 4,6; N 5,3
Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 7 und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe wurden folgende
Benzoesäuren synthetisiert:
2-Brom-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Fluor-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure;
2-Chlor-5-(4-thiomorpholinocarbonyD-benzoesäure; 2-Brom-5-(1-piperizinocarbonyl)-benzoesäure
; 2-Methoxy-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure;
2-Methoxy-5-(1-piperizinocarbonyl)-benzoesäure; 2-Methylthio-5-(4-thiomorpholinocarbonyl)-benzoesäure;
2-Benzylthio-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure;
2-m-Methoxybenzylthio-5-( l-piperizinocarbony.l)-benzoesäure und 2-o-Methylbenzylthio-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure.
2-Chior-S-(4-benzylpiperidinocarbonyl)-benzoesäure
Unter Verwendung von 3,5 g (20 mMol) 4-Benzylpiperidin und
1,5 g (7 mMol) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid in 2 5 ml Methylenchlorid als Ausgangsmaterial und unter Durchführung
des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurden 1,5 g eines amorphen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 80 - 85 °C erhalten.
309822/1226
Analyse
Berechnet für C20H21O3NCl: C 67,0; H 5,9; N 3,9
Gefunden: C 67,1; H 5,6; N 3,9
-S- ( 3 ,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-«benzoesäure
Wurde das Verfahren des Beispiels 11 durchgeführt, wobei anstelle von 4-Benzylpiperidin 3,5-Dimethylpiperidin verwandt
wurde, erhielt man 700 mg des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 152 - 154 0C.
Analyse ' _-
Berechnet für CrH-10O0NCl: ' C 60 ,9 ; H 6 ,1; N 4 ,7
Gefunden: C 60 , 8 ; H 6,1; N 4,6
Wenn man das Verfahren des Beispiels 1 wiederholte und das entsprechend substituierte Benzoylchlorid und das erforderliche
heterocyclische Amin- einsetzte, erhielt man, folgende
Produkte in mäßigen Ausbeuten:
N X
4-Methylpiperidin | Chlor |
4,4-Dimethylpiperidin | Chlor |
2,5-Dimethylpiperidin | Chlor |
2,4-Dimethylpiperidin | Brom |
3-Benzy!piperidin | Brom |
3,5-Dimethylpiperidin | Brom |
2-Bcηzylpiperidin | Chlor, |
2,6-Dimethylmorpholin | Chlor |
309822/ | 1226 |
3,5-Dimethylmorpholin
3,3-Dimethylpiperidin 2-Methylthiomorpholin
4 , 4-Dimeth-ylpiperidin 2,6-Dimethylmorpholin
3,5-Dimethylpiperazin 3 ,5-Dimethylpiperazin
2-Methylmorpholin
2-Methylpiperidin
2,4-Dimethylpiperidin 2,4-Dimethylpiperidin 3,3-Dimethylpiperidin 4-1Me thy !hexamethylenimin 4-Me thy!hexamethylenimin 5-Methylheptamethylenimxn 5-Mothylheptamethylenimxn
2-Methylpiperidin
2,4-Dimethylpiperidin 2,4-Dimethylpiperidin 3,3-Dimethylpiperidin 4-1Me thy !hexamethylenimin 4-Me thy!hexamethylenimin 5-Methylheptamethylenimxn 5-Mothylheptamethylenimxn
Methylthio Methylthio Methoxy Methoxy Fluor Fluor Methoxy Benzylthio
£-Brombenzylthio m-Methylbenzylthio
o-Methoxybenzylthio m-Trifluormethylbenzylthio
Chlor £-Fluorbenzylthio £-Chlorbenzylthio Methoxy
Gruppen von je 4 normalen (Sprague-Dawley Charles River-) Ratten mit einem Gewicht von 160 -22Og wurden während 2
nächtlicher Fütterungsperioden mit Rattenfutter gefüttert, das die 'Perverbindungen enthielt. Am Morgen des dritten
Tages wurden die Tiere anästhetisiert, und es wurde ihnen ßlut aus der abdominalen Aorta entnommen. Das gesamte Plasmacholesterin
wurde dann nach der in Clin. Chem. 2, 353 (1956) beschriebenen Methode von J. J. Carr und I. J. Drekter bestimmt.
Die meisten Tests wurden bei einer Konzentration von 0,15 bis 0,25 Gew.-% der zu testenden Verbindung im Futter
durchgeführt, jedoch wurden in einigen Fällen auch niedrigere Gehalte verwendet. Die Gesamtmenge der verbrauchten Testverbindung
wurde aus dem Futterverbrauch während der zweitägigen
Periode errechnet und zusammen mit dem gemessenen
dazugehörigen prozentualen Cholesterinabfall in mg/kg KÖrper-
* gewicht/Tag in einer Tabelle eingetragen.
309822/1226
Verbindung
Cholesterinabfall in %
Tägliche Dosis in mg/kg
2-Chlor-b-(3,5-dimethylpipcridinocarbonyl)benzoesäure
2-Chlor-5-(4-morpholinocarbonyl)-benzoesäure
2-Chlor-5-hexamethyleniminocarbony!benzoesäure
2~Chlor-5-diäthylcarbamylbenzoesäure
2-Chlor-S-(4-benzylpiperidinocarbonyD-benzoesäure
2-Chlor-5-carbamylbenzoesaure
2-Chlor-5-di-n-butylcarbamylbenzoesäure
15
12
12
25
23
15
15 3
233
. 215
210
209
227
Ein trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat-wurde hergestellt,
indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverhältnissen miteinander, vermischt wurden:
2-Chlor-5-diäthylcarbamy!benzoesäure.
Calciumcarbonat
JPolyäthylen-glycol, durchschnittliches
Molekulargewicht 4000
50 20
30
Dieses trockene Gemisch wurde gründlich verrührt, um ein völlig
einheitliches Produkt zu erhalten. Dann wurden weiche elastische und Hartgelatinekapseln hergestellt, die dieses
Präparat enthielten, wobei soviel verwandt wurde, daß jede Kapsel l'JÜ mg Wirkstoff enthielt.
3 0 9 8 2 2/1226
lic is)>iel 16
Lin trockenes, festes, pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt,
indem folgende Stoffe in den nachstehend angegebenen Gewichtsverheiltnisscn miteinander vermischt wurden.
2-Chlor-5-(4-benzylpiperidino-
carbonyl)-benzoesäure 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
Nach gründlichem Vermischen des getrockneten Gemisches 'wurden
daraus Tabletten gestanzt, wobei jede Tablette so groß war, daß sie 100 mg Wirkstoff enthielt. Es wurden auch andere
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 5, 10, 2 5 und 50 mg
hergestellt, wobei die 2-Chlor-5-(H-benzylpiperidinocarbonyD-benzoesäure
und das Trägergemisch jeweils in den entsprechenden Verhältnissen verwandt wurden.
Natriumsalz der 2-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-
benzoesäure
Eine Lösung von HOO mg (0,01 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml
Wasser wurde portionsweise unter Rühren mit 2,95 g (0,01 Mol) 2-Chlor-5-(3,5-dimethylpiperidinocarbonyl)-benzoesäure versetzt.
Die leicht trübe Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei Raumtemperatur und unter vermindertem Druck
zur Trockene konzentriert. Das verbleibende Natriumsalz wurde mit Aceton zerrieben und filtriert.
In ähnlicher Weise wurden auch die anderen erfindungsgemäßen
Produkte in ihre pharmazeutisch verträglichen basischen Salze überführt.
309822/1226
Präparat Λ
4-subs-t. -3-Carbomethoxybenzoesäuren
a) 3-Carbomethoxy-4~chlorbenzoesäure
Lin Gemisch aus 1,1 g (5,7 mMol) 3-Carbomethoxy-H-airiinobcnzoesäure
in 25 ml 12 η Salzsäure, das 25 ml Eis entnielt,
wurde innerhalb von 2 Minuten unter Rühren mit .einer Lösung von 430 mg (6,3 mMol) Natriumnitrit in 3 ml ■
Wasser versetzt, wobei die Temperatur bei 0 - 5 C ge-nalten wurde. Nachdem das Gemisch 20 Minuten lang gerührt
worden war, wurde es filtriert, und das Filtrat wurde in kleinen Mengen einer Lösung von 6 30 mg (6,3 mMol)
Kupfer-I-chlorid in 15 ml 12 η Salzsäure zugesetzt. Das
erhaltene Gemisch wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend mit 2 5 ml Wasser versetzt. Das entstandene Produkt wurde filtriert und getrocknet,
wobei 1,0 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 19 5 19 8 0C erhalten wurde. Die analytische Probe wurde bei
160 °C/0,05 mm Druck sublimiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 19 8 - 200 C erhalten wurde..
Analyse
Berechnet für C9H7O4Cl: C 50,4; H 3,3
Gefunden: C 50,4; H 3,3
b) 3-Carbomethoxy-4-brombenzoesäure
1,95 g (10 mMol) S-Carbomethoxy-^-aminobenzoesäure. wurden
wie bei Präparat Λ a)'diazotiert, und-anschließend wurden
1,4 g (11 mMol) Kupfer-I-bromid und 5 ml einer 48 %igen
Bromwarjserstoffsäure "zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet, und
das erhaltene Produkt wurde filtriert, getrocknet und aus Ather-llexan umkristallisiert.
c) 3-Carbomethoxy-4-fluorbenzoesäure
Das gemäß den Bedingungen des Präparats Λ a) aus 1,95 g
(10 mMol) 3-Carboinethoxy-4-aminobenzoesäure gebildete
309822/1226
Diazoniumsalz wurde mit Fluorborsäure behandelt, die aus
ii 80 ing (11 inMol) Borsäure und 1,3 3 g (40 mMol) einer
GO %i^,cn Fluorwasserstoffsäure hergestellt worden war.
Das erhaltene Diazoniumfluorborat wurde filtriert, getrocknet
und solange langsam unter Erhitzen zersetzt, bis die Entwicklung von Bortrifluorid aufhörte. Das Rohprodukt
wurde aus dem Kolben herausgewaschen und aus Äther umkristallisiert.
d) 3-Carbomethoxy-U-rnethoxybenzoesäure
In ähnlicher Weise wie bei Präparat Λ a) wurden 2,9 g (15 inllol) 3-Carboinetlioxy-4-aminobenzoesäure mit 4,5 ml
Wasser, das 8 g Eis, 3,3 ml konzentrierte Schwefelsäure und 1,05 g (15,2 mMol) Natriumnitrit enthielt, diazotiert.
Das ausgefällte feste Diazoniumsalz wurde von der überstehenden Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt und
in kleinen Portionen einer heißen Lösung von 10 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Nach
Aufhören der Stickstoffentwicklung wurde die Lösung abgekühlt,
und das Produkt, nämlich die 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzoesäure, wurde filtriert und getrocknet.
der
9 80 mg (5 mMol) Hydroxybenzoesäure in 2 ml trockenem Dimethylformamid
wurden mit 4 80 mg (10 mMol) einer 50 %igen Hatriumhydrid-Suspension in öl versetzt. Nach Aufhören
der Wasserstoffentwicklung wurden 710 mg (5 mMol) Methy1-jodid
zugesetzt,und das Gemisch wurde 15 Minuten lang erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, zu 10 ml Eiswasser zugesetzt und filtriert, und aas Filtrat wurde
mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert,und getrocknet.
e) 3-Carbomethoxy-4-methylthiobenzoesäure
Einem Gemisch aus 6 g (0,03 Mol) 3-Carbomethoxy-4-cnlorbonzocs.'iure
und 3,6 g (0,066 Mol) Natriummethoxid in 45 ml Dimethylformamid wurden innerhalb von 5 Minuten 4,5 g
(0,1 Mol) Methylmercaptan durch ein Gasdispersionsrohr zu-
309822/ 1 226
gesetzt. Das ReaktIonsgemisch wurde 15 Stunden lang auf
110 0C erhitzt, dann abgekühlt und anschließend mit 12 η
Salzsäure auf pH S eingestellt. Das Gemisch wurde in 150 ml Wasser gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert
und die Ätherschicht über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Das
verbleibende Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Benzol-Hexan gereinigt.
Wenn man das Methylmercaptan durch das entsprechende Benzylmercaptan
ersetzte und das Verdrängungsverfahren wiederholte,
wurden folgende Benzoesäuren hergestellt:
S-Carbomethoxy-t-benzylthiobenzoesäure; S-Carbomethoxy-H-pchlorbenzylthiobenzoesäure;
S-Carbomethoxy-^-m-trifluorme- ■
thylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-H-m-methoxybenzylthiobenzoesäure;
3-Carbomethoxy-U-o-methylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-4-p-brombenzylthiobenzoesäure;
3-Carbomethoxy-4-m-methylbenzylthiobenzoesäure; 3-Carbomethoxy-4-o-methoxybenzylthiobenzoesäure
und 3-Carbomethoxy-U-p-fluorbenzylthiobenzoesäure.
Präparat B
a) 3-Carbomethoxy-4-chlorbenzoylchlorid
100 ml Thionylchlorid wurden mit 6 g S-Carbomethoxy-H-chlorbenzoesäure
versetzt, und die entstandene Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt, und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Das verbleibende ölige Produkt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionen verwandt.
b) Ausgehend von der entsprechenden Benzoesäure und Thionylchlorid
wurden folgende, in der chemischen Literatur noch nicht beschriebene Benzoylchloride synthetisiert.
3 0 9822/1226
/CO2CH3
χ χ
br- In-CH-OC-H11CH0S.
— ο b 4 I
Y- 0-CH0C4-H11CH0S-
— J 6 η 2
CiI0O- P-BrC-Il1CH0S-
H0S Z
CH2S-
CIi-S- Hi-CH0C-H11CH0S-
J — j b H Z
2-ClC6Il11CH2S- 2-FC6H4CH2S-
In-CF3C0H11CH2S-
Präparat C
a) N,α-Dimethyl-p-methoxybenzylamin
Lin Gemisch aus 15 g p-Methoxyacetophenon und einem Überschuß
Methylamin wurden bei 80-90 C über einem Raney-
;j] ckel-Katalysator in 900 ml Methanol hydriert. Nach Beendigung
der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem öligen Produkt konzentriert,
das nach fraktionierter Destillation ein gereinigtes Zwischenprodukt ergab.
Das vorstehend genannte Verfahren, das im wesentlichen dem in der NL-PS 6 504 208 für die Herstellung von Ν,α-Dimethyl-m-methoxybenzylamin
beschriebenen Verfahren entspricht, wird auch für die Synthese von cc-Methyl-N-iso-'
propyl-p-methoxybenzylamin verwandt, wobei jedoch das
Methylamin durch Isopropylamin ersetzt wird.
b) iJ-Athyl-2-p-chlprphenüthylamin
15,5 g (0,1 Mol) 2-p-Chlorphenäthylamin in 100 ml Äthanol
wurden mit U,8 g (0,11 Mol) Acetaldehyd versetzt, und die
309822/ 1 226
erhaltene Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. 3,Bg
(0,1 Mol) Natriumborhydrid wurden unter Rühren und Kühlen ·
in kleinen Portionen zugesetzt. Nach Beendigung der Zur.abe
wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zu Wasser zugesetzt. Die wäßrige Losung wurde
stark basisch gemacht, und das Rohprodukt wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt,
über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum entfernt. Das verbleibende Produkt wurde durch fraktionierte Destillation
gereinigt.
Ausgehend von 2-p-Bromphenä;thylamin und n-Butyraldehyd
wurde unter Durchführung des vorstehend genannten Verfahrens N-n-Butyl-2-p-bromphenäthylamin, ausgehend von
m-Bromacetophenon und oc-Methyl-m-brombenzylamin Bis-Came
thy l-m-brombenzyl)-amin hergestellt.
Präparat D
a) 4-Fluorbenzy!mercaptan
Lin Gemisch aus 20 g (0,14 Mol) 4-Fluorbenzylchlorid und
11 g (0,14 Mol) Thioharnstoff in 100 ml wasserfreiem Äthanol wurde drei Stunden lang bei Dampfbadtemperaturen erhitzt.
Das Gemisch wurde dann mit einer Lösung von 8,6 g iJa Lriuiiihydroxid in 80" ml Wasser versetzt und weitere zwei
.''Hunden unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt
und mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des Äthers und anschließender Destillation des ■ verbleibenden Produktes wurden 11,9 g des gewünschten
Zwischenprodukts erhalten, dessen Siedepunkt bei 37 C/ 0,1 mm lag.
Analyse
Berechnet für C7II7SF: C 59,1; II 5,0
Gefunden: C 5 8,8; H 5,0
309822/1226
In ähnlicher V/eist: wurden unter Verwendung der entsprechenden
iienzylhalogenide als Ausgangsmaterial folgende
Ücnzylnio.rcaptane hergestellt:
m-CF.r m-CH3O
0-CH3-
£-Brm-CH3-
0-CH3O
309822/1226
Claims (1)
- PatentansprüchelU Carboxamidobenzoesäuren der allgemeinen Formelworin FL und R? unabhängig voneinander jeweils ein Waseerstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest oder einen substituierten Phenylalkylrest, bei dem der Alkylrest 1 bia 2 Kohlenstoffatome aufweist und der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeuten oder R1 und JR- zueammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, heterocyclische Ringe der allgemeinen Formel '-Nworin Z 0, S, NH oder (CH,.) , wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, bedeutet, oder deren methyl-, benzyl- oder dimethylsubstituierten Derivate bilden, und X ein Fluor-, Chlor- odor Bromatoin, einen Methoxy-, Methylthio- oder Benzylthiorest oder einen substituierten Benzylthiorest, bei dem der Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxyrest ist, bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche basische Salze.'. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. einen Alkylrest :iiit 3 bis Ί Kohlenstoffatomen und X ein Chloratom bedeuten.3. Vnrbindung nach Anspruch 2, worin R. und R_ jeweils einen Äthyl rest bedeuten.^, Verbindung nach Anspruch 2, worin R. einen Äthylrest und R^ einen 2-( Ί-Chlorphenyl )äthylrest bedeuten.rj>. Vorbindung nach Anspruch i, worin R. und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen benzyl· »üb'1 ituierten riperidinring bilden.6. Verbindung nach Anspruch 5t worin R. und R- ^-Benzylpiper.irlin und X ein Chloratom bedeuten.7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R. und R_ zusammen mit dom Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Dimethylpiprridinring bilden.8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R. und R 3,5-Pimethylpiporidin und X ein Chloratom bedeuten.FOr: ΡΓΙμγί/v.H.J Wolff !!•chiBAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19492271A | 1971-11-02 | 1971-11-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2253748A1 true DE2253748A1 (de) | 1973-05-30 |
Family
ID=22719403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2253748A Pending DE2253748A1 (de) | 1971-11-02 | 1972-11-02 | Carboxamidobenzoesaeuren |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3725417A (de) |
JP (1) | JPS5653536B2 (de) |
BE (1) | BE790859A (de) |
DE (1) | DE2253748A1 (de) |
FR (1) | FR2158444B1 (de) |
GB (1) | GB1380095A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2446618A1 (de) * | 1973-10-03 | 1975-04-10 | Unilever Nv | Verfahren zur verbesserung des aussehens von zahnputzmitteln |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2639935A1 (de) * | 1976-09-04 | 1978-03-09 | Hoechst Ag | Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS6058224B2 (ja) * | 1978-07-31 | 1985-12-19 | 旭化成株式会社 | メトクロプラミドの製造方法 |
US6525078B1 (en) | 2002-06-25 | 2003-02-25 | Cesare Casagrande | Compound for the treatment of atherosclerotic-thrombotic pathological conditions |
JP4931419B2 (ja) * | 2003-09-19 | 2012-05-16 | 中外製薬株式会社 | 新規4−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 |
TWI361066B (en) | 2004-07-26 | 2012-04-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3268526A (en) * | 1962-09-12 | 1966-08-23 | Monsanto Co | Heterocyclic polyhalobenzamide derivatives |
-
0
- BE BE790859D patent/BE790859A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-11-02 US US00194922A patent/US3725417A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-10-30 GB GB4999972A patent/GB1380095A/en not_active Expired
- 1972-11-02 DE DE2253748A patent/DE2253748A1/de active Pending
- 1972-11-02 FR FR7238764A patent/FR2158444B1/fr not_active Expired
- 1972-11-02 JP JP10955672A patent/JPS5653536B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2446618A1 (de) * | 1973-10-03 | 1975-04-10 | Unilever Nv | Verfahren zur verbesserung des aussehens von zahnputzmitteln |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2158444B1 (de) | 1975-10-31 |
GB1380095A (en) | 1975-01-08 |
JPS4861448A (de) | 1973-08-28 |
BE790859A (fr) | 1973-04-30 |
JPS5653536B2 (de) | 1981-12-19 |
US3725417A (en) | 1973-04-03 |
FR2158444A1 (de) | 1973-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH616923A5 (de) | ||
DE2855703C2 (de) | 8-Substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepine, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2157272C3 (de) | Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff | |
DE2253748A1 (de) | Carboxamidobenzoesaeuren | |
DE2656088A1 (de) | Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung | |
EP0000395A1 (de) | 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
DE2323956A1 (de) | Substituierte naphthylanthranilsaeure | |
CH640507A5 (en) | Process for preparing novel 1-aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
DE2520644A1 (de) | Neue benzoesaeurederivate | |
DE3014738C2 (de) | ||
DE2753878A1 (de) | Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2313625C2 (de) | α-(Aminoalkyl)-4-hydroxy-3-(methylsulfonylmethyl)-benzylalkohole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE1964797A1 (de) | Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2623377A1 (de) | 2-imidazoline und ihre anwendung in pharmazeutischen zubereitungen sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2530768C3 (de) | PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2658766C2 (de) | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
AT237599B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen, sowie deren Säureadditionssalzen | |
AT334341B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
AT226710B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen | |
DE2311020A1 (de) | Substituierte benzoesaeuren und arzneimittel | |
AT367031B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen omega-(2-(nniederalkyl-benzamido)-phenyl)-alkans[uren und ihren salzen | |
DE2104312C3 (de) | (α,α,β,β-Tetrafluorphenäthyl)-α,α-dimethylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1493828A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
OHW | Rejection |