DE2057048A1

DE2057048A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2057048A1
Application number: DE19702057048
Authority: DE
Inventors: Max Dr Allschwil Wilhelm (Schweiz) C07c 173 02
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-11-28
Filing date: 1970-11-20
Publication date: 1971-06-03
Also published as: JPS4813542B1; AR192720A1; HU163504B; NL7017391A; AT304513B; FR2073426A1; AT304500B; GB1326925A; AT304514B; AR192719A1; BE759571A; AT304511B; AR192718A1; AT304512B; AU2274370A; OA03668A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6903/I+2

Deutschland

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind 9-(R-Alkyl)-9j 10-dihydro-9jlO-ätheno-anthrazene mit dem Kern der Formel

CD ,

v/orin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet.,

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und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Als sekundäre Aminogruppe wird eine N-monosubstituierte und als tertiäre eine N-disubstituierte Aminogruppe bezeichnet.Als Substituenten kommen vor allem Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffj unterbrochen und/oder durch Oxo; Hydroxyl- und/ oder Aminogruppen und/oder in gegebenenfalls in ihnen enthaltenen aromatischen Ringen insbesondere durch Alkyl-, Alkoxy- oder Trifluormethylgruppen und/oder Ilalogenatome substituiert sein können. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind Reste, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Reste dieser Art sind z.B. aliphatisch^, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste und insbesondere niedere Reste dieser Art.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste werden Reste bezeichnet, die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Als niedere cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste v/erden Reste bezeichnet, die nicht mehr als 7 Ringkohlenstoffatome aufweisen. Unter niederen araliphatischen Kohlenwasserstoffreste!! werden solche Reste verstanden, die einen niederen'aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Das \7ort "nieder" in Verbindung mit anderen kohlenstoffhaltigen Gruppen ist im folgenden sinngernäss wie eben für Kohlenwasserstoffreste angegeben zu verstehen. Die Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder

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ungesättigt sein.

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Als Reste der genannten Art

sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- und Alkenylreste, insbesondere Reste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethyl-, Propy-, Isopropyl-, gerade und verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl- ■ und Hexylreste, niedere Hydroxyalkylreste, wie 2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxypropylreste, Allyl- und Methallylreste, unsubstituierte und niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste, wie Cyelopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopenteriyl- und Cyclohexenylreste, unsubstituierte und niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und -alkenyl-alkylreste, wie Cyclopentyl- und Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- und -propylreste und niedere Aralkyl- und Aralkenylreste, wie Phenylniederalkyl- und Phenylniederalkenylreste, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-j a-Methylphenäthyl-, Phenylvinyl- und Phenylpropylx'este.

Zweiwertige Reste sind vor allem niedere, gegebenenfalls durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituierte Alkylen- und Alkenylenreste, insbesondere solche Reste, die 3-7* vorzugsweise k und 5 Kettenglieder enthalten und demnach mit dem Stickstoffatom der Aminogruppen 4-8 und vorzugsweise 5 und 6 gliedrige Ringe bilden. Solche Reste sind z.B. 1,H-Butylen-, 1,5-Pentylen- wie 1,5-Dimethyl-.!,5-pentylen-, ^-Phenyl-^-hydroxy-l und ^-Phenyl-^-carbamyl-l^-pentylen-; z.B. ^ niederalkylcarbamyl-l^-Pentylen-, 1,5-Pentenylen_r wie

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4-Phenyl-l,5-penten-(5)-ylen-, 1,6-Hexylen- und 1,5-Hexylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind in erster Linie Reste, in denen das Heteroatom von beiden Enden der Kette durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, d.h. die Kette mehr als K und vorzugsweise 5 Glieder enthält und demnach mit dem Stickstoffatom einen mehr als 5-gliedrigen und vorzugsweise 6-gliedrigen Ring bildet. Beispielsweise seien genannti

Niedere, gegebenenfalls durch Phenyl-, Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiertel:Oxa-, Aza- und Thiaalkylenreste, wie 2~Aza-, J- Oxa- und 3-Thia-l,5-pentylen-, wie z.B. a^-Dimethyl-j^-thia-l^-pentylen-, 1,5-Dimethyl-5-aza-l,5-P^entylen-, 3-Niederalkyl-2-aza-l,5-pentylen-.wie J-Methyl-J-aza-l^-pentylen-, 3-Hydroxyniederalkyl-3-aza-l,5-pentylenwie ^-Hydroxyäthyl-^-aza-l^-pentylen-, ^-Phenyl-^-Cdiniederalkylamino-niederalkoxyJ-l^-pentylen-, ^-Oxa-ljo-hexylen- und 5-Aza-l,6-hexylenreste. Ferner kommen spiro-5-Pentylen-(l,5)-i z.B. 2,5-Dioxopyrrolidin-5-spiro-5-pentylenreste in Betracht, die am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Aralkylreste, v/ie die genannten , und in Stellung h des Pyrrolidinringes durch Alkylgruppen, z.B. die oben erwähnten, substituiert sein können.

Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dlpropylaraino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diethylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die

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Monomethylaminogruppej oder die Ii-Methyl-ϊί-äthylaminogruppe, eine M-Niederalkyl-H-eycloalkylafflinogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclapentyl~ oder -eyelohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkyliste und/oder im Ring jS-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-vie N¹-Methyl-^ oder N¹-(Hydroxyniederalkyl)-wie N^l-(j3-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholino-gruppe. Der Ausdruck "C-niederalkyliert" bedeutet hierbei ebenso wie im folgenden, .· dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C, , Alkyl-' reste substituiert ist.

Die Aryl-, insbesondere Phenylreste der genannten araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können insbesondere durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen zwei- oder mehrfach, vor allem aber einfach substituiert sein.

Der die genannten Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, der die Aminogruppe und den Anthrazenkern durch 1-4, besonders 1-5 und vor allem 1 oder 5 Kohlenstoffatomen trennt, v/ie z.B. der Methylen-, 1,2-Aethylen, 1,5-Butylen_r, 2,5-Butylen- oder 1,4-Butylenrest. Der Alkylenrest kann auch einen Teil eines Cyclo-

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β-

alkylringes, insbesondere eines Cyclopropanringes enthalten, d.h. z.B. ein 2,3-Methano-l,ⁱl~butylen- oder 2,2-Methanol^-propylenreEfc sein. Bevorzugte Re±e sind der Mthylen- und der 1,3-Propylenrest. · "

Der die Stellungen 9 und 10 des .Dihydroanthrazenkernes verbindende Aetheno-(1,2)-rest kann durch niedere Alkylreste, z.B. die genannten, substituiert sein, ist aber vorzugweise unsubstituiert.

^ Die neuen Verbindungen kennen noch; weiter

substituiert sein. So können sie z.B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- und/oder Alky!mercaptogruppen, niedere Alkylsulfonyl- und/oder Alkanoylgruppen, Hydroxy-, Acyloxy-,' Nitro-, und/oder Aminogruppen, vor allem aber Trifluormethyl oder Halogen, wie Fluor, Brom und Jod, ganz besonders aber Chlor, tragen, wobei als Alkylreste insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert. Butyl,

™ als Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen die Methoxy-, Aethoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogrup-. pen die Methyl- oder Aethylmercaptogruppe, und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- und Butyrylrest zu nennen sind. Acylreste in den Acyloxygruppen sind vor allem niedere Alkanoylreste, z.B. die genannten, Benzoylreste und Phenylniederalkanoylreste, z.B. Phenylacetylreste. Die Phenylringe dieser Reste können auch z.B. räie oben für die

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aromatischen Ringe der araliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegeben substituiert sein. Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem eirfach. Bevorzugte Stellungen für Substituenben sind die 3- und ganz besonders die 2-Steilung. In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der oben genannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom, insbesondere ein " Chloratom, aufweisen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So bewirken sie beispielsweise eine Hemmung der durch Cocain erzeugten psychomotorischen Erregung, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt. Ferner bewirken sie insbesondere eine Hemmung der durch Mesealin erzeugten psychomotorischen _ Erregung, wie sich im Tierversuch, z.B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 30 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung.Die neuen Verbindungen haben auch eine sedative Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Maus, bei der Bestimmung der Haltreflex-Hemmung (Drehstab-methode) bei oraler Gabe in Dosen von 10-JO tng/kg p.o. zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope, beruhigende

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und antidepressive bzw. tranquillisierende und sedative Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z.B. die bekannten 9-Amino-alkyl-9,10-dihydro-9,10-anthrazene hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die 11,12-Doppelbindung beispielsweise katalytisch hydriert.

Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen die Aminogruppe R durch einen oder zwei Niederalkyl- oder Phenylniederalkylreste oder durch einen niederen Alkylenrest, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, substituiert ist, wobei der aliphatische Teil der genannten Substituenten auch eine Hydroxygruppe tragen kann, der die Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest -.diese beiden Einheiten durch 1-3, insbesondere 1 oder 5 Kohlenstoffatome trennt, die Stellung 10 durch ein Halogenatom, vor allem ein Chloratom substituiert oder in erster Linie unsubstituiert ist und die Stellungen 1-8, insbesondere 2 und vor allem 2 durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Hydroxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugs-

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weise Halogenatome, wie Brom- oder insbesondere Chloratome mono-substituiert oder aber unsubstituiert sind.. · Hervorzuheben sind \or allem Verbindungen der

Formel

alk-Am

(II),

worin alk ein 1,2-Aethylen- oder vor allem ein Methylen-, oder'1,3-Propylenrest ist, R "bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormfchylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffä&vn bedeutet, und Am eine durch Phenylisopropyl-, Benzylreste oder Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-Aethyl-piperazino oder N^T-(/3-Hydroxyä€hyl)-piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin FL in 2-Stellung steht und Am eine α-Methylphenäthylaminogruppe oder eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-^ Koh-

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lenstoffatome enthalten, bedeutet.

Hervorzuheben sind ferner solche Verbindungen der Formel-II, in denen Am eine Pyrrolidino-, Morpholino- oder vor allem Piperidinogruppe bedeutet.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel

alk' -Anu

r—R,

(III),

worin alk' den Methylen» oder 1,3-Propylenrest bedeutet, Rp für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylguppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allern ein V/asserstoffatom steht und Am₀ die a-Methyl-phenäthyl-aminogruppe, die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe und ganz besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(7-Methylaminopropyl)-9,10-dihydror9,10-ätheno-anthrazen der Formel

CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH

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und das 9-(Methylaminomethyl)-9,lO-dihydro-9,10-ätheno-

anthrazen der Formel

Beide dieser Verbindungen zeigen an der Maus bei oraler Gabe von lO-JO mg/kg eine deutliche ·. Hemmung der durch Mescalin erzeugten psychoniotorischen Erregung ebenso vie eine deutliche Hemmung der durch Cocain erzeugten Erregung.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einem 9_X_9_J10-dihydro~9il0-ätheno-anthrazen_i in dem X einen in eine R-Alkylgruppe umwandelbaren Rest bedeutet, X in eine R-Alkylgruppe'umwandelt, wobei R die angegebene Bedeutung hq.t.

Der Rest X ist z.B. ein durch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z substituierter Alkylrest. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z ist vor allem eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie

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Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Arylsulfonsäure, wie einer durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, z.B. die oben genannten, oder durch Halogenatome, wie Chloroder Bromatome ein-, zwei- oder mehrfach substituierten Benzolsulf onsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Die Umwandlung des Restes Z in die Aminogruppe R erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem Amin der Formel HR, wobei R die angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise bei erhöhter Tempercitur und gegebenenfalls im geschlossenen GeSäss unter Druck. Statt eines sekundären Amines kann auch ein es abgebendes Mittel, z.B. ein symmetrisch disubstituierter Harnstoff, verwendet v/erden.

Der Rest X kann ferner z.B. eine freie Aminoalkylgruppe sein, die durch Austausch eines Wasserstoffatoms in eine N-monosubsfcituierte Aminoalkylgruppe übergeführt wird. Die Ueberführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. dirch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie

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Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Arylsulfonsäure, wie einer wie oben angegeben substituierten Benzolsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure oder p-Brombenzolsulfonsäure abgeleiteter Ester.

/5-Hydroxyalkylamine können z.B. auch durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls entsprechend substituierten Aethylsnoxyd erhalten werden.

Der Rest X kann auch ein durch Reduktion in öine" ·

sekundäre oder tertiäre Aminoalkylgruppe umwandelbarer Jj

Rest sein» ■.

Ein solcher Rest ist z.B. ein der genannten sekundäre oder tertiärenAminoalkylgruppe entsprechender Rest, in dem mindestens eine der dem Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen eine Oxogrurpe trägt und eine durch eine Oxogruppe substituierte Methylgruppe noch weiter durch eine Alkoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppe, oder eine Arälkoxy-, wie Benzoxygruppe substituiert sein kann. Ein

Rest dieser Art ist z.B. eine entsprechende Carbamyl- oder Carbarnylalkyl-gruppe oder eine entsprechende Acylaminoalkylgruppe, wie z.B. auch eine Urethangruppierung.

Die Umwandlung erfolgt durch Reduktion der vorhandenen Carbonylgruppen zu Methylengruppen,bzw. der Alkoxycarbonyl- und Aralkoxycarbonylgruppfcn zu Methylgrup.-psn. Die Reduktion erfolgt in Üblicher Weise, z.B. mit einem Arcid-Red-uktionsrnlttel, wie z.B. einem Dileichtmetallhydrid,

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speziell einem Alkalimetallaluminiurnhydrid, wie Lithiumöder Natriiim-aluminiurnhydrid, oder einem Erdalkalimetallaluminünhydrid, wie f'iagnesium-alurniniumhydrid oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, viie Pyridin oder Tiiäthylarnin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran, Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, v/ie Quecksilber-, Bleiamalgan- oder Bsikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wasser, Schv;efelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, v/ie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden mögen.aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.

Gleichfalls ein durch Reduktion in eine sekundäre oder tertiäre Aminoalkylgruppe umwandelbarer Rest ist ein dem genannten Aminoalkylrest entsprechender Rest, in dem der Stickstoff mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe trägt, wie ein entsprechender Imino- oder Immoniumalkylrest, oder ein entsprechender Amino- oder Ammoniumalkylrest, in dem die Aminogruppe mit einem der Amino-Substituenten doppelt verbunden ist.

Die Umwandlung erfolgt in üblicher Weise durch Reduktion, z.B. der Azomethinbindung. Die Reduktion erfolgt

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in üblicher Weise, vorzugsweise mittels eines Leichtmetallhydrides, z.B. eines Borans, oder eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder -Lithiumalumiriumhydrid, oder mit Ameisensäure. Es ist aber auch möglich, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium-oder Nickelkatalysators, zu reduzieren, wenn ■■■ man die Bedingungen so wählt, dass die Doppelbindung der Aethenobrücke nicht angegriffen wird.

Ein anderer durch Reduktion in eine sekundäure Aminoalkylgruppe umwandelbarer Rest ist z.B. auch ein N-monosubstituieiter Aminoalkylrest, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt. Die Umwandlung erfolgt durch Reduktion, die in üblicher V/eise durchgeführt wird.

T ist z.B. ein 2-Häbgen-alkoxyearbonylrest, wie z.B. der.2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Zur Reduktion kommt vor allem die metallische Reduktion (sogenannt er nascierender. VJasserstoff) in Betracht, wie z.B. die Einwirkung von Metall bzw. Metallegierungen, wie -!auch Amalgamen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserst of fabgebenden Mitteln, wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen,

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wie Chrorn-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit ' nascierendera V/asserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium., in flüssigem Ammoniak abgespalten vrerden kann.

Der in eine sekundäre Aminoalky!gruppe umwandelbare Rest kann auch ein N-monosubstituierter Aminoalkylrest sein, der am Stickstoffatom· zusätzlich einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest Y' trägt. Die Umwandlung erfolgt durch hydrolytische Abspaltung von Y¹. Der Rest Y' ist vor allem ein .Acylrest, z.B. ein Alkanoylrest, vor allem ein niederer Alkanoylrest, wie der Acetylrest, ein Benzoylrest, rhenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. der tertv Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder ein Aralkoxycarbonylrest, z.B. ein Cdrbobenzoxyrest. Der Rest Y' kann aber auch ein doppelt gebundener Rest sein, z.B. eine Alkyliden- oder Benzylidengruppe sein, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Die hydrolytische Abspaltung von Y' erfolgt z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, öfter, bei Acylresten, vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.

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Die neuen Verbindungen v/erden aich erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen mit einer 9*10-Aethanobrücke, die an den beiden Kohlenstoffatomen dieser Brücke (Stellungen 11 und 12) je einen abspaltbaren Rest tragen, diese Reste abspaltet. Abspaltbare Reste sind insbesondere Halogenatome, wie Chloratome. Die Abspaltung erfolgt in üblicher V/eise, vor allem mittels Metallen oder Metalllegierungen, z.B. Zink-Kupfer Legierungen, wie sie Λ beispielsweise durch Einv/irkung von Kupferionen auf metallisches Zink erhal.sn^werden können.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn man in ein 9-(R-Alky3}-anthrazen, worin R die angegebene Bedeutung hat, einen 9ilO-Aetheno-rest einführt. ·

Die Einführung des 9*10-Aetheno-restes erfolgt in üblicher Weise. Zweekmässig geschieht dies unter Verwendung von gegebenenfalls niederalkyliertem Acetylen nach der Methode von Diels-Alder, zweekmässig in Gegenwart von Katalysatoren, insbesondere metallhaltigen Katalysatoren, wie Zink - oder Cadmiumverbindungen, z.B. -stearaten oder naphthenaten, bei erhöhter Temperatur und/oder unter Druck.

Die neuen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen des Gerüsts der Formel I mindestens eine Aminogruppe tragen, können auch erhalten werden, wenn man entsprechende Acylaminoverbindungen hydrolysiert. Acylreste in diesen Ami-

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noacylgruppen sind vorzugsweise die als Y' genannten Acylreste. Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, insbesondere wie oben für die Hydrolyse von Y^! angegeben.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten. ·

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d,h. in erhaltene N-monosubstituierte Aminoalkyl- bzw. K'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z.B. -.die oben genannten. Die Einführung erfolgt insbesondere wie oben für freie Aminoalkylgruppen angegeben. Die Substituenteneinführung kann auch reduktiv erfolgen, z.B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Ameisensäure.

Ferner kann man in erhaltene Verbindungen in den aromatischen Hingen Nitrogruppen anführen. Die Einführung erfolgt in üblicher V/eise, z.B. mit Salpetersäure,,gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure oder

Alkanearbonsäuren, z.B. Eisessig.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen

Hingen des Anthraz'engerüsts Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxji- oder Kercaptogruppen enthalten, können diese veräthert werden.

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Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise..in Gegenv/art einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxyreste aufweisen/ kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen eine freie Hydroxylgruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in Ib- · licher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden- oder -anhydriden, allenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. basischen Mitteln, wie den genannten, oder gegebenenfalls in Anwesenheit von Säuren, z.B. den oben erwähnten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die die Acyloxygruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die

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Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie oben für Y^r angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolget in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Eine Hydroxyl-' gruppe führt .man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Diazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms oder einer Cyanogruppe erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer(Γ)-halogenid bzw. einem komplexen Kupfer(j)-cyanid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit. Zur Einführung einer Mercaptogruppe setzt man z.B. mit einem Xanthogenat um und hydrolysiert anschliessend. In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen zu Alkylsulfonylgrup- pen oxydieren. Die Oxydation erfolgt in üblicher Weise, z.B.

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mit Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, insbesondere organischen Persäuren wie Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte' durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfclls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z.B. auch von einem 9~0xoalkyl-9_J10-dihydro-9j10-ätheno-anthrazen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, mit einem . mindestens ein V/assertfcoffatom am Stickstoffatom auf v/ei senden Amin behandeln, oder von einem N-unsubstituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthr.azen ausgehen und dieses unter reduzierenden Bedingungen, z.B. mit Ameisensäure, mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandeln. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die obengenannten Azomethinverblndungen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen· Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs-• . 10 98 2,3 /2 2 2,8

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stoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise, basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter V/eise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaus- -. ' tauschern. Andrerseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen .oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, ali„-phatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische φ Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascortin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäurej Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranit, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Arr.inosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethy-lensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

¹ ■ ' ■* ■ > V- 109823/2228 ÖAD OFMGtNAL

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basesi dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. g

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrischeis Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Ümkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe.von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung I der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder

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SAD ORIGINAL

.24- 2Ü570A8

Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

So kann man die die 9jlO-Aethenobrücke enthaltenden Ausgangsstoffe durch Diels-Alder Reaktion der entsprechenden ·

Anthrazen-verbindungen mit trans-Dichloräthylen zu den ll,12-Dichlor-9ilO-äthanoverbindungen und ansßhliessende Abspaltung der Chloratome mit Zink-Kupfer-Legierung , wie sie beispielsweise durch Einwirkung von Kupferionen auf metallisches Zink erhalten werden kann, herstellen. Die Einführung, der 9,10-Aethenobrücke in den Anthrazenrest kann an einer beliebigen Stufe während des Aufbaus des in eine R-Alkylgruppe umwandelbaren Restes X, der nach üblichen Methoden durchgeführt wird, erfolgen.

Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der

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therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fl*. ό Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben körnen solche Stoffe in Frage, die mit den.neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe* Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. 'als Tabletten, Dragees, ivapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als ^Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen..Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösüngsvermittler oder Salze zur Veränderng des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

1 0 9*8 23/22 2 8 angegeben.

Zu einer Suspension von 7_}Q g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2O₇O g ß-(9_;10-Dihydro-9jl0-ätheno-9-anthryl)-propionsäure-monomethylamid und erwärmt anscnliessend während 2 Stunden auf 60 . Hierauf wird auf 10 abgekühlt und vorsichtig mit 10 ml Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml 2-n Essigsäure gelöst und mit '•'.ethylenchlorid extrahiert. Die essigsaure Phase trennt man ab und gibt 10-n Natronlauge zu bis zur deutlich alkalischen Reaktion. Es scheidet sich das rohe 9-(7-Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9jl0-ätheno-anthrazen der Formel

CH₂CH CH KHCH-

ab, das mit Methylenchlorid extrahiert wird. Nach dem Abdampfen" des Lösungsmittels und nach Umkristallisation aus Aether v/erden

vreisse Kristalle vom F. 123-125° erhalten, Das Hydrochlorid schmilzt-bei 212-214°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete /3-(9/10-Dihydro-9_f10-ätheno~9-änthryl)-propionsäure-monomethylamid kann wie folgt hergestellt v/erden:

Ein Gemisch von h0 g £-(9-anthryl)-propionsäurerr_;ethylester und 200 g trans-Dichloräthylen wird während 15 Stunden auf 190 erwärmt. Anschliessend dampft man das überschüssige

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Dichlor-äthylen ab und gibt zum Rückstand I50 ml Aethanol, worauf der β -[31,12-Dichlor-9_r10-dihydro-9.lO-äthano-9-anthryl]-propionsäuremethylester auskristallisiert, _'P, 12^-127 ·

Zur Enthalogenierung v/erden 20 g des Methylesters in 400 ml Aethanol gelöst und mit einer Zink-Kupfer-Legierung, die durch 4maliges Behandeln von 100 g Zink Pulver mit je 5OO ml einer 2-prcz. Kupfersulfatlösung hergestellt wurde, v.'ährend Stunden gekocht. Man filtriert hierauf das Metall ab und dampft das Filträt ein. Es verbleibt der rohe /3-(9#10-Dihydro-9'>-10-:* ätheno-9-anthryl)-propionsäure-methylester^t, der nach Umkristallisation aus Methanol bei 85-85 schmilzt.

1O₇O g des Methylesters werden mit 75 ml einer 25-proz. Lösung von Monomethylamin in Methanol während 5 Stunden iru Autoklaven auf 100° erwärmt. Mari dampft die Lösung anschliessend ein und versetzt den Rückstand mit Petroläther, worauf das j3-(9/10-Dihydro-9,'10-äthenö-9-anthryl)-propionsäure-methylainid auskriställisiert. Die Verbindung schmilzt nach Sublimation bei 161-162°. · ·

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ßAD ORIGINAL

Zu einer Suspension von 2_;O g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von )_;0 g 9-(Methyliminomethyl)-9_/ lO-dihydro-9^ 10-ätheno-anthrazen und erwänmt anschliessend während 2 Stunden auf 50 . Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und vorsichtig mit 5 nil Wasser versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag filtriert man ab und extrahiert den nach dem Eindampfen des Filtrats verbleibenden Rückstand mit 2-n Essigsäure. Den essigsauren Extrakt stellt man durch!Zugabe von 10-n Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Aether. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt das kristalline 9-[Methylaminomethy]J-9_;10-dihydro_r9;10-ätheno-anthrazen der Formel

CH₂NHCH. .

zurück, das nach Sublimation bei 110-115 schmilzt, und dessen Hydrochlorid bei 269-270° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 9|Methyliminomethyl]-9^10-dihydro-9_/10-ätheno-anthrazen kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

50 g 9-Anthrazenaldehyd werden mit .100 g trans—

Dichloräthylen während 20 Stunden auf I90⁰ erwärmt. Anschliessend dampft man das überschüssige Dichloräthylen im Vakuum ab und

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kristallisiert den Rückstand aus Aethanol um ..Man erhält den 9_/10-Dihydro-ll_r12-dichlor-9jlO-äthano-9-anthrazenaldehyd in

Kristallen vom P. 88-90°.

Zu einer Lösung von ²TJ g dieses Dichloraldehyds in 1000 ml Aethanol gibt man Kupfer-Zink Legierung - hergestellt durch ^-maliges Behandeln von 200 g Zinkpulver mit je 100 ml 2 proz. Kupfersulfat-Lösung - und erhitzt unter Rühren während 6 Stunden zum Kochen* Nach dem Abfiltrieren der Metalllegierung dampft man das Aethanol ab und kristallisiert aen '

Rückstand aus Benzol um. Man erhält so 9_?10-Dihydro-9,10-ätheno-9-anthrazenaldehyd in Kristallen vom F. 143-1^5 .

25 g 9/10-Dihydro-9|10-ätheno-9-anthrazen-aldehyd ' werden mit 100 ml einer 25-proz. Lösung von Methylamin Aethanol während k Stunden im Autoklaven auf 100° erwärmt. '" Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt das rohe 9^ethyliminomethyl!-9_/ 10-dihydro-9^ 10-ätheno-anthrazen, das direkt zur Reduktion weiter verwendet wird.

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BAD

Beispiel 5

2Q57CU8

Zu einer Suspension von 16,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 25,0 g N- (a-Methylphenäthyl)-j3-(9,10-dihydro-9,10-ätheno-9-anthryl)-propionamid in 100 ml Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend während 5 Stunden auf 60 . Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 15 ml 15$iger Natronlauge versetzt. Nach dem Abfiltrieren des ausgeschiedenen Niederschlags wird das Filtrat eingedampft. Den Rückstand löst man in Aether und gibt dann 5*0 g Methansulfonsäure zu. Es scheidet sich ein OeI ab, das abgetrennt und mit Isöpropanol versetzt wird, worauf das Methansulf onat des 9-[Y-(a-Methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dlhydro-9jlO-ätheno-anthracens der Formel

CH,

CH₂CH₂KHCHCE₂

. CH₃SO₅H"

auskristallisiert. Die Verbindung schmilzt nach Umkristaliisation aus Aethanol-Aether bei 207-209°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(α-Methylphenäthyl)-ß-(9*lO-dihydro-9,10-ätheno-9₇anthryl)-propionamid kann analog wie in Beispiel 1 beschrieben durch Umsetzung von 0-(9,lO-Dihydro-9,lO-ätheno-9-anthryl)-propionsäure-methylester mit α-Methylphenäthylamin erhalten werden.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 7*0 g 9-Methylaminomethyl-9,lÖ-dihydro-9,10-ätheno-anthracen und 4 ml Formalin (20$ig) in 60 ml Ameisensäure wird 1 Stunden auf 90 erwärmt. Hierauf gibt man 5-n. Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt 9-^Di^mekhylaminomethyl~ 9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthraeen der Formel

zurück, das nach Umkristallisation aus Aethanol-Petroläther bei 126-127° schmilzt.

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Beispiel 5

19*4 g 9-(γ-Metliiaminopropyl)-9,lO-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen, 100 ml wasserfreie Ameisensäure und 10 ml 4O$iges Formalin werden 3 Stunden auf 100° .erhitzt. Dann wird abgekühlt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte und dampft ein. Man erhält so das 9-(7-Dimethylaminopropyl)-9,lO-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen der Formel

CH,

N \

vom F. 104-105 .

Das in üblicher Weise unter Verwendung von äthanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid hat den F. 230-232⁰.

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-5 beschrieben können noch folgende Verbindungen erhalten werden:

9-(a-Methylphenäthyl-aminomethyl)-9,10-dihydro-

9,10-ätheno-anthrazen,

9-[7-(ß-Hydroxyäthylamin)-propylJ-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen,

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9- Iy- (N' - (/3-Hydroxyäthyl) -piperazine) ] -propylv-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen,

9-(7-Morpholinopropyl)-9>10-dihydro-9>10-ätheno-

2-Chlor-9-(dimethylaminomethyl)-9 .,lO-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen und

2-Chlor-9-(7-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro-9_/10-ätheno-anthrazen. *

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Beispiel 6

Tabletten, enthaltend 10 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt: ■

9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-

9,10-ätheno-anthrazen ' 10 mg

Milchzucker ~ 74 mg

Weizenstärke 44,4 mg

Kolloidale Kieselsäure 6 mg

Magnesiumstearat 0,6 mg

Talk .· 5 mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 9-(R-Alkyl)-9,10-dihydro-9,,10-ätheno-anthrazenen mit dem Kern der Formel

(D,

worin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 9-X-9..1O-· dihydro-^lO-ätheno-anthrazen, in dem X einen in eine R-Alkylgruppe umwändelbaren Rest bedeutet, X in eine R-Alkylgrüppe umwandelt, wobei R die angegebene Bedeutung ' hat, oder in entsprechenden Verbindungen mit einer 9,10-Aethanobrücke., die an den beiden Kohlenstoffatomen dieser Brücke je einen abspaltbaren Rest tragen, diese Reste abspaltet, oder in ein 9-(R-Alkyl)-anthrazen, worin R die angegebene Bedeutung hat, einen 9*10-Aethenorest einführt, oder eine entsprechende Verbindung, die in den aromatischen Ringen des Gerüsts der Formel I mindestens eine Acylaminogruppe trägt, hydrolysiert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Ver-

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bindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie "Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

2. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe Z substituierter Alkylrest ist, der durch Umsetzen mit einem Amin der Formel HR in einen R-Alkylrest umgewandelt wird, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine freie Aminoalkylgruppe ist, die durch Austausch eines Wasserstoffatoms in eine sekundäre' Aminoalkylgruppe übergeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols erfolgt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktionsfähige Ester der Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Aryl sulfonsäure ist.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch Reduktion in eine R-Alkylgruppe umwandelbarer Rest ist.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein der R-Alkylgruppe entsprechender Rest ist, in dem mindestens eine der dem Stickstoffatom benachbarten Methylengruppen eine Qxogruppe trägt und der durch Reduktion der vorhandenen Carbonylgruppen zu Methylengruppen in die R-Alkylgruppe übergeführt wird. ^

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und β, dadurch gekennzeichnet, dass X eine N-Alkoxycarbonyl- oder N-Aralkoxycarbonyl-aminoalkylgruppe ist, die durch Reduktion in eine N-Methylaminoalkylgruppe übergeführt wird.

9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder elektrolytisch"durchführt. f

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch, gekennzeichnet, dass X ein der R-Alkylgruppe entsprechender Rest ist, in dem der Stickstoff mit einem seiner Substituenten mit einer Doppelbindung verbunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt oder worin eines der an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe trägt.

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1Γ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem .'Dileichtmetallhydrid, einem Boran oder mit Ameisensäure durchgeführt v/ird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung, worin X ein sekundärer Aminoalkylrest ist, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt, Y durch Reduktion abspaltet.

I). Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein 2 - Halogen .-alkoxycarbonylrest ist, und diesen mittels metallischer Reduktion abspaltet.

Vi. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 6 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Arylsulfonylrest ist, und diesen durch Behandeln mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung worin X ein sekundärer Aminoalkylrest ist, der am Stickstoffatom zusätzlich einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest Y¹ , ■ trägt, Y¹ durch Hydrolyse abspaltet.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y¹ ein Acylrest ist.¹ 09823/222 8·

17. Verfahren nach den Ansprüchen 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass Y¹ ein niederer Alkanoylrest oder ein Carbalkoxyrest ist. ■ ■

18'. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbaren Reste an der Aethanobrücke Halogenatome sind und mittels Metallen oder Metallegierungen abgespalten werden.- ' "

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die abspaltbaren Reste Chloratome sind und mittels einer Zink-Kupferlegierung abgespalten werden.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einführung der 9>10-Aethenobrücke unter Verwendung von gegebenenfalls niederalkyliertera Acetylen nach der Methode von Diels-Alder erfolgt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart on Zink- oder Cadmiumverbindungen arbeitet.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen R eine sekundäre Aminogruppe bedeiiBt, R in eine tertiäre Aminogruppe überführt.

2>. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgend- *

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einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

24. Verfahren nach Anspruch 2jJ, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 9-0xoalkyl-9,10~dihydro-9,10-äthenoanthrazen ausgeht und dieses unter reduzierenden Bedingungen mit einem mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufv/eisenden Amin behandelt, oder von einem N-unsubstituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen ausgeht und dieses unter reduzzierendan Bedingungen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton behandelt.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

alk~Am

(II),

herstellt, worin alk ein Methylen-,1,2-Aethylen- oder 1,5-Propylenrest ist, R₁ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder

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- 4i -

Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Am eine durch Phenylisopropyl-, Benzylreste oder Älkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte ■ Pyrrolidino-., Piperidino-, Morpholino-, N¹-Methyl- · piperazino-, N'-Aethyl-plperazino oder N¹ -(j3~IIydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

alk'-Am₀-

(III),

herstellt, worin alk' den Methylen- oder 1,3-Propylenrest bedeutet, R₂ für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Chlor- oder ein Wasserstoffatom stehfc und Anu die oc-Methyl-phenäthylaminogruppe, die Mono- oder Diäthylaminogruppe, die Monomethylaminogruppe oder die Dimethylaminogruppe bedeutet.

27· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, 2> und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(7~Methylaminopropyl)-9,10-dihydro-9*10-ätheno-anthrazen der Formel

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GH-CH₂-CH₂-M-GH

herstellt.

28, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, 25 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen der Formel

CH-NH-GH

herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

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51. Die nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis JO erhaltenen Verbindungen.

52. 9-(R-Alkyl)-9,10-dihydro-9,lQ-ätheno-": " anthrazene mit dem Kern der Formel

CD,

worin R eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet. . ·

55. 9-(R-Alkyl)-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazene, in denen R eine durch ein oder, zwei Niederalkyl- oder Phenylniederalkylreste oder durch einen niederen Alkylenrest, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, substituierte Aminogruppe ist, wobei der aliphatische Teil der genannten Substituenten auch eine Hydroxygruppe tragen kann, der die Aminogruppe mit dem Anthrazenkerh verbindende Alkylenrest diese beiden Einheiten durch 1-5 Kohlenstoff atome trennt, die Stellung 10 durch ein Halogenatom substituiert oder unsubstituiert ist und die Stellungen 1-8 durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Hydroxy-,

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BAD ORIGlNM.

Trifluormethylgruppen oder Halogenatome mono-substituiert oder unsubstituiert sind.

Verbindungen der Formel

alk-Am

(II),

worin alk ein Methylen-,1,2-Aethylen- oder 1,2-Propylenresü ist, R₁ eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluorir.ethylgruppe, ein Brom- oder Chloratom oder ein V.'asserstoffajom bedeutet und Am eine durch Phenyl- . isopropyl-, Benzylreste oder Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Methyl-piperazino-, N'-Aethyl-piperazino oder N -(/3-Hydroxyäthyl) -piperazino- · gruppe darstellt.

Verbindungen der Formel

alk-Am

/A

(Ha),

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BAD original

worin R- und alk die in Anspruch y\ angegebenen Bedeutungen haben und Am, eine a-Methyl-phenäthylaminogruppe oder eine Mono- oder Dl-niederalkylarninogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, · bedeutet.

Verbindungen der Formel

alk—Am,

r—R,

(Ha) ,

worin R und alk die in Anspruch

angegebenen Bedeutungen

haben und Am, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet.

Verbindungen der Formel

alk'-Am,

(in),

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worin alk' den Methylen- oder 1,3-Propylenrest bedeutet, R_p für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Chloroder ein Wasserstoffatom steht und Arru die ct-Methyl-phenäthylaminogruppe, die Mono- oder Diäthylaminogruppe, die Monomethylaminogruppe oder die Dirnethylaminogruppe bedeutet.

58. 9-(γ-Methylaminopropyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthenoanthrazen.

39. 9-(Methylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen.

40. 9-(y-Dimethylaminopropyl)-9,lO-dihydro-9,10-äthenoanthrazen.

hl. 9-(Dimethylaminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthenoanthrazen.

42. 9- (a-Methylphenäthyl-aminomethylV-9, lO-dihydro-9,10-

ätheno-anthrazen.

45. 9-[y-(a-Methylphenäthyl-amino)-propyl]-9i10-di-

hydro-9,10-ätheno-anthrazen.

hh. 9- [ y- (/3-Hydroxyäthylamino) -propyl ] -9,10-dihydro-

9,10-ätheno-anthrazen.

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^5· 9-£γ- [N¹ - (j3-Hydroxyäthyl)-piperazino] -prppylj -9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen.

46. 9-(v-Morpholinopropyl)-9_J10-dlhydro-9,10- äthenoanthrazen.

4γ. 2-Chlor-9- (dimethylaminomethyl) -^/lO-dlhydro-S?, 10-ätheno-anthrazen.

48. 2-Chlor-9-(7-dimethylaminopropyl)-9_i10-dihydro-9,10-ätheno-anthrazen.

49. Die in einem der Ansprüche 32-35 und 37 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Raeemate.

50. Die in einem der Ansprüche 32-35, 37, 42 und 43 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

51. Die in einem der Ansprüche 47 und 48 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

52. Die in einem der Ansprüche 32-35, 37-^3, ^9 und 50 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

53. Die in einem der Ansprüche 3β,Λ4-48 und 51 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

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54. Die in einem der Ansprüche 52-35, 37-43, 49 und beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

55· Die in einem der Ansprüche ~$6, 44-48 und 51 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

56. Die in einem der Ansprüche 32-35, 37-43, 49 und beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

57· Die in einem der Ansprüche J>6, 44-48 und 5I beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

58. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

59. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem" der Ansprüche 32-35, 37-43, 49, 50, 52 und 56 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

60. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindngen der in einem der Ansprüche 36, 44-48, 51« 55 und 57 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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61. Tierfutter- und Tierfutterzusatzmittel, enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 32-35* 37-^3.» 49, 50, 52 und 56 gezeigten Art.

62. Tierfutter- und Tierfutterzusatzmittel, enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 36, 44-48, 51* 53
und 57 gezeigten Art.