DE2203542C2 - - Google Patents
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Description
Es ist bekannt, daß Indol-2-carbonsäure und einige mono-substi
tuierte Indol-2-carbonsäuren an Ratten und alloxandiabetischen
Mäusen eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen [Bauman et al,
Biochemical Pharmcoalogy 18, 1241-1243 (1969)]. Insbesondere
die 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure (MICA) ist wegen ihrer aus
geprägten Wirkung seither von mehreren Arbeitsgruppen weiter
untersucht worden. Andererseits geht aus der zitierten Arbeit
hervor, daß sehr ähnliche Verbindungen, die sich nur durch die
Stellung des Substituenten oder durch den Austausch einer
Gruppe gegen eine andere unterscheiden, unwirksam sein können.
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von bisher unbekannten,
in 4,5-Stellung disubstituierten Indol-2-carbonsäuren, sowie
einige, teilweise aus chemischen Arbeiten bekannte, in 4-Stellung
mono-substituierte Indol-2-carbonsäuren überraschenderweise
eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aufweisen als die
bekannte 5-Methoxy-indol-2-carbonsäure.
Die 4-Methylindol-2-carbonsäure ist von Andrisano et al. [Gazz.
chim. ital. 87, 949 (1957)] beschrieben, die 4-Methoxyindol-2-
carbonsäure von Pappalardo et al. [Gazz. chim. ital. 88, 574
(1958)]. Eine Verwendung dieser Substanz als Arzneimittel ist
nicht angegeben.
Gegenstand der Erfindung sind somit blutzuckersenkende
Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die neuen
Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie pharmazeu
tische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der all
gemeinen Formel I bzw. Ia und/oder deren physiologisch unbe
denklichen Salzen bzw. Estern.
Die oben genannten Verbindungen können über die aus der Literatur
geläufigen Verfahren zur Herstellung von Indol-2-carbonsäuren her
gestellt werden; vorzugsweise indem man entweder:
- a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der
R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aus der Nitrogruppe intermediär entstehende Aminogruppe so fort mit der Ketogruppe unter Bildung eines Indol derivates cyclisiert, worauf ein so erhaltener Ester zur freien Carbonsäure verseift wird, oder - b) Substanzen der allgemeinen Formel III
in der
R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit sauer reagierenden Kondensationsmitteln behan delt, wobei unter Abspaltung von Ammoniak ein Indol derivat gebildet wird, worauf ein so erhaltener Ester zur Carbonsäure verseift wird, oder - c) Indolderivate der allgemeinen Formel IV
in der
R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Rest darstellt,
mit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt und die so erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in physio logisch unbedenkliche Salze überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich am einfachsten
durch Esterkondensation aus einem entsprechend substituierten
o-Nitrotoluol und Oxalsäuredialkylester erhalten, wobei als Konden
sationsmittel das jeweilige Kaliumalkoholat besonders geeignet ist.
Durch Variation der Aufarbeitung lassen sich die Substanzen der
allgemeinen Formel II als Ester (R=niedere Aklykgruppe) oder
freie Säuren (R=Wasserstoff) isolieren.
Die Reduktion der Nitrogruppe der Verbindungen II läßt sich
mit mehr unterschiedlichen Reduktionsmitteln bewirken; besonders
geeignet sind Metalle (z. B. Zinkstaub) mit Säuren oder Metall
verbindungen in niederen Oxidationsstufen, wie z. B. Eisen(II)-
salze in Gegenwart von Alkalien, vorzugsweise Ammoniaklösung,
ferner andere Reduktionsmittel wie z. B. Natriumdithionit oder
auch Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III lassen sich in bekannter
Weise entweder aus dem entsprechend substituierten Phenylhydrazin
und Brenztraubensäure bzw. deren Estern erhalten oder nach der
ebenfalls bekannten Methode von Japp-Klingemann, wobei ein ent
sprechend substituiertes Anilin diozotiert wird, worauf man die
Lösung des Diazoniumsalzes mit einer alkalischen Lösung von
2-Methylacetessigsäurealkylester oder 2-Oxal-propionsäure
dialkylester [nach J. Org. Chem. 34, 3002 (1969)] umsetzt.
Die Cyclisierung der Hydrazone III läßt sich mit Säuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Sulfonsäuren und
stark sauren Ionenaustauschern, in polaren Lösungsmitteln
wie z. B. Alkohol, Eisessig oder Wasser durchführen, aber es
können auch Polyphosphorsäure oder Katalysatoren wie Bortri
fluorid, Metallsalze (z. B. Kupfer- oder Zinkchlorid) oder Metall
oxide, z. B. Aluminiumoxid bei höherer Temperatur verwendet
werden.
Als oxidierbare Gruppe X in Substanzen der Formel IV kommen vor
zugsweise Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, Formyl- und Acetylgruppen
oder deren funktionelle Derivate infrage, die mit den üblichen
Oxidationsmitteln, wie z. B. Permanganaten oder Dichromaten,
im Fall der Acetylgruppe besonders mit Hypohalogenitlösung
("Haloformrekation"), im Fall der Formylgruppe auch mit
Luftsauerstoff, leicht zur Carboxylgruppe oxidiert werden
können.
Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere
Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit blut
zuckersenkend wirksamen basischen Verbindungen, vornehmlich
Biguaniden, infrage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt in
an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit
den entsprechenden freien Basen oder Carbonaten.
Als erfindungsgemäße blutzuckersenkende Zubereitungen kommen alle
üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, bei
spielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen,
Suspensionen, Tropfen, Suppostorien etc. Zu diesem Zweck ver
mischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Träger
stoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl
cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare
Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium
phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette,
feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole). Für
die orale Applikation geeignete Zubereitungen können ge
wünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Als
Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie
Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer
enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat- oder Tartrat-
Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamin-tetra
essigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolikulare
Polymere (wie flüssiges Polyaethylenoxid) zur Viskositäts
regulierung.
Die neuen Substanzen, das erfindungsgemäßen Verfahren, die
Prüfmethoden und die pharmazeutischen Zubereitungen werden
nachstehend erläutert.
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Indolcarbonsäuren wurde an verschiedenen Tieren im Ver
gleich zu MICA geprüft.
Die Substanzen wurden nüchtern, männlichen Sprague-Dawley-
Ratten von 200-220 g Körpergwicht intraperitoneal als Lösung
des Natriumsalzes verabreicht; angegeben ist die Schwellen
dosis, das heißt diejenige Dosis, die bei der gegebenen
Tierzahl (n=6) die Blutglukosekonzentration gegenüber einer
entsprechenden Kontrollgruppe signifikant gesenkt (p≦0,05) ist. Unter
den angegebenen Versuchsbedingungen beträgt eine solche
Senkung ca. 10%. Daraus wurde die relative Wirkung erreichnet
(bezogen auf MICA=1).
Die Substanzen wurden nüchternen Kaninchen beiderlei Geschlechts
von ca. 2 kg Körpergewicht intravenös als Lösung des Natrium
salzes verabreicht; angegeben ist die Schwellendosis, die von
Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative Wirkung
errechnet (bezogen auf MICA=1).
Die Substanzen wurden nüchtern männlichen Meerschweinchen
(bis 400 g Körpergewicht) intraperitoneal als Lösung des
Natriumsalzes verabreicht; angegeben ist die Schwellendosis,
die den Blutzucker signifikant senkt. Daraus wurde die relative
Wirkung errechnet (bezogen auf MICA=1).
Weibliche alloxandiabetische Mäuse im Gewicht von mindestens
20 g mit einem durchschnittlichen nüchternen Blutzucker von
500 mg % erhielten die Substanzen in einer Dosierung von
25 mg/kg in Form der Natriumsalze intraperitoneal eingespritzt.
Der Blutzucker wurde 0,2 und 4 Stunden nach der Applikation
untersucht, wozu 0,1 ml Blut entnommen und nach der Hexokinase-
Methode in Form der Hämolysattechnik der Glucoseghalt be
stimmt wurde.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt,
wobei jeder Wert dem Durchschnittswert bei 10-20 Tieren ent
spricht. Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Substanz (MMICA) eine
signifikant stärkere und länger anhaltende Wirkung besitzt,
als die bekannte Vergleichsverbindung MICA.
Aufgrund der mitochondral-cytosolischen Verteilung
der glykogenetischen Schlüsselenzyme für die Substanzen
mit diesem Wirkungsmechanismus das in bezug auf die
Vergleichbarkeit mit dem Menschen relevante Tier das
nüchterne Meerschweinchen.
Durch Applikation von subtoxischen Dosen von Phenformin, MICA und MMICA wurde
ein hypoglykämischer Schock erzeugt. Durch die intra
peritoneale Verabreichung einer genügenden Glukosemenge
gelingt es, bei MICA und MMICA den hypoglykämischen Schock
auszugleichen, während bei Phenformin die Tiere trotz
Glukosegabe an der vorliegenden Lactatacidose versterben.
Das Vorliegen einer Lactatacidose läßt sich durch die
Bestimmung des Lactatspiegels im Blut analytisch nachweisen.
In der folgenden Tabelle sind die mit nüchternen Meer
schweinchen (n=6 pro Substanz) durchgeführten Versuche
ausgeführt. Die Substanz wird ip. in physiologischer Koch
salzlösung appliziert. Ausgangsblutzuckerwert und Ausgangs
lactatwert werden aus einer aus der Ohrvene entnommenen ge
ringen Blutprobe nach bekannten Micromethoden bestimmt.
1,5 Stunden nach der Applikation der Substanzen, wenn der
Glukoseverbrauch zu einer Hypoglykämie führt, die bei noch
längerem Anhalten zum Versterben aller Tiere führen würde,
wird ip. 2 g Glukose pro kg Körpergewicht in 20%iger
wäßriger Lösung appliziert. Diese therapeutische Behandlung
führt bei den mit MICA und MMICA behandelten Tieren zu einer
weitgehenden Normalisierung der Blutglukosekonzentration
und damit des Gesundheitszustandes der Tiere, während die
mit Phenformin behandelten Tiere durch eine übermäßig ge
steigerte Glykoserate die zugegebene Glykose zu Lactat
abbauen und an einer Übersäuerung des Blutes (Lactatacidose)
innerhalb von einer weiteren halben Stunde versterben.
Glukose- und Lactatspiegel werden 2 Stunden nach Versuchs
beginn bzw. eine halbe Stunde nach Glukoseinfusion bzw.
unmittelbar nach dem Tod der betreffenden Tiere bestimmt.
Bei den verstorbenen Tieren wird Blut dabei durch Punktion
des rechten Ventrikels entnommen, bei den überlebenden Tieren
aus der Ohrvene.
20 g 2,3,4-Trimethylnitrobenzol werden unter den Bedindungen einer
Esterkondensation mit 38 g Oxalsäurediäthylester und frisch be
reitetem Kaliumäthylat (aus 9,5 g Kalium und 36 g Äthanol) in
Äther umgesetzt. Nach zweitägigem Stehen wird der entstandene
Kristallbrei abgesaugt, in Wasser gelöst, die Lösung ausge
äthert (Äther verwerfen) und angesäuert. Die dadurch aus
gefällte 3-(2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)-brenztraubensäure
wird gereinigt durch Auskochen mit Toluol und Methylenchlorid
und schmilzt dann bei 144-146°C; Ausbeute: 20 g=73% d. Th..
(Diese Säure ist genügend rein für die Weiterverarbeitung;
nach dem Umkristallisieren aus Toluol schmilzt sie bei
151-153°C.)
19,3 g 3-(2,3-Dimethyl-6-nitro-phenyl)-brenztraubensäure
werden in 400 ml Äthanol gelöst und an Palladium/Kohle bei
Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der
Wasserstoffaufnahme (6,1 Liter) filtriert man vom Katalysator
ab, dampft zur Trockene ein, stellt aus dem Rückstand mit
Kalilauge das Kaliumsalz her und kristallisiert dieses aus
wenig Wasser um. Danach wird das Salz in viel Wasser gelöst;
durch Ansäuren mit Salzsäure erhält man die reine 4,5-Dimethyl-
indol-2-carbonsäure in 57% Ausbeute; Fp. 248°C (Z.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
- 4-Methoxy-5-methyl-indol-2-carbonsäure
Fp. 222-224°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über 2,6-Dimethyl-3-nitro-anisol, Kp0,4 : 94-98°C und 3-(2-Methoxy-3-methyl-6-nitro-phenyl)- brenztraubensäure, Fp. 140-142°C.] - 4,5-Dimethoxy-indol-2-carbonsäure
Fp. 245-247°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-(2,3-Dimethoxy-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 131-133°C.] - 4-Äthyl-5-methyl-indol-2-carbonsäure
Fp. 244-246°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-Äthyl-2,4-dimethyl-nitro- benzol, Kp₁₁ : 141-145°C, und 3-(2-Äthyl-3-methyl-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 135°C (Z.).]
20 g 2,3,4-Trimethylnitrobenzol werden unter den Bedingungen einer
Esterkondensation mit 19,8 g Oxalsäurediäthylester und frisch
bereitetem Kaliumäthylat (aus 7,4 g Kalium und 28 g Äthanol)
in Äther umgesetzt. Nach zweitägigem Stehen wird der ent
standene Kristallbrei in abs. Äthanol gelöst und die Lösung
mit Eisessig neutralisiert. Anschließend wird eingedampft, der
Rückstand in Wasser aufgenommen, der ölige Ester ausgeäthert,
die Ätherlösung getrocknet und eingeengt. Der Ester (18 g) wird
ohne weitere Reinigung in 100 ml Äthanol gelöst und an Palladium/
Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert (Wasserstoff
aufnahme 4,9 l). Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert
man vom Katalysator ab und engt die Lösung bis zur Kristalli
sation ein. Der 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäureäthylester
schmilzt bei 143-145°C; Ausbeute 9,0 g=61% d. Th.
Nach Verseifung von 19 g dieses Äthylesters mit 15 g Kalium
hydroxid in 120 ml Methanol, Umkristallisieren des Kalium
salzes aus wenig Wasser und Ansäuern der verdünnten
wäßrigen Lösung mit Salzsäure erhält man 14,0 g
(=85% d. Th.) 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure; Fp. 250°C (Z.).
In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
- a) 5-Methoxy-4-methyl-indol-2-carbonsäure (MMICA) Äthylester (Ausgangsverbindung):Fp. 158°C (aus Toluol) SäureFp. 233°C (Z.) (aus 2-Nitropropan)[Die Darstellung erfolgt über den 3-(3-Methoxy-2-methyl- 6-nitro-phenyl)-brenztraubensäureäthylester, Fp. 80°C.]
- b) 4-Methoxy-5-methyl-indol-2-carbonsäure
Äthylester (Ausgangsverbindung):Fp. 117-120°C (aus Äthanol) SäureFp. 222-224°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über den 3-(2-Methoxy-3-methyl- 6-nitro-phenyl)-brenztraubensäureäthylester, ölig.]
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
- 5-Chlor-4-methoxy-indol-2-carbonsäure
Fp. 253-255°C (Z.) (aus Essigester) [Die Darstellung erfolgt über 3-(3-Chlor-2-methoxy-6-nitro- phenyl)-brenztraubensäure; Fp. 85-87°C.] - 5-Chlor-4-methyl-indol-2-carbonsäure
Fp. 256°C (aus Essigester/Benzol) [Die Darstellung erfolgt über 4-Chlor-2,3-dimethyl-nitrobenzol, Fp. 57-58°C, und 3-(3-Chlor-2-methyl-6-nitro-phenyl)-brenztrauben säure, ölig.] - 5-Fluor-4-methyl-indol-2-carbonsäure
Fp. 220-222°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser) [Die Darstellung erfolgt über 3-(3-Fluor-2-methyl-6- nitro-phenyl)-brenztraubensäure, Fp. 126-128°C.]
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 60,6 g
3,4-Dimethylanilin mit 37,0 g Natriumnitrit diazotiert und mit
73,0 g 2-Methylacetessigsäure-äthylester zu Brenztraubensäure-
äthylester-(3,4-dimethyl-phenylhydrazon) umgesetzt, das nicht
kristallisiert. Ein großer Teil der tiefbraunen Verunreinigungen
läßt sich entfernen durch Behandeln der Lösung des Hydrazons
in Ligroin mit Kieselgel. Nach Verdampfen des Ligroins wird das
Hydrazon (81,1 g=49% d. Th.) in Äthanol gelöst und Chlor
wasserstoff unter Eiskühlung bis zur Sättigung eingeleitet.
Dann erhitzt man unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff
15 Minuten unter Rückfluß, kühlt das Reaktionsgemisch und
saugt ab. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand mit warmem Ligroin mehrmals digeriert. Das Ligroin
wird etwas eingeengt und abgekühlt, der dabei auskristalli
sierende Ester (31,6 g=42% d. Th.) wird abgesaugt und zur
Verseifung mit 27 g Kaliumhydroxid in 230 ml Methanol eine
Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird abgekühlt, abge
saugt, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, noch
mals mit Aktivkohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert.
Das Produkt wird abgesaugt und zweimal aus Isopropanol um
kristallisiert; die 4,5-Dimethyl-indol-2-carbonsäure
(3,6 g=13% d. Th.) zeigt dann einen Schmelzpunkt von
247-250°C (Z.).
In analoger Weise erhält man aus 5-Amino-indan die
- 4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsäure
Fp. 230-233°C (Z.) (aus Äthanol/Wasser)
über den 4,5-Trimethylen-indol-2-carbonsäureäthylester,
Fp. 169-170°C.
4,5-Dimethylindol-2-carbonsäure wird in der berechneten Menge
2n Natronlauge gelöst und durch Einrühren von festem Natrium
chlorid das Natriumsalz der 4,5-Dimethylindol-2-carbonsäure aus
gefällt, das abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet
wird.
11,7 g dieses Natriumsalzes und 11,4 g 1-Phenäthylbiguanid
hydrochlorid werden in 500 ml Äthanol 3 Stunden unter Rück
fluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wird abgesaugt,
das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkri
stallisiert (=80% d. Th.); Fp. 147-149°C.
Es werden pro Tablette
200 mg4-Methylindol-2-carbonsäure, fein gemahlen
50 mgLactose, gepulvert
65,5 mgMaisstärke
gesiebt und gemischt. Aus 10 mg Maisstärke wird ein 15%iger
Kleister bereitet. Mit diesem Kleister wird die obige Mischung
im Kneter granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein
1,9-mm-Sieb gegeben und getrocknet. Das trockene Granulat
wird durch ein 1,4-mm-Sieb gegeben, sodann mit 10 mg Natrium
carboxymethylamylopektin, 12 mg Talkum und 2,5 mg Magnesium
stearat gemischt. Die fertige Masse wird zu Oblong-Tabletten
mit Bruchrille verpreßt; sie wiegen 350 g bei einem Durch
messer von 6 mm und 13 mm Länge.
4-Methylindol-2-carbonsäure kann z. B. nach Andrisano et al
[Gazz. chim. ital. 87, 949 (1957)] hergestellt werden.
Man füllt 167,5 mg 4,5-Dimethylindol-2-carbonsaures Natrium
(entsprechend 150 mg freier Carbonsäure) in Spezial-Gelatine-
Hüllen der Firma Scherer, deren Zusammensetzung wie folgt
ist:
ca. 70%Galatine USP
ca. 15%Glycerin
ca. 10%Sorbit
ca. 1,5%Mannit
ca. 3%Oligosaccharide
ca. 0,7%Titandioxid
ca. 0,2-3%zugelassene Lebensmittelfarbstoffe
4-Methoxyindol-2-carbonsaures Natrium 4,46 g
Stärkesirup 65,00 g
Weißer Ton 5,00 g
Saccharin-Natrium 0,30 g
Orangen-Sweet-Essenz 0,10 ml
p-Hydroxybenzoesäure-butylester 0,30 g
destilliertes Wasser ad100,00 ml
Ein Teelöffel (5 ml) dieses Saftes enthält 200 mg
4-Methoxyindol-2-carbonsäure.
4-Methoxyindol-2-carbonsäure kann nach Pappalardo et al
[Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958)] hergestellt werden.
Claims (3)
1. Indolcarbonsäuren der allgemeinen Formel Ia
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An
spruch 1, in der R₁ und R₂ die vorstehend genannten
Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise entweder
- a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der
R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
mit Reduktionsmitteln behandelt, wobei die aus der Nitrogruppe intermediär entstehende Aminogruppe so fort mit der Ketogruppe unter Bildung eines Indol derivates cyclisiert, worauf ein so erhaltener Ester zur freien Carbonsäure verseift wird, oder - Substanzen der allgemeinen Formel III
in der
R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit sauer reagierenden Kondensationsmitteln behan delt, wobei unter Abspaltung von Ammoniak ein Indol derivat gebildet wird, worauf ein so erhaltener Ester zur Carbonsäure verseift wird, oder - c) Indolderivate der allgemeinen Formel IV
in der
R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutung haben und
X einen leicht zur Carboxylgruppe oxidierbaren Rest darstellt,
mit geeigneten Oxidationsmitteln behandelt und die so erhaltene Charbonsäure gegebenenfalls in physio logisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Blutzuckersenkende Arzneimittel, enthaltend Verbindungen
der allgemeinen Formel I
in der
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
R₁ die Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe,
R₂ die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom
bedeuten,
wobei R₁ zusammen mit R₂ auch eine Alkylenbrücke mit 3 Kohlen stoffatomen bilden kann und für den Fall, daß R₁ die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, R₂ auch ein Wasser stoffatom sein kann,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
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