DE2108438A1 - Benzylimidazolidinone - Google Patents

Benzylimidazolidinone

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DE2108438A1
DE2108438A1 DE19712108438 DE2108438A DE2108438A1 DE 2108438 A1 DE2108438 A1 DE 2108438A1 DE 19712108438 DE19712108438 DE 19712108438 DE 2108438 A DE2108438 A DE 2108438A DE 2108438 A1 DE2108438 A1 DE 2108438A1
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Description

RAH 4019/60-1
F. Ho£fmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzylimidazolidlnone
Die Erfindung betrifft neue substituierte Benzylimidazolidinone der allgemeinen Formel
Rl
--CH0-CH NH I
I I
H2C^ C=O
in der R, Methoxy und R2 Aethoxy, oder R, Aethoxy , Tsopropoxy oder Butoxy und R? Methoxy bedeuten sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
C cm/7.1.1971
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Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als optisch aktive D- und L-Formen vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rl
\\ _CHo-CH-NHC00-alkyl(l-7 C)
in der R, und R die oben gegebene Bedeutung haben,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer Alkalilösung behandelt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH0-CHNH0
* 2
in der R, und R2 die oben gegebene Bedeutung haben,
mit Phosgen umsetzt,
oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
-M Λ— 2y(
-T C)
CH2-CH-NHCOO-alkyl(l-7 C)
in der R, und R0 die oben gegebene Bedeutung haben,
bei erhöhter Temperatur mit einer alkoholischen Alkalilösung behandelt,
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oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH0-CH NH Ia
I I
H0C C=O
2xN/ H
in der einer der Substituenten R' und R' eine Hydroxylgruppe bezeichnet und der andere die für R, oder Rp gegebene Bedeutung hat,
mit einem den Rest R1 oder R2 bildenden Alkylierungsmittel behandelt .
Die bei der Cyclisierung von Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I verwendete Alkalilösung besteht z.B. aus Wasser oder einem niederen Alkanol und einer Verbindung der Formel MOH, in der M ein Alkalimetallkation darstellt.
Temperatur und Druck sind bei der Ueberführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I nicht kritisch. Im allgemeinen kann bei 20-120°C gearbeitet werden, wobei Temperaturen von 8o bis 100 C bevorzugt sind. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei atmosphärischem Druck oder aber auch etwas oberhalb oder unterhalb des Atmosphärendruckes durchgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht kritisch, jedes inerte organische oder anorganische Lösungsmittel, in dem die Verbindung MOH löslich ist, ist brauchbar. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole, Wasser, Glykole, Dioxane, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Bevorzugte Lösungsmittel sind niedere Alkohole, z.B. wässeriges Methanol oder Aethanol.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Phosgen zu Verbindungen der Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
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z.B. Toluol, durchgeführt werden.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel VII zu Verbindungen der Formel I kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel VII mit einer Lösung eines niederen Alkoholates, z.B. mit äthanolischem Natriumäthylat, längere Zeit erhitzt.
Die Verätherung von Verbindungen der Formel Ia kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, dass man die entsprechende 3- oder 4-Hydroxyverbindung in einer wässerigen Alkalihydroxydlösung auflöst und die Lösung in einem zwischen etwa 15 und etwa 6o°C liegenden Temperaturbereich mit einem den Rest R1 oder R_ bildenden Alkylierungsmittel, z.B. mit Dimethylsulfat, Diäthylsuii'aL oder mit einem [ nopropyl- oder Butylhalo^enid, κ.Ii. mit Isopropylbromid, Butylchlorid oder Butyljodid, behandelt.
Die Ausgangsverbindungen der.Formel II werden am einfachsten mittels einer Reaktionssequenz hergestellt, bei der man von Cyanzimtsäureestern der allgemeinen Formel
»Ro—(' ^)-CH=C-COOC0Hj- IV
d \ / ι 2 5
CN
in der R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben,
ausgeht.
In der ersten Reaktionsstufe hydriert man eine Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines zur Hydrierung von Aethylengruppen geeigneten Katalysators, wobei man das entsprechende Dihydrozimts'äurenitril erhält. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Edelmetalle, vorzugsweise solche der Platingruppe, vorzugsweise Palladium. Der Katalysator kann auf einem Träger, z.B. auf KoMe,
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aufgebracht sein. Besonders bevorzugt als Katalysator ist Palladium auf Kohle.
Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder auch bei höherer oder niedriger Temperatur durchgeführt werden. Man arbeitet bei Drucken zwischen etwa 1 und 70 Atmosphären, vorzugsweise zwischen etwa 35 und 56 Atmosphären und hydriert bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff.
Das erhaltene Hydrierungsprodukt der Formel
CH2-CH-COOC2H IVa
CN
in der R, und R0 die oben gegebene Bedeutung haben, wird mit Hydrazin zum entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel
EL·
R2 —/' A— CH2-CH-CONHNH2 V
\ ./ CN
in der R, und R0 die oben gegebene Bedeutung haben, umgesetzt.
Das Hydrazid der Formel V wird dann in einer modifizierten Curtius-Reaktion ohne Isolation der als Zwischenprodukte auftretenden Azide in das entsprechende Carbamat der Formel VI übergeführt. Die Modifikation der Curtius-Reaktion besteht darin, dass man salpetrige Säure, mit der die Verbindung der Formel V in das Azid übergeführt wird, in situ aus einem Nitrit, z.B. aus Natriumnitrit, Kaliumnitrit oder Kalciumnitrit und einer starken Mineralsäure, vorzugsweise mit Schwefelsäure, be-
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reitet. Das Azid wird dann ohne Isolation durch Behandeln mit einem Alkanol, z.B. durch Einwirken von abs. Methanol, vorzugsweise unter RUckflussbedingungen unmittelbar in das Carbamat der allgemeinen Formel
CHo-CH-NHC00-alkyl(l-7 C) VI d I
CN
in der FL und FU die oben gegebene Bedeutung haben, fc umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Hydrieren mit einem Raney-Katalysator in Verbindungen der Formel II übergeführt werden. Geeignete Raney-Katalysatoren sind Raney-Kobalt und Raney-Nickel, wobei Raney-Kobalt bevorzugt ist. Zweckmässig führt man die Hydrierung in Gegenwart einer organischen Base, z.B. in Gegenwart eines organischen Amins, vorzugsweise in Gegenwart eines poly-niederalkyl-Amins, insbesondere in Tr iäthylamin, durch.
Die Hydrierung kann in einem geeigneten inerten Lösungs-P mittel wie in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol,durchgeführt werden, wobei Methanol bevorzugt ist. Die angewandten Drucke sollen im allgemeinen zwischen etwa 20 und 100 Atmosphären liegen, vorzugsweise zwischen etwa 35 und 70 Atmosphären. Die Temperaturen für die Hydrierung sollen etwa 50 bis 150°C, vorzugsweise 100 bis HO0C, betragen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel II durch Behandeln mit einem wässerig sauren Hydrolysierungsmittel, wie einer starken Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäuren hergestellt werden.
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Bromwasserstoffsäure ist dagegen als Hydrolysierungsmittel weniger geeignet, weil man dann im allgemeinen Verbindungen der Formel III erhält, in denen die ursprünglichen Alkoxysubstituenten durch Hydroxylgruppen ersetzt sind. Bei der Verwendung von Salzsäure bleiben dagegen die Alkoxysubstituenten erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können in optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren von Verbindungen der Formel III können dadurch erhalten werden, dass man das entsprechende Carbamat der Formel II spaltet und anschliessend sauer hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII können durch Behandeln einer Verbindung der Formel III mit Chlorkohlensäureäthylester hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ia können', wie vorgängig beschrieben, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man den entsprechenden 3-Alkoxy-4-hydroxy [oder 3-Hydroxy-4-alkoxy]-a-cyan-zimtsäureester der Formel IV zu der entsprechenden Dihydroverbindung der Formel IVa hydriert, diese mit Hydrazin zu dem entsprechenden Hydrazid der Formel V umsetzt, das erhaltene Hydrazid nach Curtius in das entsprechende Carbamat der Formel VI überführt, letzteres zu dem entsprechenden Diamin der Formel II hydriert und dieses zu der gewünschten Ausgangsverbindung der Formel Ia cyclisiert.
Wie schon gesagt, können die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form vorliegen. Die Racemate dieser Verbindungen können jedoch nicht in der üblichen Weise in die optisch aktiven Komponenten gespalten werden, da sie keine Säureadditionssalze bilden. Die Zwischenprodukte der Formel II bilden jedoch Salze und solche Verbindungen können infolgedessen ohne weiteres gespalten werden. Wie oben ausgeführt, können Verbindungen der Formel II dann in Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit
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wässerigem oder alkoholischem Alkali übergeführt werden. Die Konfiguration bleibt bei einer derartigen Behandlung an den Asymmetriezentren erhalten, so dass damit die Möglichkeit gegeben ist, die entsprechenden optisch aktiven Antipoden von Verbindungen der Formel I zu gewinnen.
Die Spaltung von Verbindungen der Formel II kann mittels einer optisch aktiven Säure, die ein Salz mit der freien Aminogruppe bildet, durchgeführt werden. Hierfür sind diejenigen optisch aktiven Säuren geeignet, die kristalline Salze mit den Verbindungen der Formel II bilden, wie vorzugsweise die d-10-Kampfersulfonsäure. Die diastereomeren d-10-Kampfersulfonate können ohne weiteres durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Die optisch aktiven Imidazolidinone der Formel I können direkt aus den abgetrennten Diastereomeren durch Erwärmen der Salze mit Alkali unter den oben für die Cyclisierung des Carbamates genannten Reaktionsbedingungen erhalten werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nämlich das
4-(3-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon, 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon 4-<3 -isopropoxy-4.-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon und das 4-(3 -Butoxy-4-melhoxy-benzyl)-2-imidazolidinon
sind pharmakodynamisch wirksam.
Sie haben insbesondere eine blutdrucksenkende und vasodilatierende Wirkung. Die neuen Benzylimidazolidinone bewirken vornehmlich eine Zunahme der Blutzirkulation in den peripheren Gefässen bei einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstandes ohne wesentliche Hemmung des peripheren autonomen Systems und bei nur minimalen Blockierungseffekten auf die adrenergischen Effektoren. Die Verbindungen der Formel I besitzen weiterhin den Vorteil, keine unerwünschten Wirkungen auszulösen, beispielsweise keine merkliche Erhöhung der Herzfrequenz. Die neuen Ver-
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bindungen sind somit zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie Hypertonie von Wert.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Beispiel 1
35 g d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-äthoxy-4-methoxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydroehlorid werden in 350 ml einer wässerigen 3 η Natriumhydroxydlösung 15 Minuten bei 9O-95°C und anschliessend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das sich kristallin abscheidende 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
Essigsäureäthylester bei 108°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d,l-Methyl-[laminomethyl-2-(3-äthoxy-4-methoxy-phenyl) -äthyl ] -carbamathydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
178 g 3-Aethoxy-4-methoxy-benzaldehyd, 132 g Cyanessigsäureäthylester, 330 ml Aethanol und 10 ml Piperidin werden zusammen 10 Minuten auf 5O-6o°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend 2 Stunden auf 10°C gekühlt. Der kristallin ausfallende 3-Aethoxy-4-methoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50 $iger Essigsäure bei 142-143°C.
3"
220 g iAethoxy-4-methoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester werden in 1200 ml Methanol gelöst und bei 20-25°c/50-60 atü in Gegenwart von 10 g 50 #iger Palladiumkohle hydriert. Die Hydrierung ist nach 1 Stunde beendet. Die Lösung wird anschliessend filtriert und bis zur Sirupkonsistenz konzentriert. Der im Verlaufe von einigen Tagen auskristallisierende 3-Aethoxy-4-methoxy-a-cyan-dihydro-zimtsäureäthylester wird ohne Reinigung wie folgt weiterverarbeitet:
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215 g roher, sirupöser jJ-Aethoxy^-methoxy-a-cyan-dihydrozimtsäureäthylester werden unter Rühren mit I65 g 85 $igem wässerigem Hydrazin versetzt. Das Gemisch wird mit Eiswasser gekühlt. Die Temperatur der exothermisch verlaufenden Reaktion soll 4o-5O°C nicht überschreiten. Das im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden bei 2O-4o°C auskristallisierende 3-Aethoxy-4-methoxya-cyan-dihydro-zimtsäure-hydrazid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei I58-I59 C.
13*75 g jS-Aethoxy-^-methoxy-a-cyan-dihydrozimtsaurehydrazid werden in einem Mörser mit 30 ml 10 η Schwefelsäure zerrieben. Die entstehende klare Lösung wird in ein Becherglas umgefüllt, erneut mit 30 ml 10 η Schwefesläure versetzt und durch Eintragen von 500 g Eisstückchen gekühlt. In dieses Gemisch wird anschliessend unter Rühren eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Methanol versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 75 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden kurz über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und mit 500 ml Methanol versetzt. Das Methylenchlorid wird über eine Rektifizierkolonne abdestilliert. Das Konzentrat wird, wenn die Köpftemperatur auf 60-65 C angestiegen ist, 4 Stunden unter Rückflusstemperatur erhitzt und darauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das kristallin erstarrende Methyl-[l-cyan-2-(3-äthoxy-4-methoxyphenyl)-äthyl]-carbamat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 125-126°C.
4-3*5 g Methyl-[l-cyan-2-(3-äthoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat werden in 600 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml Triäthylamin in Gegenwart von 10 g Raney-Kobalt bei 60-70 atü hydriert. Die Hydrierung ist nach 5 Stunden beendet. Die Lösung wird anschliessend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Essigsäure-Ulf : 7 / 1 7 0 7
äthylester aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert [pH = J]. Das ausfallende Methyl-[ l-aminomethyl-2-(3-äthoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl ]-carbamathydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/ Aether bei 172-173°C.
Beispiel 2
In analoger Weise zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren kann
aus d,1-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-methoxy-4-äthoxy-
phenyl)-äthyl].-carbamat-hydrochlorid das 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon,
Pp.: 137-138OC
hergestellt werden.
Das im Beispiel 2. als Ausgangsverbindung eingesetzte d,l-MethyI-[ l-aminomethyl-2-(3-methoxy-4-äthoxy-phenyl)-äthyl J-carbamat-hydrochlorid ist z.B. ausgehend von
j5-Methoxy-4-äthoxy-benzaldehyd
analog Beispiel 1 über folgende Zwischenverbindungen zugänglich:
3-Methoxy-4-äthoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester 3-Methoxy-4-äthoxy-a-cyan-dihydrozimtsäureathylester 3-Methoxy-4-äthoxy-a-cyan-dihydrozimtsäure-hydrazid Methyl-[l-cyan-2-(3-methoxy-4-äthoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat.
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Beispiel 3
48 g d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid werden in 480 ml einer wässerigen 3 η Natriumhydroxydlösung 45 Minuten auf 95-1000C erhitzt. Das in der Kälte kristallin ausfallende d,l 4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 126°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d,l-Methyl-[laminomethyl-2-(3-butoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamathydrochlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 17*2 g Natrium in 270 ml Aethanol wird unter Rühren mit 114 g Isovanillin versetzt. Das erhaltene Natriumsalz des Isovanillins wird zusammen mit 173 g 1-Jodbutan unter Rühren 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in I900 ml Wasser gegossen. Das sich abscheidende OeI wird in 300 ml Benzol aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch 6mal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden 6mal mit je 100 ml 1,5 η wässeriger Natronlauge und 6mal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Aus der wässerigen Lösung können durch Ansäuern mit 10 η Schwefelsäure und Extrahieren mit Methylenchlorid 36 g Isovanillin zurückgewonnen werden. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingedampft. Der zurückbleibende 3 η Butoxy-4-methoxy-benzaldehyd siedet nach Destillation im Vakuum bei l49-15O°c/5 Torr.
Der erhaltene 3 η Butoxy-4-methoxy-benzaldehyd kann, wie im Beispiel 1 angegeben, durch Behandeln mit Cyanessigsäureäthylester in das Aethyl-3-butoxy-4-methoxy-a-cyan-cinnamat [Fp: 55°C} übergeführt werden. Durch Hydrieren erhält man den entsprechenden Dihydrozimsäureester, der mit Hydrazin zu dem 3-Butoxy-4-methoxy-a-cyan-dihydro-zimtsäure-hydrazid
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[Pp. 143-144 CJ umgesetzt wird. Aus dem Hydrazld ist nach Curtius das Methyl-[l-cyan-2-(3-butoxy-4-methoxy-phenyl)-äthylJ-carbamat [Pp. 1O1-1O2°C] erhältlich, das durch Hydrieren in das gewünschte Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-butoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat und durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid [Pp. 157°C] übergeführt werden kann.
Beispiel 4
In analoger Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus
d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid das d,l-4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon; Pp. °
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d,l-Methyl-[l-amino methyl-2- (3-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid[Pp. 146 C] ist in analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, z.B. ausgehend von
% 3-Isopropoxy-4-methoxy-benzaldehyd, Kp. 130 C/3 Torr
über folgende Zwischenverbindungen zugänglich:
3-Isopropoxy-4-methoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester( Pp. 102-1030C
3-Isopropoxy-4-methoxy-α-cyan-dihydrozimtsäureäthylester
3-Isopropoxy-4-methoxy-a-cyan-dihydrozimtsäurehydrazid, Pp. 134-137°C
Methyl-[l-cyan-2-(3-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat, Pp. 89-9O0C.
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Beispiel 5
2,2 g 4-(3-Methoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon werden in 6,6 ml 3 η Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 1,7 g Diäthylsulfat 30 Minuten bei 35-45°C gerührt. Das sich unter Rühren und Kühlen bis auf 20 C aus dem Reaktionsgemisch zunächst ölig dann kristallin abscheidende 4-(j5-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser und erneutem Umkristallisieren aus Essigsäure äthylester bei
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(3-Methoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
152 g Vanillin, II3 g Cyanessigsäureäthylester, 280 ml Aethanol und 10 ml Piperidin werden zusammen 10 Minuten auf 5O-6o°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird anschliessend 2 Stunden auf 10°C gekühlt. Der kristallin ausfallende 3-Methoxy-4-hydroxy-a-cyan-zimtsäureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50 #iger Essigsäure bei 109-11O0C.
185 g 3-Methoxy-4-hydroxy-a-cyan-zimtsäureäthylester werden in 1200 ml Methanol gelöst und bei 20-25°C/50-60 atü in Gegenwart von 10 g 5 #iger Palladiumkohle hydriert. Die Hydrierung ist nach 1 Stunde beendet. Die Lösung wird anschliessend filtriert und bis zur Sirupkonsistenz konzentriert. Der
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im Verlaufe von einigen Tagen auskristallisierende 3-Methoxy-4-hydroxy-a-cyan-dihydro-zimtsäureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 79-8o°C.
184 g roher, sirupöser 3-Methoxy-4-hydroxy-<z-cyan-dihydrozimtsäureäthylester werden unter Rühren mit l4o g 85 $igem wässerigem Hydrazin versetzt. Das Gemisch wird mit Eiswasser gekühlt. Die Temperatur der exothermisch verlaufenden Reaktion soll 40-50°C nicht überschreiten. Das im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden bei 20-40 C auskristallisierende 3-Methoxy-4-hydroxy-α-cyan-dlhydro-zimtsäure-hydrazid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 196-197°C.
11*75 S ^-Methoxy^-hydroxy-a-cyan-dihydrozimtsäurehydrazid werden in einem Mörser mit 30 ml 10 η Schwefelsäure zerrieben. Die entstehende klare Lösung wird in ein Becherglas umgefüllt, erneut mit 30 ml 10 η Schwefelsäure versetzt und durch Eintragen von 500 g Eisstückchen gekühlt. In dieses Gemisch wird anschliessend unter Rühren eine Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Methanol versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit 75 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden kurz über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und mit 500 ml Methanol versetzt. Das Methylenchlorid wird über eine Rektifizierkolonne abdestilliert. Das Konzentrat wird, wenn die Köpftemperatur auf 60-650C angestiegen ist, 4 Stunden unter RUckflusstemperatur erhitzt und darauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das kristallin erstarrende Methyl-[l-cyan-2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-äthyl]-carbamat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 126-127°C.
10 9837/1707
37,5 g Methyl-[l-cyan-2-(3-methoxy-4-hydroxy-phenyl)-äthyl]-carbamat werden in 600 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 20 ml Triäthylamin in Gegenwart von 10 g Raney-Kobalt bei 60-70 atü hydriert. Die Hydrierung ist nach 5 Stunden beendet. Die Lösung wird anschliessend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert [pH = 3]. Das ausfallende Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-methoxy-4-hydroxy-phenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 225-226°C.
5,8 g Methyl-[l-aminomethyl-2-(^-methoxy-^-hydroxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid werden in eine auf 0-100C gekühlte wässerige 3 η Natriumhydroxydlösung eingetragen. Die Reaktionslösung bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend durch Zugabe von 10,2 ml Essigsäure neutralisiert. Das nach 24-stUndigem Stehen kristallin ausfallende 4-(3-Methoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser oder Isopropylalkohol bei l47-l48°C.
Beispiel 6
11 g 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon werden in 33 ml 3 η Natronlauge gelöst. In die ,erhaltene Lösung werden unter Rühren 8,5 g Diäthylsulfat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Das sich kristallin abscheidende 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-lmidazolldinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 108°C.
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
200 g Isovanillin, 149 g Cyanessigsäureäthylester, 370 ml Aethanol und 13 ml Piperidin werden vermischt und 15 Minuten auf 4O-5O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann auf 10-15°C gekühlt. Der kristallin ausfallende 3-Hydroxy-4-methoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50 #iger Essigsäure bei 119-120°C.
185 g 3-Hydroxy-4-methoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester werden in 1200 ml Methanol gelöst und bei 25-30°C/70 atü in Gegenwart von 10 g 5 #iger Palladiumkohle hydriert. Die Hydrierung ist nach 1 Stunde beendet. Die Lösung wird anschliessend filtriert und bis zur Sirupkonsistenz konzentriert. Das Konzentrat (185 g) wird unter Rühren mit l40 ml 85 #igem wässerigem Hydrazin versetzt. Das Gemisch wird auf 600C erhitzt. Das im Verlaufe von 3 bis 4 Stunden kristallin ausfallende 3-Hydroxy-4-methoxy-acyan-dihydro-zimtsäure-hydrazid schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Wasser bei 193-194 C.
11»75 g 3-Hydroxy-4-methoxy-a-cyan-dihydro-zimtsäurehydrazid werden, wie im Beispiel S beschrieben, in Methyl-[1-cyan-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat umgewandelt. Das als Sirup anfallende Carbamat wird unmittelbar, wie gleichfalls im Beispiel S beschrieben, hydriert. Das erhaltene Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 171-173°C.
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5,8 g Methyl-[l-aminomethyl-2-(j5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydro dilorid werden in eine auf 0-10°C gekühlte wässerige 2 η Natriumhydroxydlösung eingetragen. Die Reaktionslösung bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sie wird anschliessend noch 10-15 Minuten auf 50°C erhitzt und anschliessend, wie im Beispiel S beschrieben, aufgearbeitet. Das kristallin ausfallende 4-(j5-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser oder Isopropylalkohol bei 198-1990C.
Beispiel 7
In analoger Weise, wie im Beispiel 6 beschrieben, kann ausgehend von
4-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon durch Umsetzen mit Isopropylbromid das 4-(^-Isopropoxy-^-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon
hergestellt werden, Fp. 119°.
109 3 37/1707
Beispiel 8
8 g 4-(3-Aethoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon werden in 23 ml 3 η Natronlauge gelöst. In die erhaltene Lösung werden unter Rühren 5 g Dimethylsulfat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Das sich kristallin abscheidende 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 108 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(3-Aethoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imldazolidinon [Pp. l68-l69°C] ist z.B. ausgehend von
3-Aethoxy-4-hydro*y-benzaldehyd
analog Beispiele 5 und 6 über folgende Zwischenverbindungen zugänglich:
- ^-Aethoxy-4-hydroxy-a-cyan-zimtsäureäthylester, Pp. 129°C ^-Aethoxy-^-hydroxy-a-cyan-dihydrozimtsäureäthylester, Pp.
- 3-Aethoxy-4-hydroxy-a-cyan-dihydrozimtsäurehydrazid, Pp. 162-1630C
- Methyl-[l-cyan-2-(3-äthoxy-4-hydroxy-phenyl)-äthylj-carbamat, Pp. 137-1380C
d,1-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-äthoxy-4-hydroxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid, Pp. 154-155°C.
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Beispiel 9
12 g 4-(3-Hydroxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon werden in 35 ml 3 η Natronlauge gelöst. In die erhaltene Lösung werden unter Rühren 7*5 g Dimethylsulfat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt. Das sich kristallin abscheidende 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-(3-Hydroxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon ist z.B. ausgehend von
3-Hydroxy-4-äthoxy-benzaldehyd
analog Beispiele 5 und 6 über folgende Zwischenverbindungen zugänglich:
3-Hydroxy-4-äthoxy-a-cyan-zimtsäureäthylester 3_Hydroxy-4-äthoxy-a-cyan-dihydrozimtsäureäthylester 3-Hydroxy-4-äthoxy-a-cyan-dihydrozimtsäurehydrazid Methyl-[l-cyan-2-(3-hydroxy-4-äthoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat
d,1-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-hydroxy-4-äthoxyphenyl)-äthyl]-carbamat-hydrochlorid.
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Beispiel 10
Herstellung einer Injektionslösung nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-
imidazolidinon 5'° 1^
Propylenglykol 0,4 ml
Benzylalkohol (Benz^aldehyd-frei) 0,15 ml
Aethanol 95 % U.S.P. 0,1 ml
aqua dest.ster. q.s. Ι,Ό ml
Der Wirkstoff wird in dem Benzylalkohol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe des Propylenglykols und des Aethanols mit Wasser auf das gewünschte Endvolumen eingestellt, blank filtriert und unter Begasen mit Stickstoff ampulliert.
Beispiel 11
Herstellung einer Injektionslösung nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-
5,1 mg imidazolidinon
Benzylalkohol 0,1 ml
aqua dest.ster. q.s. 1 ml
4/5 der Wassermenge wird auf 90°C erhitzt, danach auf 50-60°C abgekühlt und unter Rühren mit dem Benzylalkohol versetzt. Danach wird der Wirkstoff bei Raumtemperatur unter Rühren und Begasen mit Stickstoff in die Lösung eingetragen. Die erhaltene Lösung wird mit dem restlichen Wasser aufgefüllt, blank filtriert und ampulliert.
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Beispiel 12
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-
imidazolidinon 1O'° ms
Milchzucker Maisstärke vorgelatinierte Stärke Calciumstearat
113,5 mg
70,5 mg
8,0 mg
3,0 mg
205,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke und der vorgelatinierten Stärke innig vermischt, mit Wasser benetzt, granuliert, getrocknet, mit dem Calciumstearat vermischt und tablettiert.
Beispiel Ij5
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-
imidazolidinon 25'° mS
Milchzucker 64,5 mg
Maisstärke 10,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
100,0 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, der Maisstärke, der vorgelatinierten Stärke und dem Magnesiumstearat innig vermischt und tablettiert.
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Beispiel l4
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2- 2P.
imidazolidinon
Milchzucker 158 mg
Maisstärke 37 mg
Talkum 5 mg
225 mg
Der Wirkstoff .wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke innig vermischt und nach Zugabe des Talkums in Gelatinekapseln No. 4 abgefüllt.
Beispiel 15
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:
4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-
imidazolidinon 5° "^
Milchzucker 125 mg
Maisstärke 30 mg
Talkum 5 mg
210 mg
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Mais stärke innig vermischt und nach Zugabe des Talkums in Gelatinekapseln No. 4 abgefüllt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzylimidazolidinon/der allgemeinen Formel
    CH0-CH NH
    2I I Ηοσ c=o 2 \
    in der R, Methoxy und R2 Aethoxy, oder R, Aethoxy
    Isopropoxy oder Butoxy und R2 Methoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2-CH-NHC00-alkyl(l-7 C) II CH2NH2
    in der R, und R2 die oben gegebene Bedeutung haben,
    oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer Alkalilösung behandelt,
    oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH0-CHNH0 III
    2,2
    CH2-NH2
    in der R, und R2 die oben gegebene Bedeutung haben,
    mit Phosgen umsetzt, -
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    oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Rn
    CH2-CH-NHCOO-alkyl(l-7 C) VII i
    iH2-
    2-NHCOO-alkyl(l-7 C)
    in der R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung haben,
    bei erhöhter Temperatur mit einer alkoholischen Alkalilösung behandelt,
    oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH0-CH NH Ia
    21 .1 HC C=O
    in der einer der Substituenten R' und R'2 eine Hydroxylgruppe bezeichnet und der andere die für R, oder Rp gegebene Bedeutung hat,
    mit einem den Rest R, oder Rp bildenden Alkylierungsmittel behandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ch2-CH-NHCOOCH5 Ha
    CHp-NHL
    in der R, Methoxy und R2 Aethoxy, oder R1 Aethoxy, Isopropoxy oder Butoxy und R« Methoxy bedeuten, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit einer wasser!·
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    gen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösung in einem zwischen etwa 20 und etwa 120 C liegenden Temperaturbereich behandelt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(^-methoxy-^-äthoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2~ (3-äthoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt. |
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(^-butoxy-Jl— methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung d,l-Methyl-[l-aminomethyl-2-(3-isopropoxy-4-methoxy-phenyl)-äthyl]-carbamat oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung einsetzt.
    109837/1707
    ?8
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1
    CH2-CH NH Ia
    H0C C=O
    in der einer der Substituenten R' und R' eine Hydroxylgruppe bezeichnet und der andere die für R, und Rp gegebene Bedeutung hat,
    in einer wässerigen Alkalihydroxydlösung in einem zwischen etwa 20 und etwa 60 C liegenden Temperaturbereich mit einem den Rest R, oder R2 bildenden Alkylierungsmittel behandelt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(j5-Hydroxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Dimethylsulfat behandelt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 4-(3-Aethoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Dimethylsulfat behandelt.
    10 Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Diäthylsulfat behandelt.
    11. Verfahren nach Anspruch7 , dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Methoxy-4-hydroxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Diäthylsulfat behandelt.
    12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(;5-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Butyljodid behandelt.
    1 09837/1707
    Ij5. Verfahren nach Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet,
    dass man 4-(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon mit Isopropylbromid behandelt.
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    14. Verfahren zur Herstellung von cardiovascular wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein oder mehrere Benzylimidazolidinone der allgemeinen Formel
    in der R, Methoxy und Rp Aethoxy, oder R-Aethoxy, Isopropoxy oder Butoxy und R2
    Methoxy bedeuten,
    als wirksame Bestandteile inerten, für die therapeutische Verabreichung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern zufügt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon als wirksamen Bestandteil verwendet.
    16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon als wirksamen Bestandteil verwendet.
    17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon als wirksamen Bestandteil verwendet.
    18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon als wirksamen Bestandteil verwendet.
    109837/1707
    19. Cardiovascular wirksames Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein oder mehrere Benzylimidazolidinone der allgemeinen Formel
    R„—(' \_ CH0-CH NH
    ^ HC C=O
    in der R, Methoxy und Rp Aethoxy, oder R1 Aethoxy,
    Isopropoxy oder Butoxy und R3 Methoxy bedeuten, enthält.
    20. Cardiovascular wirksames Mittel nach Anspruch 19> dadurch gekennzeichnet, dass es 4-(3-Methoxy-4-äthoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthält.
    21. Cardiovascular wirksames Mittel nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass es 4-(3-Aethoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthält.
    22. Cardiovascular wirksames Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es 4-(j5-Butoxy-4- methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthält.
    22. Cardiovascular wirksames Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es 4-(3-lsopropoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon enthält.
    109837/1707
    24. Benzylimidazolidinone der allgemeinen Formel
    -CH2-CH NH
    N
    H
    in der FL Methoxy und FU Aethoxy, oder R, Aethoxy, Isopropoxy oder Butoxy und Rp Methoxy bedeuten.
    25, d,l 4-(3-Methoxy-4-äthoxy-benzyl)-2-imidazolidinon.
    26. d,l 4-(3-Aethoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon, 27·· d,l 4-(3-Butoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazolidinon. 28. d,l-4-(3-Isopropoxy-4-methoxy-benzyl)-2-imidazoli-
    dinon.
    109837/1707
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SE (1) SE369190B (de)
YU (1) YU34407B (de)
ZA (1) ZA711077B (de)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067347A1 (de) * 1981-06-11 1982-12-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pharmazeutische Präparate
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932452A (en) * 1975-02-07 1976-01-13 Morton-Norwich Products, Inc. 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones
US3966758A (en) * 1975-06-16 1976-06-29 Morton-Norwich Products, Inc. Anti-inflammatory 1-(substituted benzyl)-2-imidazolidinones
US4063022A (en) * 1976-11-22 1977-12-13 Morton-Norwich Products, Inc. Antisecretory 2-imidazolidinones
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9312853D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
ATE247655T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Euro Celtique Sa Dreifachsubstituierte thioxanthine
WO1996018399A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) * 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
CA2402384A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Benzylated pde4 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1921685A1 (de) * 1968-05-01 1970-01-29 Hoffmann La Roche Benzylimidazolidinone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1921685A1 (de) * 1968-05-01 1970-01-29 Hoffmann La Roche Benzylimidazolidinone

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067347A1 (de) * 1981-06-11 1982-12-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pharmazeutische Präparate
EP2088154A1 (de) 2004-03-09 2009-08-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen
EP2998314A1 (de) 2007-06-04 2016-03-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2810951A2 (de) 2008-06-04 2014-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Entzündungen, Krebs und anderen Erkrankungen geeignete Agonisten von Guanylatcyclase
EP3241839A1 (de) 2008-07-16 2017-11-08 Synergy Pharmaceuticals Inc. Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP2923706A1 (de) 2009-12-03 2015-09-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylatcyclaseagonisten zur behandlung von hypercholesterinämie
WO2011069038A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP4309673A2 (de) 2012-03-15 2024-01-24 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
EP3708179A1 (de) 2012-03-15 2020-09-16 Bausch Health Ireland Limited Formulierungen von guanylatcyclase-c-agonisten und verfahren zur verwendung
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3718557A2 (de) 2013-02-25 2020-10-07 Bausch Health Ireland Limited Guanylat-cyclase-rezeptoragonist sp-333 zur verwendung in der darmreinigung
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP3492106A1 (de) 2013-08-09 2019-06-05 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
EP3884935A1 (de) 2013-08-09 2021-09-29 Ardelyx, Inc. Verbindungen und verfahren zur hemmung eines phosphattransports
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Also Published As

Publication number Publication date
NL171446B (nl) 1982-11-01
FR2081537B1 (de) 1974-08-23
US3636039A (en) 1972-01-18
DE2108438C2 (de) 1987-02-05
CH567482A5 (de) 1975-10-15
CA967163A (en) 1975-05-06
NL171446C (nl) 1983-04-05
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FR2081537A1 (de) 1971-12-03
NO130680C (de) 1975-01-22
JPS5421338B1 (de) 1979-07-30
IE35283B1 (en) 1976-01-07
YU43971A (en) 1978-12-31
IL36237A0 (en) 1971-04-28
IE35283L (en) 1971-08-24
GB1292768A (en) 1972-10-11
DK570075A (da) 1975-12-15
DK134601C (de) 1977-05-16
FI54919C (fi) 1979-04-10
ZA711077B (en) 1971-10-27
BR7101125D0 (pt) 1973-04-26
CH567483A5 (de) 1975-10-15
BE763298A (fr) 1971-08-23
DK134601B (da) 1976-12-06
FI54919B (fi) 1978-12-29
YU34407B (en) 1979-07-10
NL7102324A (de) 1971-08-26
SE369190B (de) 1974-08-12
IL36237A (en) 1974-11-29

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