DE2942065A1

DE2942065A1 - Neue 1,6-naphthyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie mittel gegen schwindel und zur verbesserung der zerebralen zirkulation, die diese derivate enthalten

Info

Publication number: DE2942065A1
Application number: DE19792942065
Authority: DE
Inventors: Yuh-Ichiro Ichikawa; Michio Ishikawa; Hiroshi Miyazaki; Takao Sakamoto; Miyagi Sendai; Akira Shiozawa; Hiroshi Yamanaka
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1978-10-17
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1980-05-08
Also published as: IT7926564A0; NL7907635A; JPS5553291A; GB2033902A; CA1125757A; FR2439198B1; GB2033902B; FR2439198A1; US4308273A

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,6-Naphthyridinderivate, die als Mittel gegen Schwindel und/oder zur zerebralen Durchblutungsförderung brauchbar sind, und die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

(D

worin R einen C₂__1Q-Alkylrest bedeutet, der mit Hydroxyl, niederem Alkylcarbonyl, niederem Alkyloxycarbonyl oder Phenoxy substituiert sein kann, eine ungesättigte aliphatische C__₁,«-Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren ungesättigten Doppelbindungen, ein niederes Phenylalkyl, das einen oder mehrere Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiosubstituenten am Phenylring tragen kann, einen Cinnamylrest, der einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxysubstituenten am Phenylring tragen kann, Propargyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Thenyl, Cyclohexenyl, eine Cycloalkyl-niedere Alkylgruppe mit einem 3- bis 6-gliedrigen Ring, 1/2(C-.-Alkylen), 1/2(Butenylen) oder Diphenylmethyl bedeutet, und, falls zwei Alkoxygruppen am Phenylring gebunden vorliegen, diese zusammen einen Ring bilden können, oder Salze davon.

Aufgrund der Veränderungen des gesellschaftlichen Lebens zusammen mit der raschen Entwicklung der materiellen Zivilisation wird Jahr für Jahr von einer zunehmenden Anzahl von Patienten berichtet, die unter Schwindel oder Schwindelgefühlen leiden. Da die Pathogenese von Schwindel verschieden kann sein, werden eine Vielzahl von Medikamenten, so etwa Vasodilatoren, Antihistamenika, Tranquilizer und Vitamine eingesetzt. Diese Medikamente wer-

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den dem Patienten entsprechend seinen Beschwerden und Symptomen verordnet. Keines dieser Medikamente kann jedoch eine grundsätzliche Therapie des Schwindels darstellen. In jüngster Zeit werden neue Medikamente gegen Schwindel (Antidinika), wie ß-Histin und Diphenidol zur Behandlung des Schwindels eingesetzt. Nichtsdestotrotz sind diese noch stark verbesserungsbedürftig insofern, als ß-Histin eine kurze Wirkungsdauer aufweist und Diphenidol eine halluzinogene Wirkung besitzt. Daher besteht ein Bedürfnis nach der Entwicklung von Medikamenten gegen Schwindel mit höherer Selektivität für Schwindel und einer länger Wirkungsdauer.

Von diesem Gesichtspunkt aus wurde nach einem Medikament gegen Schwindel gesucht, das selektiv auf die Vestibulärfunktion, die im Fall von Schwindel eine wichtige Rolle spielt, wirkt. Der durch unilaterale Zerstörung des Labyrinths ausgelöste Spontannystagmus wurde als Index zur Einschätzung der Medikamente gegen Schwindel genommen. Als Ergebnis einer Reihe von Studien wurde gefunden, dass Naphthyridinderivate, die der oben gezeigten allgemeinen Formel I entsprechen, den Nystagmus merklich einschränkten und eine viel grössere Selektivität, längere Wirkungsdauer und geringere Toxizität zeigten. Diese Derivate sind auch ziemlich neuartig in ihrer chemischen Struktur.

Weitere Versuche zum pharmakologischen Effekt der genannten Verbindungen ergaben eine bemerkenswerte und
selektive zerebrale vasodilatierende Wirkung. Medikamente, die derzeit für die Therapie von zerebrovaskulären Erkrankungen eingesetzt werden, sind hauptsächlich Vasodilatoren, einschliesslich von Koagulantien und Thrombolytika. Nichtsdestoweniger gibt es kein Medikament, das

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selektiv auf die zerbralen Gefässe wirkt, ausserdem erzeugen viele dieser Medikamente lagebedingte Hypotonie (Orthostasestörungen). Ferner gibt es keinen überzeugenden Nachweis, dass diese Medikamente von praktischem Nutzen für Patienten mit einer zerebrovaskulären Erkrankung sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen können von Nutzen für die Besserung zerebrovaskulärer Erkrankungen im Hinblick auf die Tatsache sein, dass sie den Fluss der arteriavertebralis merklich erhöhen, während sie nur sehr geringe hypotensive und tachycarde Wirkungen besitzen.

Die Erfindung betrifft also neue 1,6-Naphthyridinderivate entsprechend der folgenden allgemeinen Formel oder Salze davon:

,N.

■ J

worin R einen C_3-1Q-Alkylrest, der mit Hydroxyl, niederem Alkyl, niederem Alkyloxycarbonyl oder Phenoxy substituiert sein kann, eine ungesättigte aliphatische C__<Q-Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren ungesättigten Doppelbindungen, eine Phenyl-niedere Alkylgruppe, die einen oder mehrere Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiosubstituenten am Phenylring tragen kann, einen Zimtsäurerest, der eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxysubstituenten am Phenylring tragen kann, Propargyl, 1-Naphty!methyl, 2-Thenyl, Cyclohexenyl, eine Cycloalkyl-niedere Alkylgruppe mit einem 3- bis 6-gliedrigen Ring, 1/2(C₂_₄-Alkylen), 1/2 (Butenylen) oder Diphenylmethyl bedeutet, und worin, falls zwei Alkoxylgruppen am Phenylring gebunden vorliegen, diese unter Bildung eines Rings miteinander verbunden sein können, ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, sowie ein gegen Schwindel (antidinisch) wirkendes und/oder die zerebrale Zirkulation verbesserndes Mittel, das

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diese Derivate als Wirkstoff enthält.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechend der oben gezeigten allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man zuerst 1,6-Naphthyridin mit einer Verbindung der Formel:

R-X (II)

worin R eine der oben angegebenen Bedeutungei besitzt und X Halogen oder Arylsulfoxy bedeutet, zur Reaktion bringt, wobei man ein quaternäres Salz von 1,6-Naphthyridin mit der Formel:

erhält, und dann dieses quaternäre Salz reduziert.

Die Gruppe R kann beschrieben werden wie folgt: Die C__₁₀-Alkylgruppe kann entweder eine verzweigt- oder geradkettige Gruppe sein, z.B. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, 2-Methylbutyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Ethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, Isoheptyl, n-Octyl, Isooctyl, n-Nonyl, Isononyl und n-Decyl oder dergleichen. Diese Alkylgruppe kann einen Substituenten haben, wie etwa Hydroxyl, niederes Alkylcarbonyl (beispielsweise C₁_.-Alkylcarbonyl, wie Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl oder Butylcarbonyl), niederes Alkyloxycarbonyl(beispielsweise C, .-Alkoxycarbonyl, wie etwa Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl oder Butyloxycarbonyl) oder Phenoxy.

Die ungesättigte aliphatische C__., ,,-Kohlenwasserstoff gruppe kann eine oder mehrere ungesättigte Doppelbindungen haben und entweder verzweigt oder geradkettig

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sein. Beispiele für eine solche Gruppe sind Vinyl, Propenyl, _#Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, 3,7-Dimethyl-octa-2,6-dienyl und dergleichen.

Die Phenyl-niedere Alkylgruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ist z.B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl oder dergleichen. Die Alkylreste dieser Gruppen können verzweigt sein und die Phenylreste dieser Gruppe können einen oder mehrere Substituenten haben. Der Substituent ist beispielsweise ein Halogen (wie Chlor, Brom oder Fluor), ein niederes Alkyl (z.B. C, ,-Alkyl, wie etwa Methyl, Alkyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl), ein niederer Alkoxyrest (beispielsweise C« _ß-Alkoxy, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Heptoxy oder Hexyloxy) oder eine niedere Alkylthiogruppe (z.B. C_1-3-Alkylthio, wie etwa Methylthio, Ethylthio oder Propylthio). Falls zwei Alkoxygruppen dieser Substituent sind, können sie miteinander unter Ausbildung eines Rings verbunden sein.

Der Zimtsäurerest kann einen oder mehrere Substituenten am Phenylring tragen, beispielsweise ein Halogen (wie etwa Chlor, Brom oder Fluor), eine Nitrogruppe eine niedere Alkylgruppe (z.B. eine C₁ .-Alkylgruppe, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), oder einen niederen Alkoxyrest (z.B. C, --Alkoxy, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy). Es können zwei oder mehrere Substituenten vorliegen, und falls diese Substituenten zwei Alkoxylgruppen sind, können sie unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein.

Die Cycloalkyl-niederen Alkylreste mit einem 3- bis 6-

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gliedrigen Ring sind beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclopropylpropyl, Cyclobutylmethyl, Cyclobutylethyl, Cycloheptylmethyl und Cyclohexylmethyl.

Der Ausdruck "1/2(C₂_₄~Alkylen)" bedeutet, dass zwei 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridingruppen jeweils in der Position 6 an beide Enden eines C-^-Alkylens, wie etwa Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, gebunden sind. Eine Verbindung mit dieser Gruppe ist beispielsweise 1,3-bis- C6-(5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinoQ-propan.

Der Ausdruck "1/2(Butenylen)" bedeutet, dass zwei 5,6,7,8,-Tetrahydro-1,6-Naphthyridingruppen jeweils in Position 6 an beide Enden von Butenylen gebunden sind.

X bedeutet Halogen, wie etwa Chlor, Brom oder Jod, oder Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyl.

Der Ausdruck "niederes" (für"niederes Alkyl", "niederes Alkoxy", etc.) der in dieser Beschreibung verwendet wird, bedeutet, dass die Anzahl der Kohlenstoffatome in diesen Alkyl-, Alkoxy-, oder dergleichen Resten 1 bis 6 beträgt, wenn das nicht anders angegeben ist.

Das antidinisch wirkende und/oder die zerebrale Durchblutung verbessernde Mittel gemäss der vorliegenden Erfindung umfasst 1 bis 99 Gew.-% eines 1,6-Naphthyridinderivates der allgemeinen Formel I sowie 99 bis 1 Gew.-% eines oder, mehrerer Adjuvantien.

Die erfindungsgemässen 1,6-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel I werden gewöhnlich zu einer Form verarbeitet, die zur Anwendung geeignet ist, und man verabreicht eine wirksame Dosis hiervon an Menschen oder Tiere, um die

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zerebrale Durchblutung zu verbessern und/oder Schwindel zu verhüten.

Typische Beispiele gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltener Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

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Tabelle I

5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin-Derivate

Verbindung Nr.

Kp (^eC/nmHg) oder Efc*

Massenspektrum m/e
(relative Intensität)

5
6

C₂H₅

Ti-C₃H₇ !-C₃H₇

n-C

4^H9

8	n-CgH.. ₃
9	H-C₇H₁₅
10	H-CgH₁₇
11	^η~°10^Η21
12	CH₂CH=CH₂
13	CH₂CH=CHCH₃

97°/1,2

85-86°/0,55

85-94°/0,7

86-95°/0,7 119°/0,9

112°/0,7

126-128°/0,5 144-145°/0,7

156-160%), 4 9871,0
105-106°/0,7

162 (M , 728), 161(100)
176 (M⁺, 3,3), 147(100)

176 (M⁺, 5,1) , 175(3,1), 161(100), 133(8,3),118(11,6)

190 (M⁺, 61,9), 189(35,2), 133(61,5), 118(100), 105(69,1)

190(M⁺, 3,9), 147(100), 118(20,9)

204(M⁺, 10,8), 175(20,6), 161(35,3), 147(100), 118(24,1)

204(M⁺, 11,7), 147(100), 133(12,6), 120(18,8), 118(45,0)

218(M⁺, 9,4), 148(14,6),147(100) 232(M⁺, 4,3), 147(100)

246(M⁺, 100), 245(42,7), 147(21,9), 120(36,9), 118(25,9)

274(M⁺, 25,3), 273(12,5), 147(100) 174(M⁺, 38,1),1 173(100), 147(59,7) 188(M⁺, 37,6), 187(60,7), 173(18,2), 147(31,4), 134(89,4), 133(100), 118(38,0)

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Kp CC/nitiHg) oder Fp*

Massenspektrum m/e
(relative Intensität)

UJ O CD

14 15 16

17 18 19 20

CH₂CH=C (CH₃)

CH₂CH₂C (CH₃XH₂ CH₂CH=CH-n-C₃H₇ CH₂CH=CH-n-C₅H₁₁ Geranyl

CH₂CiCH

22	CH₂-<4
23	CH₂-<^>
24	CH₂-O
25	XD
26	CH₂CH₂CH₂OH
27	CH₂CH₂CH₂OC₆H₅
28	CH₂CH₂CH₂CCOC₂H₅
29	CH₂CH₂CH₂CH₂-C-CH₃

100-103°/0,9

110-112°/0,35

123°/1,0

110°/0,6
126-128°/0,8 128-133°/0,4 159-160°/0,4

105-106°/0,7

104-106°/0,6 122-123°/0,8 139-140°/0,35 134-136°/0,5

120°/0,9
173°/0,4
146-148°/0,6

157-158^e/0,6

188(M , 1,6), 147(100)

202(M⁺, 5,2),201(5,2), 147(100), 118(15,8) 202(M⁺, 27,8),201(15,9), 187(16,7), 159(28,1), 133(100), 118(39,7)

202(M⁺, 0,71), 147(100)

216(M⁺, 100), 215(25,6), 159(31,5), 133(83,3) 244(M⁺, 31,9), 243(55,8), 229(60,0), 187(49,6) 270(M⁺, 12,9), 269(8,5), 201(39,3), 147(56,8) 133(100)

172(M⁺, 69,2), 171(100), 133(63,1), 106(49,6) 105(93,6), 104(91,1)

188(M⁺, 100), 187(92,1), 147(11,6) 202(M⁺, 5,6), 147(100)
230(M⁺, 2,5), 147(100)

214(M⁺, 18,8), 186(100), 171(65,4), 133(30,6), 118(32,8), 106(16,2), 81(24,0) 192(M⁺, 6,8), 147(100), 133(15,8), 118(20,8), 106(17,1)

268(M⁺, 100), 147(100), 133(32,9), 118(13,8) ,M 77(18,2), 65(22,3) CO

248(M⁺, 0,85), 203(8,5), 147(100), 133(66,0) ,jsj 118(20,5) O

232(M , 1,3), 147(100), 133(11,3), 118(13,3) <Π

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Kp (⁰CMnHg) oder Fp*

Massenspektrum m/e
(relative Intensität)

30 31

32

CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH,

	33	CH₂C₆H₄-4-CL
O	34	CH₂C₆H₄-4-CH3
O O	35	CH₂C₆H₄-4-C₂H₅
co ^^	36	CH₂C₆H₄-3-i-C₃H₇
^^ O -J	37	CH₂C₆H₄-4-i-C₃H₇
	38	CH₂C₆H₄-4-t-C₄H₉
	39	CH₂C₆H₄-S-OCH₃
	40	^CH2^C6^H4"⁴"^OCH3
	41	CH₂C₆H₄-4-OC₂H₅
	42	CH₂C₆H₄-4-O-n-C₄H₉
	43	CH₂C₆H₄-4-SCH₃
	44	aL.CJL.-3.4-di-Cl

*90,5-92,0° 156°/1,2

160-162°/0,4 170-172°/0,7

166°/2,0 163°/0,7

173-175°/0,8 *71-73°

*61-64° 170-172°/0,8

182°/1,2

172°/0,45 178°/0,25

191-193°/0,3

233-235° (HCl-SaIz)

234(M , 2,6), 147(100), 133(9,6) 224(M⁺,23,8), 223,(22,7), 147(15,1), 133(46,4), 91(100), 65(34,1)

260(M⁺+2, 25,4), 259(M⁺+1, 36,7), 258(66,7), 133(46,1), 127(32,9), 125(100) 260(M⁺+2, 19,4), 259(M⁺+1, 40,6), 258(M⁺,75,8), 257(58,3), 133(71,2), 127(35,8) 125(100) 238(M⁺, 10,4), 237(11,7), 133(59,1), 105(100) 252(M⁺, 46,0), 251(35,0), 147(22,3), 133(98,5), ι 119(100), 91(54,4)

266(M⁺, 16,4),265(11,7), 147(12,3), 134(16,3), 133(100), 92(14,5), 91(15,0) 266(M⁺, 5,4), 134(13,9), 133(199), 118(10,4), 92(11,7), 91(11,1)

280(M⁺, 42.4), 147(59,1), 133(100), 118(21,2) 254(M⁺, 6,9), 147(20,7), 133(100), 122(53,1), 121(33,5)

254(M⁺, 5,4), 133(17,5), 121(100), 78(30,9), 77(34,4)

268(M⁺, 100), 2,67(60,3), 107(6,4) ^₀ 296(M⁺, 7,6), 163(28,2), 133(18,1), 118(10,: 107(100)

279(M⁺, 37,8), 269(14,5), 147(11,3), 137(100)0 133(33,8), 122(17,7) O>

294(M⁺+2, 4,7), 293(M⁺+1, 10,7), 292(M⁺, 13, 163(13,4), 161(52,0), 159(100), 133(47,4)

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Kp(^eC/ntnHg) oder Fp*

Massenspektrum m/e
(relative Intensität)

ο ca ο

45 46 47 48

49 50 51 52 53 54 55 56

57 58

59

₃-3,4-OCH₂O

CH₂C₆H₃-S,-

₃-3,5-di-OCH₃

^GH2^C6^H3"³~^OCH3"⁴"^OC2^H5

^CH2^C6^H3~³~^O"ⁿ"^C3^H7"⁴"^OCH3 CH₂C₆H₃-3,4-di-On-C₃H₇

^CH2^C6^H3~³' ⁴""^di-°-ⁿ-^C4^H9

CH₂C₆H₂-3,4,5-CH(CH₃)C₆H₅

CH(C₂H₅)C₆H₅ CH₂CH₂C₆H₅

CH₂CH=CH-C₆H₄-3-F

184-185°/0,7 *76-77°
191-192°/0,6 *104-105°

194°/0,4

176°/< 0,001

186°/0,001

*75-76^e

145°/1,5

131-135°/0,3

174-178°/1,3-1,4

171°/0,9

166-168°/0,4 98V10

182-183°/1,0

268(M , 2,6), 135(100), 133(44,7) 284(M⁺, 9,3), 152(81,4), 151(100), 133(57,4) 284(M⁺, 2,5), 152(100), 133(18,8) 298(M⁺,4,4), 166(73,5), 165(52,2), 137(100), 133(44,8)

312(M⁺, 6,7), 180(100), 179(71,8), 138(45,4), 137(67,0), 133(58,6)

340(M⁺, 6,0), 208(100), 165(47,3), 133(52,4), 123(82,3)

368(M⁺, 5,0), 236(100), 180(31,0), 179(36,2), 133(37,3), 124(39,7), 123(84,6) 314(M⁺, 2,2), 182(100), 167(22,5), 151(34,6), 133(21,2)

238(M⁺, 18,8), 223(100), 161(20,9), 133(21,7), 105(27,3), 77(16,4)

252(M⁺, 2,2), 224(22,5), 223(100), 118(13,5), 91(56,9)

238(M⁺, 9,4), 237(8,3), 148(97,6), 118(100), 106(55,3), 91(81,9), 65(45,3) 252(M⁺, 2,6), 162(13,9), 161(100), 118(24,8), 91(37,8)

252(M⁺, 12,5), 147(100), 91(13,7) 250(M⁺, 21,4), 159(100), 146(11,9), 133(30,4), 117(83,6), 91(45,9)

268(M⁺, 13,5), 267(14,9), 159(98,0),135(77,7), 133(100)

cn 1

ro ο <j) cn

Tabelle I (Portsetzung)

Verbindung Nr.

Kp (^oC/mt«g) oder Fp*

Messenspektrum m/e (relative Intensität)

60 61 62 63 64 65 66 67 68

69 70 71

CH₂CH-CH-C₆H₄-4-F

CH₂CH=CH-C₆H₄-2-Cl

CH₂CH=CH-C₆H₄-3-Cl

CH₂CH=CH-C₆H₄-4-Cl

CH₂CH=CH-C₆H₄-3-CH₃

CH₂CH=CH-C H₄-4-CH₃ CH-CH=CH-C,^ -4-OCH₀

CH₂CH=CH-C₆H₄-2-NO₂

CH₂CH=CH-C₆H₄-3-NO₂

CH₂CH=CH-C₆H₄-4-NO₂

CH₂CH=CH-C₆H₄-2,4-di-CL

*86-87°

180°/1,0

202-205°/1,0

180°/0,08

183-185°/0,6

178°/0,4

200°/1,0

₆H₄-3,4-di-Cl

*94-96 *146-147° 185°/0,015 *84-85,5°

268(M , 17,2), 267(11,5), 159(100), 135(95,3), 133(55,9)

286(M⁺+2, 3,7), 284(M⁺, 11,5), 159(100), 153(9,7), 151(27,7), 133(26,7) 286(M⁺+2, 3,0), 284(9,8), 159(100), 153(11,6), 151(32,9), 133(49,4) 286(M⁺+2, 3,7), 284(M⁺,11,0), 159(100), 153(9,8), 151(34,6), 133(22,5) 264(M⁺, 17,5), 159(100), 147(21,1), 133(56,4), 131(68,4)

264(M⁺,12,7), 159(100), 147(10,3), 146(15,7), 133(20,0), 131(55,7) 280(M⁺, 18,7), 159(100), 148(47,7), 147(66,9)

295(M⁺, 13,4), 278(34,0), 161(20,3), 147(66,4), 146(100), 133(28,4)

295(M⁺, 30,9), 294(31,5), 278(26,2), 159(100), 147(31,6), 133(36,4) 295(M⁺, 57,5), 159(100), 147(30,4), 146(21,9), 133(44,2)

320(M⁺+2, 5,1), 318(M⁺, 7,4), 189(2,8), 187(10,6), 185(18,5), 159(100), 133(19,4) 320(M⁺+2, 13,6), 318(M⁺, 19,6), 189(3,4), 187(13,9), 185(22,1), 159(100), 133(62,4)

Tabelle I (Fortsetzung)

	Verbin	R	Kp (^oC/mmHg)
	dung Nr.		oder Fp*
	72	CH₂CH=CH-C₆H₄-2,5-di-CH.j	180-181°/0,4
	73	CH₂CH=CH-C₆H₄-3,4-OCH₂O-	*94,5-95,5°
	74	CH₂CH=CH-C₆H₄-3,4-di-OCH₃	180-200°/0,001
	75	CH(C₆H₅)₂	*133-134°
O
O	76	2-Thenyl	165-166°/1,2
O
(D	77	1 -Naphthy Imethyl	♦110-113°
O	78	(CH₂CH₂CH₂)1/2	210°/0,05

Massenspektrum m/e (relative Intensität)

79

(CH₂CH<HCH₂)1/2

*139-141 278(M , 8,7), 159(100), 145(95,7), 115(94,3) 294(M⁺, 13,4), 162(30,0), 161(19,4), 147(14,9), 146(21,6), 133(27,3), 131(82,8) 310(M⁺, 8,4), 178(50,0), 159(100), 147(95,3), 133(48,9) 300(M⁺, 7,5), 167(100), 165(49,6), 152(17,5), 133(24,4) 230(M⁺, 17,9), 229(17,0), 133(73,0), 118(10,4), 98(12,1), 97(100) 274(M⁺, 80,2), 273(38,0), 133(100) 308(M⁺, 1,4), 176(62,6), 175(23,4), 174(76,6), 173(100), 118(28,0) 320(M⁺, 100), 186(17,8), 147(53,2), 134(42,3), 133(59,9)

CO

cn

Diese Verbindungen können in pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise solche, die man durch Verwendung einer anorganischen Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., oder einer organischen Säure, wie etwa Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und dergleichen, herstellt. Von denjenigen 1,6-Naphthyridinderivaten der vorgenannten Erfindung, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül enthalten, beispielsweise den Verbindungen Nr. 53, 54 und 56, existieren theoretisch zwei optische Isomere. In diesem Fall sind sowohl Racemat als auch die optischen Isomeren in die Erfindung miteinbezogen. Die optisch aktiven Verbindungen können aus den Racematen nach bekannten Verfahren erhalten werden, z.B. kann man das Salz mit einer optisch aktiven Säure herstellen. Die so erzeugten zwei aiastereomeren Salze werden separiert und dann werden die optischen Isomere aus jedem diastereomeren Salz isoliert.

Bevorzugte Verbindungen gemäss der folgenden Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, worin R ein C_5-7-Alkyl, Allyl, 3-Butenyl, 2-Octenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 3-Phenoxypropyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Isopropybenzyl, 4-Isopropylbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3-n-Propoxy-4-methoxybenzyl, 3,4-di-n-Propoxybenzyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl, Cinnamyl oder 2,4-Dichlorcinnamyl bedeutet. Besondeis bevorzugt werden Allyl, 3-Butenyl, 2-Octenyl, Cyclopropylmethyl, 3-Phenoxypropyl, 4-Isopropylbenzyl, 4-Methylthiobenzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl sowie 2,4-Dichlorcinnamyl .

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Die Verbindungen der Formel I, worin R Allyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet, zeigen die beste antidinische Wirkung. Verbindungen mit R für 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Methylthiobenzyl oder 2,4-Dichlorcinnamyl bewirken den besten Effekt zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Vergleich mit ß-Histin, das ein übliches Medikament gegen Schwindel darstellt, ausserordentlich schwach in der hypotensiven Wirkung bei der Dosis, die an Nystagmus hemmen kann. Diese Verbindungen weisen auch nur eine geringe zentrale Wirkung auf. Da die Verbindungen auch einen ausgezeichneten Effekt bezüglich der Verbesserung der zerebralen Zirkulation zeigen, weisen sie eine gute Eignung als ausgezeichnetes Medikament gegen Schwindel und/oder Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation auf.

Die Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I können nach einem Verfahren entsprechend dem folgenden Reaktionsschema A hergestellt werden:

(D worin R und X die bereits definierten Bedeutungen besitzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,6-Naphthyridin in der obigen Reaktion ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise durch die Skraup-Reaktion von 4-Aminopyridin nach dem Verfahren von W.W. Paudler et al. (T.J. Kress und W.W. Paudler: Chem. Commun. 3, 1967) hergestellt werden kann. Die mit der allgemeinen Formel II bezeichnete Halogenverbindung kann eine der Verbindungen Ethylbromid, n-Propylbromid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylbromid, n-Amylbromid, Isoamyl-

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bromid, n-Hexylbromid, n-Heptylbromid, n-Octylbromid, n-Nonylbromid, n-Decylbromid, Allylbromid, !Crotylbromid, 3-Butenylbromid, Isoprenylbromid, 2-Hexenylbromid, 2-Octenylbromid, Geranylbromid, Propargylbromid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid, Cyclohexylmethylbromid, 2-Cyclohexenylbromid, 3-Hydroxypropylbromid_# 3-Phenoxypropylbromid, 3-Carbethoxypropylbromid, 5-Ethylendioxyhexylbromid, 5-Hydroxyhexylbromid, Benzylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Methylbenzylchlorid, 4-Ethylbenzylchlorid, S-Isopropylbenzylchlorid, 4-Isopropylbenzylchlorid, 4-tert.-Butylbenzylchlorid, 3-Methoxybenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 4-Ethoxybenzylchlorid, 4-n-Butoxybenzylchlorid, 4-Methylthiobenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 3,4-Methylendioxit>^en~ zylchlorid, 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, 3-Methoxy-4-ethoxybenzylchlorid, 3-n-Propoxy-4-methoxybenzylchlorid, 3,4-Dibutoxybenzylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 1-Phenylethylchlorid, 1-Phenyl-1-propylbromid, 2-Phenylethylbromid, 1-Phenyl-2-Propylbromid, 3-Phenylpropylbromid, Cinnamylbromid, 3-Fluorcinnamylbromid, 4-Fluorcinnamylbromid, 2-Chlorcinnamylbromid, 3-Chlorcinnamylbromid, 4-Chlorcinnamylbromid, 3-Methylcinnamylbromid, 4-Methylcinnamylbromid, 4-Methoxycinnamylbromid, 2-Nitrocinnamylbromid, 3-Nitrocinnamylbromid, 4-Nitrocinnamylbromid, 2,4-Dichlorcinnamylbromid, 3,4-Dichlorcinnamylbromid, 2,5-Dimethylcinnamylbromid, 3,4-Methylendioxycinnamylbromid, 3,4-Dimethoxycinnamylbromid, Diphenylmethylbromid, 2-Thenylchlorid, 1-Naphthylmethylchlorid, 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dibrom-2-buten und dergleichen sein. Beispiele für die Arylsulfoxyverbindung sind 4-Pentenyltosylat, 3-Methyl-3-butenyltosylat und dergleichen.

Zur Herstellung einer erfindungsgemässen Verbindung nach dem oben gezeigten Reaktionsschema A wird zuerst ein

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Äquivalent 1,6-Naphthyridin mit mehr als 0,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten, insbesondere 1,0 bis 1,5 Äquivalenten einer Halogenverbindung oder Arylsulfoxyverbindung der allgemeinen Formel II gemischt und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100⁰C ohne Verwendung eines Lösungsmittels zur Reaktion gebracht oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkylnitril, wie Acetonitril oder Propionitril, einem Keton, wie etwa Aceton oder Methylethylketon, einem niederen Alkohol, wie etwa Methanol oder Ethanol, oder einem niederen Ether, wie etwa Diethylether, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C zur Reaktion gebracht, so dass ein quaternäres Salz von 1,6-Naphthyridin, entsprechend der allgemeinen Formel III, hergestellt wird. Dieses quaternäre Salz kann, muss jedoch nicht, isoliert werden und wird zur Reduktion verwendet. Die Reduktion wird im allgemeinen unter Verwendung von Reduktionsmitteln,wie etwa einem Alkalialuminiumhydrid oder einem Alkaliborhydrid,oder durch katalytische Reduktion durchgeführt, die Verwendung von Alkaliborhydrid wird bevorzugt und liefert eine gute Ausbeute. Für den Fall der Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel ist es beispielsweise erwünscht, die Reaktion in wässrigem niederem Alkohol, wie technischem Methanol, wässrigem Methanol, technischem Ethanol oder wässrigem Ethanol unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur durchzuführen. Zur Isolierung des gewünschten Materials der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch wird zuerst das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und eine geeignete Menge Wasser zugesetzt und die Reaktionsbildung wird mit einem nichthydrophilen organischen Lösungsmittel, wie Ether, Benzol, Chloroform oder Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird sofort einer Vakuumdestillation unterworfen oder durch üb-

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liehe Reinigungsverfahren, wie etwa Säulenchromatographie, gereinigt und dann im Vakuum destilliert. Falls das Produkt kristallisiert, kann es durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird jetzt anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-n-amyl-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 6):

Ein Gemisch von 1,6-Naphthyridin (6,5 g, 0,05 Mol) und n-Amylbromid (9,1 g, 0,06 Mol) wurde 28 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt. Das verfestigte quaternäre Salz wurde in technischem Methanol (300 ml) gelöst und Natriumborhydrid (18,9 g, 0,5 Mol) wurde portionsweise unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, es wurde Wasser zugesetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselsäure-Säulenchromatographie gereinigt (eluiert nacheinander mit η-Hexan, Benzol und Benzol-Ethylacetat (10 : D) und destilliert, Kp 119°C/0,9 mmHg, und ergab Verbindung Nr. 6 (6,90 g, 67,6 %) als farbloses öl.

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TR ^rein -1

V _m=v cm ': 2930, 2810, 1580, 1450

In α Χ

NMR 6 (CDCl₃) : 0,59-1,96 (6H, m;-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)

0,93 (3H, t, J = 5,5 Hz; -CH₂CH₃) 2,34-3,26 (6H, m, C₇-H und

CHg-H; =NCH₂CH₂CH₂-) 3,61 (2H, S, C₅-H)

6,99 (1H, dd, J₃₂ = 5,0 Hz, J₃₄ = 8,5 Hz; C₃-H)

7,30 (1H, dd, J,₉ = 2,0 Hz, J.., = 8,5 Hz; C₄-H)

8,33 (1H, dd J₃₃ = 5,0 Hz, J₃₄ = 2,0

Hz; C₂-H

Masse (m/e) (relative Intensität): 204 (M⁺, 10,8), 175(20,6),

161(35,3), 147(100), 118(24,1)

Beispiel 2

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-allyl-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 12):

Eine Lösung von 1,6-Naphthyridin (6,5 g, 0,05 Mol) und Allylbromid (9,1 g, 0,075 Mol) in Aceton (50 ml) wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das ausgefällte quaternäre Salz wurde durch Filtration abgetrennt, in technischem Methanol (300 ml) gelöst und es wurde portionsweise Natriumborhydrid (18,9 g, 0,5 Mol) unter Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft,es wurde Wasser zugesetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselsäure-Säulenchromatographie gereinigt (Elution nacheinander mit η-Hexan und Benzol-Chloroform (3 : 1)) und destilliert, Kp 98⁰C/1,0 mmHg, und

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ergab Verbindung Nr. 12 (5,70 g, 65,5 %) als farbloses öl. ^IR^ „„„ cm"¹: 2950, 2800, 1645, 1580, 1450

Πια Χ

NMRcT(CDCl₃) : 2,67-3,09 (4H, m; C₇-H and Cq-H)

3,19 (2H, d, J = 6,0 Hz; =NCH₂CH=)

3,62 (2H, s; C₅-H)

5,00-5,47 (2H, m; -CH=CH₂)

5,63-6,30 (1H, m; -CH₂CH=CH₂)

6,98 (1H, dd, J₃₂ = 5,0 Hz, J₃₄ = 8,0

Hz; C₃-H) 7,27 (1H, dd, J₄₂ = 2,0 Hz, J₄₃ = 8,0

Hz; C₄-H) 8,36 (1H, dd, J₃₃ = 5,0 Hz, J₃₄ = 2,0

Hz; C₂-H)

Masse (m/e) (relative Intensität): 174(M⁺, 38,1), 173(100),

147(59,7).

Beispiel 3

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(3-butenyl)-1,6-Naphthyridin (Verbindung Nr. 14):

Ein Gemisch von 1,6-Naphthyridin (3,9 g, 0,03 Mol) und 4-Brom-1-buten (4,9 g, 0,036 Mol) wurde 5 Stunden auf 70 bis 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer geringen Menge Ether gewaschen und in Methanol (200 ml) und Wasser (60ml) gelöst. Zum Gemisch wurde Natriumborhydrid (5,7 g, 0,15 Mol) portionsweise über einen Innentemperaturbereich von 0 bis 20⁰C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, man setzte Wasser zu und extrahierte mit Benzol. Die Benzolschicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäure-Säulenchromatographie gereinigt (Elution nacheinan-

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der mit Petrolether, Benzol und Chloroform) und destilliert, Kp 100 bis 103 °C/0,9 mmHg, und ergab die Verbindung Nr. (1,6 g, 28,4 %) als farbloses öl.

IRy^rein cm"¹: 2925, 2800, 1640, 1575, 1450 max

NMRO(CDCl₃) : 2,02-2,78 (4H, m; =NCH₂CH₂CH=)

2,78-3,32 (4H, m; C₇-H and Cg-H)

3,62 (2H, s; C₅-H)

4,83-5,30 (2H, m, -CH=CH₂)

5,52-6,28 (1H, m; -CH₂CH=CH₂)

6,97 (1H, dd, J₃₂ = 5,0 Hz, J₃₄ = 8,0

Hz, C₃-H) 7,27 (1H, dd, J₄₃ = 2,0 Hz, J₄₃ = 8,0

Hz, C₄-H) 8,34 (1H, dd, J₃₃ = 5,0 Hz, J₃₄= 2,0

Hz, C₃-H) Masse (m/e) (relative Intensität): 118(M⁺, 116), 147(100).

Beispiel 4

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(4-pentenyl)-1,6-Naphthyridin (Verbindung Nr. 15):

Ein Gemisch von 1,6-Naphthyridin (6,5 g, 0,05 Mol) und 4-Pentenyltosylat wurde 6 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Methanol (300 ml) und Wasser (100 ml) gelöst. Zum Gemisch wurde Natriumborhydrid (9,5 g, 0,25 Mol) portionsweise über den Innentemperaturbereich von 0 bis 20⁰C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, man setzte Wasser zu und extrahierte mit Ether. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselsäure-Säulenchroma-

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tographie gereinigt (Elution nacheinander mit Petrolether und Ether) und destilliert, Kp 110 bis 112°C/ 0,35 mmHg, und man erhielt die Verbindung Nr. 15 (6,9 g, 68,6 %) als farbloses Ul.

IR ο ^rein cm"¹: 2925, 1640, 1575, 1450 max

NMR δ (CDCl₃) : 1,38-2,40 (4H, m; -CH₂CH₂CH₂CH=CH₂)

2,57 (2H, t, J = 7,0 Hz;

2,67-3,27 (4H,m C₇-H und Cg-H)

3,64 (2H, s; C₅-H)

4,82-5,30 (2H,m ; -CH=CH₂)

5,53-6,28 (1H, m, -CH₂CH=CH₂)

7,00 (1H, dd, J₃₂ = 5,0 Hz, J₃₄ = 8,0

Hz; C₃-H) 7,31 (1H, dd, J₄₂ = 2,0 Hz, J₄₃ = 8,0

Hz; C₄-H) 8,37 (1H, dd, J₃₃ = 5,0 Hz, J₃₄ = 2,0

Hz; C₂-H)

Masse (m/e) (relative Intensität): 202(M⁺, 5,2), 201(5,2),

147(100), 118(15,8).

Beispiel 5

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(5-hexanonyl)-1,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 29):

Eine Lösung von 1,6-Naphthyridin (13,0 g, 0,1 Mol) und 6-Bromhexan-2-on-ethylenketal (26,8 g, 0,12 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und in Methanol (600 ml) und Wasser (200 ml) gelöst. Zum Gemisch wurde Natriumborhydrid (19,5 g, 0,5 Mol) portionsweise über den Innentemperaturbereich von 0 bis 20⁰C zugegeben.

030019/071 1

Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und man setzte Wasser zu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 N Salzsäure gelöst und über Nacht gerührt,mit 33 %iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselsäure-Säulenchromatographie gereinigt (Elution mit Chloroform-Methanol (10 : 1)) und destilliert, Kp 157-158°C/0,6 mmHg, und ergab die Verbindung Nr. 29 (0,3 g, 40,1 %) als hellgelbes öl.

IR^) ^rein cm"¹: 2925, 2800, 2760, 1707, 1576, 1450 max

O) : 1,30-2,97 (4H,m; =NCH₂CH₂CH₂CH₂-) 2,15 (3H, s; -C-CH,)

Il J

2,30.2,77, (4H, m, =NCH₂CH₂CH₂CH₂C-CH₃)

2,77-3,28 (4H, m, C₇-H and Cg-H) 3,62 (2H, s; C₅-H) 7,00 (1H, dd, J₃₂= 4,5 Hz, J₃₄= 8,0

Hz; C₃-H) 7,29 (1H, dd, J₄₂= 2,0 Hz, J₄₃= 8,0

Hz; C₄-H)

8,35 (1H, dd, J₃₃= 4,5 Hz, J₃₄= 2,0 Hz)

Masse (m/e) (relative Intensität): 232(M⁺, 1,3), 147(100),

133(11,3), 118(13,3)

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Beispiel 6

Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-6(3,4-dimethoxybenzyl)-1,6-Naphthyridin (Verbindung Nr. 46):

Eine Lösung von 1,6-Naphthyridin (5,2 g, 0,04 Mol) und 3,4-Dimethoxybenzylchlorid (8,95 g, 0,049 Mol) wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das ausgefallene quaternäre Salz wurde durch Filtration abgetrennt, in technischem Methanol (400 ml) gelöst und Natriumborhydrid (15,1 g, 0,4 Mol) wurde portionsweise unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, Wasser zugesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselsäure-Säulenchromatographie gereinigt (Elution nacheinander mit η-Hexan, Benzol und Chloroform). Der erhaltene Rückstand wurde aus Ether-n-Hexan umkristallisiert und man erhielt die Verbindung Nr. 46 (6,5 g, 57,2 %) als farblose Prismen von Fp = 76 bis 77⁰C.

IR y ^KBR cm"¹: 2945, 2845, 1590, 1515, 1450 max

NMR 0(CDCl₃) : 2,66-3,10 (4H,m; C₇-H and Cq-H)

3,53 (4H, s; C₅-H and =NCH₂-3,77 (6H, s; -OCH₃ χ 2)

6,75-7,20 (5H,m; C₃-H, C₄-H

H H

8,32 (1H, dd, J_,= 4,5 Hz, J_.= 1,8 Hz;

r —η C₂ H

Masse (m/e) (relative Intensität): 284(M , 9,3), 152(81,4),

151(100), 133(57,4).

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Beispiel 7

Herstellung von S^^^-Tetrahydro-o-cinnamyl-i ,6,-Naphthyridin (Verbindung Nr. 58):

Eine Lösung von 1,6-Naphthyridin (13,6 g, 0,1 Mol) und Cinnamylbromid (23,6 g, 0,12 Mol) in Acetonitril (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in einer geringen Menge Ether gewaschen. Das quaternäre Salz wurde in Methanol (600 ml) und Wasser (200 ml) gelöst und Natriumborhydrid (18,9 g, 0,5 Mol) wurde portionsweise über den Innentemperaturbereich von 0 bis 20⁰C zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in Vakuum eingedampft, Wasser zugesetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert (Kp 175⁰C/ 0,4 mmHg gelbliches öl; 190 g) und aus Isopropylether zur Verbindung Nr. 58 (16,4 g, 65,6 %) als hellgelbe Kristalle vom Fp = 65 bis 66°C umkristallisiert.

IRy ^NuJ^o1 cm"¹: 1590, 1570, 1493, 1450, 1442 max

NMRCf(CDCl,) : 2,68-3,23 (4H, m C--H und C_Q-H) ■i I ö

3,30 (2H, d, J = 5,5 Hz; = NCH₂CH=CHC₆H₅)

3,65 (2H, s, C₅-H)

6,20 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 15,5 Hz;

=NCH₂CH=CHC₆H₅)

6,63 (1H, d, J = 15,5 Hz, =NCH₂CH=CHC₆H₅) 6,97 (1H, dd, J₃₂ = 5,0 Hz, J₃₄= 8,0 Hz;

C₃-H)

7,11-7,57 (6H, m, C₄-H und "CgH₅) 8,35 (1H, dd, J₂₃= 5,0 Hz, J₃₄= 2,0 Hz)

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Masse (m/e) (relative Intensität): 250(M⁺, 21,4), 159(100),

146(11,9), 133(30,4), 117(83,6) , 91 (45,9)

Die in folgender Tabelle II gezeigten Verbindungen ,sowie 1, 3-bis-Q6(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridino)] propan (Verbindung Nr. 78) und 1,4-bis- C6(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridino)J-2-buten (Verbindung Nr. 79) wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1, 2, 3, 5, 6 oder beschrieben, synthetisiert. Die Verbindung 5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-methyl-3-butenyl) -1 ,6-naphthyridin (Verbindung Nr. 17) wurde wie in Beispiel 4 synthetisiert.

Tabelle II

Verbindung Nr.

1 Ethyl

2 n-Propyl

3 Isopropyl

4 n-Butyl

5 Isobutyl

7 Isoamyl

8 n-Hexyl

9 n-Heptyl

10 n-Octyl

11 n-Decyl

12 Krotyl

16 Isoprenyl

18 2-Hexenyl

19 2-Octenyl

20 Geranyl

21 Propargyl

22 Cyclopropylmethyl

23 Cyclobutylmethyl

24 Cyclohexylmethyl

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Tabelle II (Fortsetzung)

Verbin	R	2-Cyclohexenyl
dung Nr.		3-Hydroxypropyl
25	3-Phenoxypropyl
26	3-Ethylcarbethoxypropyl
27	5-Hexanonyl
28	5-Hydroxyhexyl
29	Benzyl
30	2-Chlorobenzyl
31	4-Chlorobenzyl
32	4-Methylbenzyl
33	4-Ethylbenzyl
34	3-Isopropylbenzyl
35	4-Isopropylbenzyl
36	4-tert.-Butylbenzyl
37	3-Methoxybenzyl
38	4-Methoxybenzyl
39	4-Ethoxybenzyl
40	4-n-Buthoxybenzy1
41	4-Methylthiobenzyl
42	3,4-Dichlorbenzyl
43	3,4-Methylendioxy
44	3,5-Dimethoxybenzyl
45	3-Methoxy-4-ethoxy
47	3-n-Propoxy-4-me thoxy
48	3,4-di-n-Propoxy
49	3,4-di-n-Butoxy
50	3,4,5-Trimethoxybenzyl
51	1-Phenylethyl
52	1-Phenylpropyl
53	2-Phenylethyl
54	1-Methyl-2-phenylethyl
55
56

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Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

57 3-Phenylpropyl

59 3-Fluorcinnamyl

60 4-Fluorcinnamyl

61 2-Chloreinnamyl

62 3-Chlorcinnamyl

63 4-Chlorcinnamyl

64 3-Methylcinnamyl

65 4-Methylcinnamyl

66 4-Methoxycinnamyl

67 2-Nitrocinnamyl

68 3-Nitrocinnamyl

69 4-Nitrocinnamyl

70 2,4-Dichlorcinnamyl

71 3,4-Dichlorcinnamyl

72 2,5-Dimethylcinnamyl

73 3,4-Methylendioxycinnamyl

74 3,4-Dimethoxycinnamyl

75 Diphenylmethyl

76 2-Thenyl

77 2-Naphthylmethyl

Das antidinische und/oder die zerebrale Zirkulation verbessernde Mittel gemäss der vorliegenden Erfindung enthält üblicherweise 1 bis 99 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel I und 99 bis 1 Gew.-% eines oder
mehrerer medizinischer Adjuvantien und wird in verschiedenen Formen medizinischer Zubereitungen, die als Flüssigkeit, Tabletten, Granulat und dergleichen verwendet.

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Das in den Mischungen der vorliegenden Erfindung verwendete Adjuvans kann vom allgemein für medizinische Zubereitungen verwendeten Typ sein, wie etwa ein Excipiens, Binder, Süssungsstoff, Sprengmittel und dergleichen.

Falls Tabletten hergestellt werden, werden beispielsweise 5 mg einer geeigneten Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung, beispielsweise 5,6, T^-Tetrahydro-e-cyclopropyl-i ,G-naphthyridin-hydrochlorid^n Methanol gelöst und in 30 mg synthetischem Aluminiumsilikat adsorbiert

und getrocknet. Dann wird das Gemisch mit 50 mg Avicel 101 >-/ und 114 mg Kartoffelstärke versetzt, ausreichend gemischt, mit 1 mg Magnesiumstearat versetzt, leicht gemischt und dann zu Tabletten von 200 mg pro Tablette gepresst, wobei man Stempel von 9,5 mm Durchmesser verwendet.

Zur Verabreichung einer erfindungsgemässen Verbindung an Menschen oder Tiere wird die Verbindung normalerweise in eine geeignete Anwendungsform, wie oben erwähnt, gebracht und eine wirksame Dosis hiervon (vorzugsweise 3 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Verabreichung und 9 bis 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag) wird an Mensch oder Tier oral oder auf andere Weise, wie etwa durch Injektion,verabreicht.

Die folgenden pharmakologischen Verfahren wurden zur Bestimmung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen nach der allgemeinen Formel I verwendet.

A) Wirkung gegen Schwindel

1. Es ist bekannt, dass Schwindel, der auf einer Störung des peripheren Labyrinths beruht, von Nystagmus begleitet wird. So wurde der Spontannystagmus durch unilaterale Zerstörung des Labyrinths von

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Katzen erzeugt und als experimentelles Modell für Schwindel verwendet. Ein Paar Ag-AgCl- Saugelektroden wurde lateral an beide Augenhöhlen und eine indifferente Elektrode auf die Stirn gesetzt. Der Nystagmus wurde über einen Verstärker registriert. Der Hemmeffekt der Verbindung auf den Nystagmus wurde durch die Beziehung (-j— ^{x 10}°) ausgedrückt, worin A die Frequenz des Nystagmus pro 10 Sekunden vor Verabreichung der Verbindungen und B die Frequenz des Nystagmus zum Punkt der maximalen Hemmung nach Verabreichung bedeuten. Die Dauer des Effekts wurde ebenfalls gemessen. Die in Kochsalzlösung gelösten Verbindungen wurden in die Femoralvene injiziert. ß-Histin und Diphenidol wurden als Standardmedikamente verwendet.

2. Um nachteilige Effekte der Verbindungen mit denen

von Diphenidol zu vergleichen, wurde die Wirkung der Verbindungen auf die Hexobarbital-induzierte Schlafzeit geprüft. An Gruppen, die aus 10 männlichen Mäusen bestanden, wurden die Verbindungen oder Kochsalzlösungen 15 Minuten vor einer intraperitonealen Injektion von Natriumhexobarbital subkutan verabreicht. Die Schlafzeit wurde für jedes Tier einer Gruppe gemessen. Der Durchschnittswert der Schlafzeit für jede Gruppe wurde berechnet. Die Wirkung auf die Schlafzeit wurde ausgedrückt durch den Prozentsatz der Schlafzeit in den mit einer Verbindung behandelten Gruppen gegenüber dem in der Kochsalzlösungbehandelten Gruppe.

3. Akute Toxizität.

Die Werte für die 50 %-Lethaldosis (LD₅₀) der Verbindungen durch intraperitoneale Injektion wurden bei männlichen Mäusen abgeschätzt.

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Die Ergebnisse sind in Tabelle III gezeigt:

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Tabelle III

(6)
(7)
(8)
(9)
(12)

Si ⁽¹⁴⁾

«> (19)

mgAg

Pharmakologische Bewertung (1)

Pharmakologische Bewertung (2)

12
12
12
12

12
12
12

12
12
12
12
12
12
12

C nun.

86

85

88

79

90

98

77

65

85

98

83

90

57

92

97

53

10 10 40 50 28 25 19 35 8

132,5

114,4

Pharmakologische
Bewertung (3)

E
mg/kg

ß-Histine	6	55	5	253,7	864
	12	80	8
Diphenidol	6	70	45	105

165,	3
219,	3
194,	5
208,	0
207,	,5
239,	r0
304,	,0
176,	,0
214,	,0
208	,0
262	,1
219	,0
158	,8
263	,0

K) CD -F-hO O CT) OI

A: Dosen der intravenös injizierten Verbindungen.

B: Wirkung von Verbindungen auf den Nystagmus, ausgedrückt als Prozentsatz der Hemmung.

C: Dauer des Effekts der Verbindungen.

D: Schlafzeit der mit den Verbindungen (50 mg/kg Körpergewicht subkutan) behandelten Gruppen, ausgedrückt als Prozentsatz, bezogen auf die Zeit der Kontrollgruppe.

E: LD_5Q-Werte bei intraperitonealer Injektion an Mäusen.

Wie in der Tabelle III gezeigt ist, fand man, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine starke und lang dauernde Wirkung gegen Schwindel aufweisen, während sie eine geringe zentrale Wirkung zeitigen. Sie sollten also von grossem Wert bei der Behandlung von Schwindel sein.

B) Zerebral vasodilatierende Wirkung.

1) Zur experimentellen Bewertung der zerebralen vasodilatierenden Wirkung wurde die Vertebralarterienpräparation beim Hund verwendet. Das Blut der Arteria Carotis wurde über eine kurze extrakorporale Schleife in die Vertebralarterie geleitet. Der vertebralarterielle Fluss wurde mit einem elektromagnetischen Flussmessgerät, das in den Kreislauf eingeschaltet war, gemessen. Die Wirkung der Verbindungen auf den Fluss der Vertebralarterie wurde ausgedrückt in Prozent Zunahme bei intraarterieller Injektion von 1 mg jeder Verbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.

2) Um den pharmakologisehen Effekt der obigen Verbindung bei systemischer Verabreichung zu bestätigen, wurden die Wirkungen von intravenöser Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht der Verbindungen auf mittleren

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arteriellen Druck/ Herzfrequenz und Fluss in der Vertrebralarterie am narkotisierten Hund mit der Wirkung von ß-Histin verglichen. Der Druck in der Carotis wurde mit einem Druckmessgerät gemessen und der mittlere arterielle Druck wurde durch elektrische Integration ermittelt. Die Herzfrequenz wurde mit einem Kardiotachometer bestimmt, das von einem Signal vom Druckpuls getriggert wurde. Der Fluss in der Vertebralarterie wurde durch Anbringen eines elektromagnetischen Flussmessgerätes gemessen. Die Wirkung auf den systemischen mittleren arteriellen Druck, Herzfrequenz und Fluss in der Vertebralarterie werden in Δ. mmHg, Δ-Schläge pro Minute und Prozent Zunahme ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.

3) Akute Toxizität.

LDc^-Werte der Verbindungen bei intraperitonealer Injektion an Mäusen wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.

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Tabelle IV

Verbindungen

Pharmakologische Bewertung (1)

A B

%-Zunah- .AmmHg

Pharmakologische Akute

Bewertung (2) Toxizität

CDE
^Schläge/ %-Zunah- mg/kg

min. me

Kontroll verbindung	ß-Histin	90
	8	67
'erbindungen	9 11 20 31 33	78 99 69 90 75
sse V	34 35	93 56
	36	100
»ßsßuT	37 38	110 78
Ό	44	107
•Η M-I	46	99
0)	49	93
	50	79
	51	77
	58	81
	61	84
	67	75
	70	158

-100,0

+ 52

14,3

864

18,5	+ 8	20,1	194,5	ro
20,0	+8	15,5	208,0	co
-5,0	+8	25,0	156	NJ
11,7	+ 12	20,0	292
12,0	+ 16	36,0		cn
23,5	+8	30,0
10,0	+8	18,0	518
21,7	+8	27,3
20,0	+8	22,0	368
13,3		33,3	300
11,7		28,6
16,7	+ 32	30,8	270
27,2	+ 32	50,0	262
11 ,6	-24	21,2	174
10,0	+ 16	30,6	200
0	0	16,7
13,3	+ 40	22,2
■20,0	+ 24	29,2
■31,7	+ 16	40,0
•11,7	+ 16	60,0	220

Tabelle IV (Fortsetzung)

Verbindungen

Pharmakologische Pharmakologische Akute

Bewertung (1) Bewertung (2) Toxizität

A BCDE

%-Zunah- AnunHg Δ Schläge/ %-Zunah- mg/kg

me min. me

Kontrollverbindung

ß-Histin

erfindungsge- 71 masse Verbin- __ düngen

116	-38,3	+40	44,4	199
92	-38,3	+48	40,0	242

A: Prozentuale Zunahme des Flusses in der Vertebralarterie bei intraarterieller Injektion von 1 mg an Hunde.

B: Änderungen im systemischen Blutdruck bei Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös an Hunde.

C: Änderungen der Herzfrequenz bei Injektion von 1 mg/kg Körpergewicht an Hunde intravenös .

D: Prozentuale Zunahme des Flusses in der Vertebralarterie bei Injektion von1 mg/kg Körpergewicht intravenös an Hunde.

E: LDcQ-Werte bei intraperitonealer Injektion an Mäusen.

Aus diesen Ergebnissen wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen direkt auf die vertebralen Gefässe wirken und den Blutfluss bei Dosen erhöhen, die den systemischen Blutdruck und die Herzfrequenz kaum beeinflussen. Sie können also von grossem Wert bei der Behandlung von zerebrovaskulären Erkrankungen sein.

Claims

MÜl'LKK-ΙΙΟΙΐϋ · I>KUI'KL· · SCII6IV · 1!KHTJiI;

ΓΑΤ K N TA N WA LT K

29A2065

OR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927 - 1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL. -PHYS.

SCHEN PATI MTAMT 4N PAItNT OFFtCK r£l_N DES UKtVrTB

1 7. Okt. i

N 1357

Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha No. 2-1, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo / Japan

Neue 1,6-Naphthyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Mittel gegen Schwindel und zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation, die diese Derivate enthalten.

Patentansprüche

1,6-Naphthyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel:

00-

worin R einenC₂_₁₍₎-Alkylrest, der Hydroxyl,

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niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxycarbonyl oder Phenoxy als Substituent tragen kann, eine ungesättigte aliphatische C₂_..--Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren ungesättigten Doppelbindungen, ein Phenylniederes Alkyl, das einen oder mehrere Halogen-, niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Alkylthiosubstituenten am Phenylring tragen kann, einen Cinnamylrest, der einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxysubstituenten am Phenylring tragen kann, Propargyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Thenyl, Cyclohexenyl, ein Cycloalkyl-niederes Alkyl mit einem 3- bis 6-gliedrigen Ring, 1/2 (C-^-Alkylen), 1/2 (Butenylen) oder Diphenylmethyl bedeutet und worin, falls zwei Alkoxylgruppen an den Phenylring gebunden vorliegen, diese unter Bildung eines Rings verbunden sein können, sowie Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der obigen allgemeinen Formel C₅__-Alkyl, Allyl, 3-Butenyl, 2-Octenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 3-Phenoxypropyl, Benzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Isopropylbenzyl, 4-Isopropylbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3-n-Propoxy-4-methoxybenzyl, 3,4-di-n-Propoxybenzyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropylcinnamyl, oder 2,4-Dichlorcinnamyl bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Allyl, 3-Butenyl, 2-Octenyl, Cyclopropylmethyl, 3-Phenoxypropyl, 4-isopropylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder 2,4-Dichlorcinnamyl bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R Allyl, Cyclopropylmethyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder 2,4-Dichlorcinnamyl bedeutet.

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5. Verbindungen nach Anspruch 4/nämlich 5,6,7,8,-Tetrahydro-6-allyl-1,6-naphthyridin.
6. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 5,6,7,8-Tetrahydro-6-Cyclopropylmethyl-i,6-naphthyridin.
7. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 5,6,1_t 8-Tetrahydro-6-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,6-napthyridin.
8. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 5,6,7,8-Tetrahydro-6-(2,4-dichlorcinnamyl)-1,6-naphthyridin.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst 1,6-Naphthyridin mit einer Verbindung der Formel

R-X (II)

umsetzt, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X Halogen oder Arylsulfoxy darstellt, das erhaltene quaternäre Salz von 1,6-Napthyridin der Formel

(III) - R

anschliessend reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch geeigneten Säuren in Säureadditionssalze überführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst ein Äquivalent 1,6-Naphthyridin mit mehr als 0,5 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Äquivalenten einer Halogenverbindung oder Arylsulfoxyverbindung der allgemeinen Formel II mischt und bei einer Temperatur

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im Bereich von 0 bis 100⁰C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Salz von 1,6-Naphthyridin der allgemeinen Formel III ohne Isolierung der Reduktion unterwirft.
12. Pharmazeutisches Mittel gegen Schwindel und/oder zur Verbesserung der zerebralen Durchblutung, dadurch gekennzeichnet, dass es 1 bis 99 Gew.-% eines 1,6-Naphthyridinderivates der allgemeinen Formel:

- R

worin R eine C-.g-Alkylgruppe, die Hydroxyl, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxycarbonyl oder Phenoxy als Substituent tragen kann, eine ungesättigte aliphatische C«.. ₀~Kohlenwasser stoff gruppe mit einer oder mehreren ungesättigten Doppelbindungen, eine Phenylniedere Alkylgruppe, die eine oder mehrere Halogen-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Alkylthiosubstituenten am Phenylring tragen kann, eine Cinnamylgruppe, die einen oder mehrere Halogen-, Nitro-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxysubstituenten am Phenylring tragen kann, Propargyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Thenyl, Cyclohexenyl, ein Cycloalkyl-niederes Alkyl mit einem 3- bis 6-gliedrigen Ring, 1/2(C₂_₄-Alkylen), 1/2(Butenylen) oder Diphenylmethyl bedeutet und worin, falls zwei Alkoxylgruppen am Phenylring gebunden vorliegen, diese unter Ausbildung eines Rings miteinander verbunden sein können, oder ein Salz hiervon und 99 bis 1 Gew.-% eines oder mehrerer medizinischer Adjuvantien enthält.

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