Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów indolokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rx i R2 oznaczaja nizsza grup| alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, przy czym Ri i R2 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i Ri razem z R3 moga równiez tworzyc mostek alkilenowy o 3-5 atomach wegla.Wiadomo, ze kwas indolokarboksylowy-2 i niektóre jednopodstawione kwasy indolokarboksylowe-2 na szczurach i na doswiadczalnych myszach chorych na cukrzyce alloksanowa wykazuja dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi (Bauman i wspólpracownicy, Biochemical Pharmacology 18, 1241-1243 /1969/). Od tego czasu zwlaszcza kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2 (MICA) byl z powodu swych znakomitych wlasci¬ wosci poddawany dalszym badaniom przez wiele grup badawczych. Ponadto z cytowanej publikacji wynika, ze bardzo podobne zwiazki, rózniace sie tylko polozeniem podstawnika lub zastapieniem jednej grupy przez inna, moga nie wykazywac oczekiwanego dzialania.Stwierdzono, ze grupa dotychczas nieznanych, dwupodstawionych w polozeniach-4,5 kwasów indolokar- boksylowych-2, oraz niektóre, czesciowo znane z opracowan chemicznych, jednopodstawione w polozeniu4 kwasy indolokarboksylowe-2 wykazuja nieoczekiwanie silniejsze dzialania obnizajace poziom cukru we krwi niz znany kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2, przy czym wszystkie te zwiazki sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, przy czym Ri razem zRa moga równiez tworzyc mostek alkilenowy o 3-5 atomach wegla ewentualnie zawierajacy tez wiazanie podwójne, i w przypadku gdy Rt oznacza nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa to R2 moze równiez oznaczac atom wodoru. Do grupy tak silnie dzialajacych zwiazków nalezy zaliczyc takze farmakologicznie dopuszczalne sole i estry zwiazków o wzorze 1.Pod pojeciem nizszych grup alkilowych lub nizszych grup alkoksylowych nalezy rozumiec grupe zawierajaca 1-5 atomów wegla, a zwlaszcza 1-2 atomów wegla. Jako chlorowiec nalezy rozumiec fluor, chlor i brom, przy czym szczególnie chlor.2 92 384 Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez traktowanie zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R, Kx i R2 maja wyzej podane znaczenie, kwasno reagujacymi srodkami kondensacyjnymi, przy czym po odszczepieniu amoniaku tworzy sie pochodna indolowa, a nastepnie ewentualnie zmydlenie estru do kwasu karboksylowego i ewentualnie przeprowadzenie kwasu karboksylowego w farmakologicznie dopuszczalna sól.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymywac w znany sposób z odpowiednio podstawionej fenylohy¬ drazyny i kwasu pirogronowego lub jego estrów albo wedlug znanej metody Jappa-Klingemanna, przy czym odpowiednio podstawiona aniline dwuazuje sie, a nastepnie roztwór soli dwuazoniowej poddaje reakcji z alkalicznym roztworem 2-metylooctanu alkilowego lub 2-szczawianopropionianu dwualkilowego (wedlug J.Org. Chem. 34,3002/1969/).Cyklizowanie hydrazonów o wzorze 3 przeprowadza sie za pomoca kwasów, takich jak kwasy chlorcwco- wodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, i za pomoca silnie kwasnych jonitów, w srodowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak alkohol, kwas octowy lodowaty lub woda, ale mozna takze stosowac kwasy polifosforowe lub katalizatory, takie jak trójfluorek borowy, sole metali (np. chlorek miedzi lub cynku) lub tlenki metali, korzystnie tlenek glinu w podwyzszonej temperaturze.Do soli dopuszczalnych farmakologicznie zaliczaja sie zwlaszcza sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i sole amoniowe, oraz sole z zasadowymi zwiazkami obnizajacymi poziom cukru we krwi, mianowicie z biguanidyna. Wytwarzanie tych soli zachodzi w znany sposób, na drodze reakcji z odpowiednimi wolnymi zasadami lub weglanami.Jako preparaty zawierajace wytworzona sposobem wedlug wynalazku substancje czynna, obnizajaca poziom cukru we krwi, stosuje sie wszystkie znane doustne i pozajelitowe postacie uzytkowe leków, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny, kropelki, czopki itd. W tym celu miesza sie substancje czynna ze stalymi lub cieklymi nosnikami nastepnie odpowiednio je ksztaltuje. Jako stale nosniki stosuje sie np. skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wielkoczasteczkowe kwasy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wielkoczasteczkowe polimery (takie jak glikole polietylenowe). Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje polepszajace smak i slodzace. Jako srodowisko roztworu do wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode, która moze zawierac znane w roztworach do wstrzykiwan dodatki, takie jak srodki stabilizujace, rozpuszczalniki wspomagajace i/lub substancje buforowe. Tego rodzaju dodatkami sa bufory octanowe lub winianowe, etanol, substancje kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwu- aminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole), oraz wielkoczasteczkowe polimery (takie jak ciekly tlenek polietylenu) do regulowania lepkosci.Metody badan nowych substancji, sporzadzanie preparatów farmakologicznych oraz sposób wedlug wynalazku omówiono nizej.Czynnosc kwasów karboksylowych, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, obnizajaca poziom cukru we krwi badanona róznych gatunkach zwierzat, porównujac ja z dzialaniem MICA (kwasu 5-metoksyindo- lokarboksylowego-2).Badanie A. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo bedacym na czczo meskim osobnikom szczurów Sprague-DawK ya o ciezarze ciala 200—220 g. W tablicy I wyszczególniono dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie B. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dozylnie bedacym na czczo meskim i zenskim osobnikom królików o ciezarze ciala okolo 2 kg. W tablicy II podano dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie C. Substancje czynne w postaci roztworu soli sodowej podawano dootrzewnowo bedacym na czczo meskim osobnikom swinek morskich (o ciezarze ciala do 400 g). W tablicy III podano dawki progowe wyraznie obnizajace poziom cukru we krwi, oraz uzyskana czynnosc wzgledna (odniesiona do czynnosci zwiazku MICA przyjetej za 1).Badanie D. Substancje czynne w dawce 25 mg/kg wstrzykiwano dootrzewnowo w postaci soli sodowych zenskim osobnikom chorych na cukrzyce alloksanowa myszy o ciezarze co najmniej 20 g, wykazujacych na czczo srednio 500 mg% cukru we krwi. Cukier we krwi badano po uplywie 0,2 i 4 godzin od momentu podania substancji, i w tym celu pobierano 0,1 ml krwi, z której okreslano wedlug metody heksokinazowej na drodze hemolitycznej zawartosc glikozy.Wyniki zebrano w tablicy IV, przy czym kazda wartosc odpowiada wartosci sredniej otrzymanej dla 10—20 zwierzat. Okazalo sie, ze wytworzona sposobem wedlug wynalazku substancja czynna wykazuje wyraznie silniejsze i dluzej utrzymujace sie dzialanie niz znana substancja porównawcza MICA.92 384 Tablica I Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindoiokaiboksylowy-2 Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-metoksy*4-metyloindolokarboksylowy Kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-etylo-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-metoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro^4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 5-fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg -20 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 1 1,25 2,5 okolo 2 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 2,5 Tablica II Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[e]indolokaiboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksyIowy-2 Kwas4-chloro-5-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 50 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg -25 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg 40 mg/kg mg/kg 1 2 2,5 2-2,5 2,5 1,25 1,7 1,25 2,5 Tablica III Nazwa substancji czynnej Dawka progowa Czynnosc wzgledna MICA /kwas 5-metoksyindolokarboksylowy-2/ Kwas 3H-benzo[c]indolokarboksylowy-2 Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2 Kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2 Kwas4,5-czterometylenoindolokarboksylowy-2 Kwas5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2 Kwas4-chloio-5-metoksyindolokarboksylowy-2 Kwas 5-chloro-4-metyloindolokarboksylowy-2 75 mg/kg 40 mg/kg mg/kg 60 mg/kg mg/kg 40 mg/kg 40 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 50 mg/kg 1 okolo 2 2,5 okolo 1,2 2,5 okolo 2 okolo 2 2,5 2,5 okolo 4 1,54 92 384 Tablica IV Wartosci cukru we krwi w mg% i w % sprawdzianu (% K) Czas w godzinach Kwas 5-metoksyindolo- karboksylowy (MICA) Kwas 4,5-dwumetyloindolo- karboksylowy-2 Sprawdzian mg% 500 500 500 %K 100 100 — mg% 310 165 410 %K 76 40 — • -mg% 315 260 325 :%K 97 80 — Nastepujace przepisy wyjasniaja przykladowo sporzadzanie niektórych preparatów.Przepis A. Preparat farmaceutyczny w postaci tabletek.W celu sporzadzenia 1 tabletki przesiewa i miesza sie 200 mg subtelnie zmielonego kwasu 4-metyloindolo- karboksylowego-2, 50 mg sproszkowanej laktozy oraz 65,5 mg skrobii kukurydzianej.Z 10 mg skrobii kukurydzianej sporzadza sie 15% klajster, za pomoca którego podana wyzej mieszanine granuluje sie w gniotowniku. Wilgotny granulat przeciera sie przez sito o 1,9 mm srednicy otworu i suszy. Suchy granulat rozciera sie na sicie o 1,4 mm srednicy otworu, a nastepnie miesza sie z 10 mg soli sodowej karboksyme- tyloamylopektyny, 12 mg talku i 2,5 mg stearynianu magnezu. Z gotowej masy wytlacza sie prostokatne tabletki z nacieciem przelomowym, przy czym waza one po 350 mg kazda przy srednicy 6 mm i dlugosci 13 mnu Kwas 4-metyloindolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac wedlug Andrisano i wspólpracowników (Gazz. chim. i tal. 87,949/1957/).Przepis B. Preparat farmaceutyczny w kapsulkach zelatynowych. 167,5 mg soli sodowej kwasu 4,5-dwume- tylenoindolokarboksylowego-2 (odpowiadajacej 150 mg wolnego kwasu) umieszcza sie w specjalnej otoczce zelatynowej (produkowanej przez np. firme Scherer) o nastepujacym skladzie chemicznym: okolo 70% zelatyny USP, okolo 15% gliceryny, okolo 10% sorbitu, okolo 1,5% mannitu, okolo 3% oligosacharydów, okolo 0,7% dwutlenku tytanu, okolo 0,2—3% dopuszczalnego w srodkach zywnosciowych barwnika.Przepis C. Preparat farmaceutyczny w postaci eliksiru w jednym flakonie zawiera: sól sodowa kwasu 4-metoksyindolokarboksylowego-2 4,46 g syropskrobiowy 65,00 g glinkakaolinowa 5,00 g sól sodowasacharyny 0,30 g slodka esencja pomaranczowa 0,10 ml p-hydroksybenzoesanbutylowy 0,03 g woda destylowana uzupelniajaca doobjetosci 100,00 ml Lyzeczka (o pojemnosci 5 ml) tego eliksiru zawiera 200 mg kwasu 4- metoksyindolokarboksylowego-2.Kwas 4-metoksyindolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac sposobem podanym przez Pappalardo i wspól¬ pracowników w Gazz. chim. ital. 88, 574 (1958).Przepis D. Ampulki. W celu sporzadzenia 1 ampulki 165,6 mg soli sodowej kwasu 3H-benzo[e] indolokar- boksylowego-2 (odpowiadajacej 150 mg wolnego kwasu karboksylowego) oraz 4,5 mg chlorku sodowego rozpuszcza sie w redestylowanej wodzie, uzupelnia woda do objetosci 5 ml, saczy przez filtr membranowy (produkcji firmy Schleicher i Schuell) nr 1121, napelnia biale naczynko ampulkowe i wyjalawia wciagu 20 minut w temperaturze 121°C.Wyzej podana sól sodowa mozna wytwarzac sposobem podanym przez E. A. Goldsmitha i H. G. lindwalla (J. Org. Chem. 18, 507 /1953/).Przyklad I. 4,5-czterometylenoindolokarboksylan-2 etylowy i kwas 4,5-czterometylenoindolokarbo- ksylowy-2. 6,4 g chlorowodorku 6-amino-l,2,3,4-czterowodoronaftalenu w srodowisku kwasu solnego dwuazuje sie 2,65 g azotynu sodowego, a roztwór soli dwuazoniowej dodaje sie porcjami do roztworu 5,0 g 2-metyloacetylo-92 384 5 octanu etylowego w lugu potasowym (sporzadzonym z 8,5 g wodorotlenku potasowego w 21 ml wody). Calosc zakwasza sie nastepnie mieszanina 21 ml stezonego kwasu solnego i 100 g lodu, wytracony hydrazon ekstrahuje sie eterem, roztwór suszy nad siarczanem sodowym, a eter odpedza pod próznia. Hydrazon nie krystalizuje.Rozpuszcza sie go w 90 ml etanolu, a chlorowodór doprowadza sie do nasycenia stosujac chlodzenie lodem.Nastepnie, wprowadzajac dalej chlorowodór, ogrzewa sie calosc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 minut, chlodzi i wylewa mieszanine reakcyjna na lód. Produkt wymywa sie eterem, roztwór eterowy suszy, zateza, a pozostalosc za pomoca toluenu lub cykloheksanu poddaje krystalizacji. 4,5-czterometylenoindo- lokarboksylan-2 etylowy, o temperaturze topnienia 130-132°C otrzymuje sie z wydajnoscia 4,5 g, równa 53% wydajnosci teoretycznej.W celu zmydlenia ogrzewa sie 4,5 g estru etylowego z 3,8 g wodorotlenku potasowego w 50 ml metanolu w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym wytraca sie sól potasowa kwasu 4,5-czterometylenoindolokarboksylowego-2, która mozna przekrystalizowac z niewielkiej ilosci wody. Roztwór soli potasowej w wodzie zadaje sie kwasem solnym, a wskutek tego wytraca sie wolny kwas 4,5-czterometyleno- indolokarboksylowy-2, dajacy sie przekrystalizowac z etanolu. Otrzymuje sie 3,2 g (80% wydajnosci teoretycz¬ nej) tego kwasu, o temperaturze topnienia 236°C z rozkladem, W analogiczny sposób, przez przejsciowa 3,4-dwuchlorofenylohydrazyne i przejsciowy 3,4-/dwuchlorofen- ylo/-hydrazon pirogronianu etylowego (o temperaturze topnienia 108—111°C) na drodze cyklizacji w obecnosci kwasu polifosforowego i zmydlania powstalego estru, wytwarza sie kwas 4,5-dwuchloroindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 249—253°C (z octanu etylowego).Przyklad II. Kwas 4,5-dwumetyloindolokarboksylowy-2. W analogiczny sposób jak w przykladzie I, 60,6 g 3,4-dwumetyloaniliny dwuazuje sie 37,0 g azotynu sodowego i poddaje reakcji z 73,0 g 2-metyloacetylo- octanu etylowego, otrzymujac 3,4-dwumerylofenylohydrazon pirogronianu etylowego, który nie krystalizuje.Wieksza czesc ciemnobrunatnych zanieczyszczen mozna usunac z roztworu hydrazonu na drodze traktowania go zelem krzemionkowym wligroinie. Po odparowaniu ligroiny, otrzymane 81,1 g (49% wydajnosci teoretycznej) hydrazonu rozpuszcza sie w etanolu i chlodzac w lodzie doprowadza do roztworu chlorowodór az do nasycenia.Nastepnie, dalej wprowadzajac chlorowodór, ogrzewa sie calosc wciagu 15 minut w temperaturze wrzenia, pod chlodnica zwrotna, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Przesacz zateza sie do sucha, a pozostalosc kilkakrotnie esktrahuje sie na cieplo ligroina. Ligroine nieco zateza sie i chlodzi, a wtedy wykrystalizowany ester (31,6 g, 42% wydajnosci teoretycznej) odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 27 g wodorotlenku potasowego w 230 ml metanolu w celu zmydlenia. Nastepnie calosc chlodzi sie, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz poddaje sie obróbce weglem aktywowanym i zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, ponownie klaruje weglem aktywowanym i zakwasza kwasem solnym. Produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i dwukrotnie przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 3,6 g (13% wydajnosci teoretycznej) kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2, o temperaturze topnienia 247-250°C z rozkladem.W analogiczny sposób z 5-aminoindanu, poprzez przejsciowy 4,5-trójmetylenoindolokarboksylan-2 etylowy (o temperaturze topnienia 169-170°C), wytwarza sie kwas 4,5-trójmetylenoindolokarboksylowy-2, o temperatu¬ rze topnienia 230—233°C z rozkladem (krystalizowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-metoksy-5- metylo-indolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 222-224°C, kwas 4,5-dwumetoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 245-247°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-etylo-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 244—246°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-butoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 149-150°C, ester etylowy kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 143—145°C, -metoksy-4-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 158°C (krystalizowany z tolu¬ enu) i kwas 5-metoksy-4-metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 233°C z rozkladem (krystalizo¬ wany z 2-nitropropanu) oraz 4-metoksy-5-metyloindolokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 117-120°C (krystalizowany z etanolu) i kwas 4-metoksy-5-metyloindolokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 222—224°C z rozkladem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas 4-chloro-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 279-281°C z rozkladem (krysta¬ lizowany z octanu etylu), kwas 5-bromo-4-metyloindolokarboksylowy-2,6 92 384 kwas 4-chloro-5-metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 273-274°C z rozkladem (krystalizowany z ukladu metanol-woda), kwas 5-chloro-4-metoksyindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 253- 255°C z rozkladem (krystalizowany z octanu etylowego), kwas 5-chloro4-metyloindolókarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 256°C (krystalizowany z ukladu octan etylowy-benzen), kwas 5-fluoro-4-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 220-222°C z rozkladem (krystali¬ zowany z ukladu etanol-woda), kwas 4-bromo-5-metyloindolokarboksylowy-2, o temperaturze topnienia 278—279°C (krystalizowany z octanu etylowego).Przyklad III. Sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2.Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 rozpuszcza sie w teoretycznie obliczonej ilosci 2 n lugu sodowe¬ go i rozprowadzajac staly chlorek sodowy w mieszaninie wytraca sie kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa niewielka iloscia wody i suszy. 11,7g tej soli sodowej i 11,4g chlorowodorku 1-fenyloetylobiguanidyny ogrzewa sie wciagu 3 godzin w 500 ml etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Utworzony chlorek sodowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje, przy czym zwiazek krystalizuje lacznie zl molem wody krystalizacyjnie zwiazanej. Otrzymuje sie 17,2 g (80% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 149—152°C. Kwas 3H-benzo[e] indolokarboksylowy-2 mozna wytwarzac np. sposobem opisnym przez Goldsmitha i wspólpracowników w J. Ogr. Chem. 18,507 (1953).Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki: sól 1-butylobiguanidyny i kwasu 3H-benzo[e] indolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 145—148°C, krystalizowana z wody) oraz sól 1-fenyloetylobiguanidyny i kwasu 4,5-dwumetyloindolokarboksylowego-2 (o temperaturze topnienia 147—149°C, krystalizowana z wody). PL