DE2161527A1 - Synthese von 3-Deoxykanamycin - Google Patents
Synthese von 3-DeoxykanamycinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Synthese von S'-Deoo/kanamycin, das eine
anti—bakterielle Wirkung besitzt und insbesondere gegenüber Kanamycin—
resistenten Staphylokokken (Staphylococcus) und Esche richia coli aktiv ist, die von Kranken isoliert wurden. Die Erfindung beruht aus Befunden
einer Reihe von Untersuchungen von H. Umezawa et al , die den Mechanismus der Drogen bzw. Arzneimittel—Inaktivierung durch
resistente Bakterien aufklärten, die von kranken Personen isoliert wurden. Auf der Basis dieses aufgefundenen Mechanismus wurde nach
neuen anti biotischen Derivaten gegen Arzneimittel— resistenten Bakterien geforscht. Hamao Umezawa und Mitarbeiter haben festgestellt,
("Science", 157, 1559 (1967) ), daß Arzneimittel-resistente gramnegative
Bakterien, von Patienten, die den Rr-Faktor tragen, Arzneimittel—resistente
Staphylokokken und resistente Pseudomonasaeruginosa ein Enzym produzieren, das Kanamycin inaktiviert, in dem Phos-
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phat von ATP auf die 3'-Hydro>o/lgruppe des Kanamycins übertragen
wird.
Kanamycin R'=0H
S'-Deoxykanamycin R'—H
Aufgrund der obigen Feststellungen, wird angenommen, daß der Ersatz
der 3^-Hydroxylgruppe von Kanamycin mit Wasserstoff zu einer
Inhibition der Phosphorilierung von Kanamycin durch resistente Bakterien führt, wodurch diesem Antibiotikum eine neue Fähigkeit gegeben
wird, Kanamycin—resistente Bakterien anzugreifen.
Bei der Synthese von 3'-Deoxykanamycin werden zunächst zwei Kompnenten
kondensiert. Dazu werden ein in geeigneter Weise geschütztes Derivat von 6-0-(3-Amino-3-deoxy- «C-D-glucopyranosyl)-2-deoxystreptamin
und ein in geeigneter Weise geschütztes 6-substituiertes— 3,6-Dideo>c/-D-glucopyranosylhalogenid verwendet, wobei der Substituent
an der G-6-Stellung in der folgenden Stufe in eine Aminogruppe
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umwandelbar ist. Die schützenden Gruppen des Kondensationsproduktes
werden dann entfernt, um das 3'— Deoxykanamycin zu erhalten.
Das Verfahren nach der Erfindung wird im einzelnen in folgender Weise durchgeführt: a^-Di-O-geschütztes-ö-substituiertes-Sjedideoxyzuckerderivat
der folgenden allgemeinen Formel I
OR (I)
worin R eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, X ein Halogen, und
Y ein Azid (N ) oder NHCOZ (indem Z ein Wasserstoffatom, eine
Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkyloxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe
ist) oder N = CHZ' sind (indem "Zf ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl—, Aralkyl— oder Arylgruppe ist).
Mit einem in geeigneter Weise geschützten Derivat des 6-0-<j3-Amino-3-deoxy—^-D—glucopyranosyl)-2—deoxystreptamin
der folgenden allgemeinen Formel II kondensiert wird
NHCOZ (oder N=CHZ")
2 NHCOZ (oder N=CHZ')
NHCOZ
(oder N=CH
(oder N=CH
DW (II)
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Worin W eine Acyl—, Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe ist,
P durch B·** "representiert wird (in der A und B ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl- oder Arylgruppe sind) oder durch
(CH ) r ρ d_(n =4,5 oder 6),
wobei Z und Z' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I
besitzen.
Die Kondensation wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einer
geeigneten Lösungsmittelmischung durchgeführt, um ein Kondensations— produkt zu erhalten, in dem das Zuckerhalogenid an der 4— Hydroxylgruppe
des Deoxystreptaminanteils der Formel II sitzt, und zwar unter Abspaltung von Chlorwasserstoff. Falls das Kondensationsprodukt eine
Azidgruppe besitzt, wird dieses hydriert, um eine Aminogruppe zu erhalten. Die Entfernung der schützenden Gruppe des Kondensationspro—
dukts führt zum 3"— Deoxykanamyoin. Ein anderes Kondensationsprodukt,
bei dem der Zuckeranteil an der 5—Hydroxylgruppe des 2-Deoxystreptaminanteils
der Formel II sind, kann während der Reinigungsstufe des oben beschriebenen Hauptkondensationsproduktes entfernt werden.
Das synthetisch hergestellte 3'-Deoxykanamycin inhibiert das Wachstum
verschiedenster bakterieller Arten in einer ähnlichen Größenordnung wie das Kanamycin wie aus Tabelle 1 zu ersehen. Das 3'-Deoxykanamycin
inhib.iert ausserdem das Wachstum von Kanamycin-resistenten Staphylokokken, Kanamycin-resistenten Escherichia coli und der resistenten
Pseudomonas aeruginosa. Das 3""— Deoxykanamycin inhibiert
weiterhin die Infektionen, die durch Staphylokokken, Bacillus pneumoniae, Salmonella typhosa und Pseudomonas aeruginosa bei Mäusen verursacht
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wird. Das 3'— Deo>c/kanamycin zeigt eine niedrige Toxicität (LD
200 mg/kg bei Mäusen, iv.) und eine Blutniveaukonzentration nach
intravenöser Injektion. Daraus ergibt sich, daß das erfindungsgemäße
Derivat ein wertvolles chemotherapeutisches Mittel zur Behandlung und Heilung von vielen Infektionsarten darstellt einschließlich
derer, die d-rch gramnegative und grampositive resistente Bakterien
verursacht werden.
Antibakterielle Spektra von 3""-Deo>c/kanamycin
geringste inhibitorische Testorganismen Konzentration (mcg/ml)
Staphylokokkus aureus FDA 209 P 1,56
Escherichia coil NIHJ 3,12
K-12 3,12
K-12 ML 1629 3,12
K-12 ML 1630** 3, 12
Salmonella typhosa T-63 0,78
Pseudomonas aeruginosa No. 45
(von Kranken isoliert) 1,56
Proteus rettgeri GN 466 6,25
* Nähragar, 37° C, 18 Stunden Kanamycin inhibiert nicht diese Art selbst in einer Konzentration
von 50 mcg/ml.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen zur Herstellung des 3'— Deoxykanamycins im einzelnen erläutert.
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Die Erfindung bezieht sich auch auf modifizierte Verfahren zur Herstellung des 3X— Decx/kanamycins.
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 6'—Azido—2', 2", 4""—
tri-O-benzyl-S'-deoxy—i" , 6"-0-isopropyliden-N, N', Ntr—triäthoxycarbonylkanamycin
(in den allgemeinen Formeln bedeuten: R=W=CH2C6H5, Y=N3, Z=OC2H5, P=CH(CH3)2 ) .
0,4 g 6-Azido—2,4—di—0-benzyl—3,6-dideoxy— JC—D-glucopyranosyl—
chlorid (in der allgemeinen Formel 1 sind:. R=CH CH, X=Cl, Y=NJ und
2. D O O
0,45 g 6-0-(2-O-Benzyl—3—ethoxycarbonylamido—3— deo>c/—4, 6-0-iso—
propyliden)-N,N'-diethoxycarbonyl-2-deoxystreptamin £n der allgemeinen
Formel II sind:
W=CH2C6H5, Z=OC2H5, P=(CH(CH3) g)
W=CH2C6H5, Z=OC2H5, P=(CH(CH3) g)
wurden in einer Mischung von 60 ml trockenem Benzol—Dioxan (3:1)
aufgelöst und die Lösung wurde nach Zusatz von 0, 6 g Quecksilber— cyanid (mercuric cyanide) unter Rückfluß behandelt. Nach 6—stündiger
Umsetzung wurde ein weiteres Gramm Quecksilbercyanid zugesetzt und die Mischung wurde weitere 10 Stunden unter Rückfluß behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde dann abfiltriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Die abfiltrierte Lösung und die kombinierten
Waschlaugen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,95 g eines Syrups, der dann
auf einer Säule mit Siliciumoxydgel mit Chloroform—Aceton (5:1)chro—
matographiert wurde. Die Fraktion, die eine Substanz mit einem Rf-Wert
von 0,5 ein Dünnschicht-Chromatogramm mit Siliciumoxyd mit der gleichen Lösungsmittelmischung zeigte, wurde verdampft und man
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erhielt 0,25 g einer festen Substanz mit einem Schmelzpunkt von
I J ΐ? °
263 - 264° C, I cC J ΐ? + 97° (c 0,9 Pyridin); IR-Spectrum:
2100 cm"1 (N0).
3
3
Gefunden:
C, 59,79 %; H, 6,76 %; N, 7,91 %.
Berechnet für CI-1H N O : C, 59,98 %-3 H, 6,71 %: N, 8,23 %.
51 68 ο Io
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung des S^Deoxykanamycins.
0,82 g des nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellten
Konzentrationsproduktes wurden in 20 ml einer8O5&-igen
wässrigen Essigsäure aufgelöst und die Lösung wurde 5 Minuten bei 90 C erhitzt. Die Reakti ons mischung wurde in Wasser eingegossen
und der dabei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 0,79 g einer festen Substanz. Das Deacetonierungsprodukt
wurde in einer heißen Mischung aus 120 ml Äthanol und p—Dioxan (5:1) aufgelöst und die Lösung wurde vier Stunden lang
bei 45 C mit Wasserstoff bei einem atmosphärischen Druck und in der Gegenwart von Raney-Nickel (T-4) filtriert. Die Reaktionsmischung
wurde dann abfiltriert, eingedampft und man erhielt 0,6 g einer festen
Substanz. Das Derivat, das keine Azidgruppe besaß, wurde dann in 90 ml einer Äthanol—Wassermischung (8:1) aufgelöst, die eine geringe
Menge Essigsäure enthielt und die Lösung wurde 10 Stunden lang bei
45 C unter einem Druck von einer Atmosphäre in der Gegenwart von Palladiumschwarz mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktionsmischung
wurde abfiltriert und eingedampft. Man erhielt 0, 3 g einer festen Substanz. Das d3benzoylierte Produkt, dessen Struktur mittels IR-Spektra
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_ Q —
und NMR—Spektra identifiziert wurde, wurde 9 Stunden lang bei
90 C mit 10 ml 1N Bariumhydroxyd erhitzt. Dann wurde Kohlen—
dioxyd eingeleitet und nach Abfiltrierung. des dabei entstandenen Niederschlags wurde die Lösung konzentriert. Die konzentrierte
Lösung wurde, auf eine Säule gegeben, die mit Amberlite IRC 50
(NH Form) beladen war und mit 0,3 N Ammonium hy droxyd entwickelt wurde. Die Fraktion, die auf dem Dünnschichtchromatogramm
mit n—Butanol—Fyridin—Wasser— Essigsäure (6:4:1) eine
Substanz enthielt, die einen Rf-WertKanamycin von 2*2 zei9te*
wurde gesammelt und konzentriert. Durch Zusatz von Azeton erhielt man 90 mg 3'— Deoxykanamycin, ijCj + 146 (c 0,2,
Wasser).
Substanz enthielt, die einen Rf-WertKanamycin von 2*2 zei9te*
wurde gesammelt und konzentriert. Durch Zusatz von Azeton erhielt man 90 mg 3'— Deoxykanamycin, ijCj + 146 (c 0,2,
Wasser).
Gefunden: C, 46,10 %j H, 7,70 %.
Berechnet für CHNl O „ : C, 46,14 %j H, 7,75 %.
18 36 4 IO
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Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von S'-Deoxykanamycin, das gegen resistente Bakterien einschließlich Pseudomonas aeruginosa aktiv ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Deoxyzuckerderivat der folgenden Formel IR (I)worin R eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe, X ein Halogen, undY ein Azid (N0) oder NHCOZ (indem Z ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkyloxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe ist) oder N = CHZ' sind (indem Z'ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist) ^mit einem in geeigneter Weise geschützten 2— Deoxystreptaminderivat der folgenden Formel IINHCOZ (oder N=CHZ") 3| \ NHCOZ (oder N=CHZO209834/1193worin W eine Acyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe ist, P durchAC ^^r ep resentiert wird (in der A und B ein Wasserstoffatom,eine Alkyl- oder Arylgruppe sind) oder durch(n = 4,5 oder 6),wobei Z und Z' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzen, kondensiert wird, das Kondensationsprodukt selber oder
nach Reduzierung einer gegebenenfalls vorhandenen Azidgruppe hydriert wird und die restlichen Schutzgruppen in herkömmlicher Weise entfernt werden.209834/1193
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
JP46003781A JPS5133109B1 (de) | 1971-02-03 | 1971-02-03 | |
JP378171 | 1971-02-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2161527A1 true DE2161527A1 (de) | 1972-08-17 |
DE2161527B2 DE2161527B2 (de) | 1976-01-29 |
DE2161527C3 DE2161527C3 (de) | 1976-09-16 |
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ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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FR2124626B1 (de) | 1976-04-16 |
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FR2124626A1 (de) | 1972-09-22 |
IL38267A0 (en) | 1972-01-27 |
NL161764C (nl) | 1980-03-17 |
IL38267A (en) | 1974-10-22 |
JPS5133109B1 (de) | 1976-09-17 |
AU3649071A (en) | 1973-06-07 |
BE776619A (fr) | 1972-04-04 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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