DE2159363A1 - Antimicrobial nitrofurans - useful eg as feed additives - Google Patents
Antimicrobial nitrofurans - useful eg as feed additivesInfo
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Abstract
Description
Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von weitgehend bekannten Nitrofuranderivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als antibakterielle Mittel sowie als Futterzusatzmittel. Antimicrobial Agents The present invention relates to use of widely known nitrofuran derivatives as antimicrobial agents, in particular as antibacterial agents as well as feed additives.
Es-ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte, am Indolstickstoff unsubstituierte sowie am Indolstickstoff acylierte 3-(5-Nitro-2-furfuryliden)-oxindole eine antibakterielle Wirkung aufweisen (vgl. belgische Patentschrift 570 478).It has already become known that certain indole nitrogen unsubstituted and 3- (5-nitro-2-furfurylidene) oxindoles acylated on the indole nitrogen have an antibacterial effect (cf. Belgian patent 570 478).
Sie zeigen jedoch verschiedene Nachteile, wie eine relativ hohe Toxizität.However, they show various disadvantages such as a relatively high toxicity.
Es wurde gefunden, daß die weitgehend bekannten Nitrofuranderivate der Formel (I) in welcher R1 für einen Alkylrest steht und R2 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder Halogen steht, starke antibakterielle Eigenschaften sowie Eigenschaften aufweisen, die ihre Verwendung als Futterzusatzmittel ermöglichen.It has been found that the largely known nitrofuran derivatives of the formula (I) in which R1 stands for an alkyl radical and R2 stands for hydrogen, an alkyl group, an alkoxy group, a nitro group or halogen, have strong antibacterial properties and properties that allow their use as feed additive.
überraschenderweise zeigen die Nitrofuranderivate der Formel I eine erheblich höhere Wirksamkeit und eine erheblich geringere Toxizität als die aus dem Stand der Technik bekannten Nitrofuranderivate (z.B. solche der belgischen Patentschrift 570 478). Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.Surprisingly, the nitrofuran derivatives of the formula I show a significantly higher efficacy and significantly lower toxicity than that from Nitrofuran derivatives known from the prior art (e.g. those of the Belgian patent specification 570 478). The active ingredients according to the invention thus represent an enrichment of technology represent.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Nitrofuranderivate sind durch die Formel I genau definiert und teilweise bereits bekannt (vgl. Canadian Journal of Chemistry, Vol. 46, Nr. 13, 2189-2194).The nitrofuran derivatives to be used according to the invention are through Formula I is precisely defined and in some cases already known (see Canadian Journal of Chemistry, Vol. 46, No. 13, 2189-2194).
In der Formel I stehen die Alkylreste R1 und R2 vorzugsweise für Alkylreste mit 1 bs 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien die Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl- und n.-, i.- und t.-Butylreste genannt. Ganz besonders bevorzugt steht für R¹ der Methylrest.In formula I, the alkyl radicals R1 and R2 are preferably alkyl radicals with 1 to 4, in particular with 1 or 2 carbon atoms. They are exemplary Methyl, ethyl, n.- and i.-propyl and n.-, i.- and t.-butyl radicals called. Quite R.sup.1 particularly preferably represents the methyl radical.
In der Formel I steht die Alkoxygruppe R² vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien die Methoxy-, Äthoxy-, n.- und i.-Propyloxy- und n.-, i.- und t.-Butyloxyreste genannt.In formula I, the alkoxy group R² preferably represents an alkoxy group with 1 to 4, in particular with 1 or 2 carbon atoms. They are exemplary Methoxy, ethoxy, n.- and i.-propyloxy and n.-, i.- and t.-butyloxy radicals are called.
Halogen R2 bedeutet Pluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Brom.Halogen R2 means fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, Chlorine and bromine, especially chlorine and bromine.
Besonders bevorzugt steht R2 fUr Wasserstoff.R2 particularly preferably represents hydrogen.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt: 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-äthyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-isobutyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2t-furfuryliden)-7-methyl-N-methyl-oxindol 3-( 5' -Nitro-2' furfuryliden)-7-chlor-N-äthyl-oxindoi 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-6-methyl-N-äthyl exindol 3-( 5 -Nitro-2'-furfuryliden) -5-methy'l-N-methyl-oxindol 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5-methyl-N-äthyl-oxindol Einzelne der erfindungsgemäsß zu verwendenden Wirkstoffe sind neu, sie können Jedoch nach bekannten verfahren in einfacher Weise hergestellt werden.Examples of the active ingredients to be used according to the invention are named: 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) -N-methyl-oxindole 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) -N-ethyl-oxindole 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) -N-isobutyl-oxindole 3- (5'-Nitro-2t-furfurylidene) -7-methyl-N-methyl-oxindole 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -7-chloro-N-ethyl-oxindoi 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -6-methyl-N-ethyl exindole 3- (5-nitro-2'-furfurylidene) -5-methyl-N-methyl-oxindole 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -5-methyl-N-ethyl-oxindole Some of the active ingredients to be used according to the invention are new, but they can can be produced in a simple manner by known methods.
Man erhält sie z.B., wenn man ein Oxindol der Formel (II) in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural der Formel (iii) in Eisessig oder Acetanhydrid als Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 80 bis etwa 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 140°C, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches kondensiert, wobei die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt werden. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe der Formel I erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Absaugen der ausgefallenen Kristalle und durch Umkristallisieren z.B.They are obtained, for example, if an oxindole of the formula (II) in which R1 and R2 have the meaning given, with 5-nitrofurfural of the formula (iii) condensed in glacial acetic acid or acetic anhydride as the solvent at temperatures from about 80 to about 150 ° C., preferably at temperatures between 100 and 140 ° C., in particular at the boiling point of the reaction mixture, the starting compounds of the formulas II and III preferably being used in molar amounts. The active ingredients of the formula I to be used according to the invention are isolated and purified by known methods, for example by suctioning off the precipitated crystals and, for example, by recrystallization
aus Methylglykol.from methyl glycol.
Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Oxindole sind bekannt, bzw. nach bekannten Methoden erhältlich.The oxindoles to be used as starting compounds are known, or obtainable by known methods.
Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke antimikrobielle insbesondere antibakterielle und antimykotische Wirkungen auf.The active ingredients of formula I have strong antimicrobial in particular antibacterial and antifungal effects.
Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadeceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa: aus der Familie der Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococcaceae, z.3. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z.B. Mycopolasma pneumoniae, Macoplasma arthritidis.Their effectiveness extends to gram-positive and gram-negative Bacteria, with the following bacterial families, bacterial genera and Species of bacteria may be mentioned: Enterobacteriaceae, e.g. Escherichia, in particular Escherichia coli, Klebsiella, in particular Klebsiella pneumoniae, Proteus, in particular Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri and Salmonella, in particular Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis; from the family of Pseudomonadeceae, e.g. Pseudomonas aeruginosa: from the family of the Micrococcaceae, e.g., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; from the family of the Streptococcaceae, z.3. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); from the family of the Mycoplasmataceae, e.g. Mycopolasma pneumoniae, Macoplasma arthritidis.
Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze genannt.Fungi are yeasts, molds, dermatophytes and dimorphic fungi called.
Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z.B. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, z.B. Aspergillus niger, Trichophyton, z.B. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon, z.B.Examples are: Candida, e.g. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, e.g. Aspergillus niger, Trichophyton, e.g. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon, e.g.
Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch Saprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.Microsporon felinum. Furthermore, as pathogens are still exemplary Saprolegnia parasitica and Aeromonas liquefaciens are listed.
Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Nitrofuranderivate der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der-Human- als auch in der Veterinärmedizin,wobei sie sowohl zur Prophylaxe von bakteriellen Infektionen aber auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.The excellent and broad antibacterial effectiveness of the nitrofuran derivatives of the formula I enables their use both in human and in veterinary medicine, with she but also for the prophylaxis of bacterial infections can be used to treat bacterial infections that have already occurred.
Als Indikationen fUr den humanmedizinischen Bereich seien innere und äußere Infektionen wie Infektionen der Mundhöhle, Vagina, Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen und intestinale Infektionen, insbesondere Darminfektionen, genannt.Indications for human medicine are internal and external infections such as infections of the oral cavity, vagina, pyoderma, abscesses, Wound enlargements and intestinal infections, especially intestinal infections, called.
FUr den veterinärmedizinischen Bereich stellen äußere und innere Infektionen z.B. Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine Infektionen (besonders bei oder nach Retentio secundinarum) und die Mastitis des Rind es typische Indikationen dar. Grundsätzlich können mit den neuen Mitteln alle höheren Tiere, insbesondere junge oder ausgewachsene Haustiere, s.B. GeflUgel, wie Küken, Tauben, Katzen, Hunde, Kaninchen, Schafe, Schweine, Kühe und Rinder behandelt werden.For the veterinary field, external and internal infections represent e.g. pyoderma, abscesses, wound ulcers, intestinal infections, intrauterine Infections (especially with or after Retentio secundinarum) and mastitis of the Cattle are typical indications. In principle, everyone can use the new means higher animals, especially young or adult pets, see B. Poultry, like Chicks, pigeons, cats, dogs, rabbits, sheep, pigs, cows and cattle are treated will.
Zur vorliegenden Erfindung' gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention 'includes pharmaceutical preparations, which in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers one or contain several compounds of the formula I or those of one or more compounds of formula I exist as well as processes for the production of these preparations.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner.Teile z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht- wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations in the form of individual parts e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount Active ingredient that is administered in one application and which is usually a corresponds to whole, half or a third or a quarter of a daily dose.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige VerdUnnungemittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid thinners, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotion, Puder und Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, Called gels, creams, lotions, powders and sprays.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten; wie (a) FUll- und Streckmittel, z.B Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, zeB. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungsn, (g) Netzmittel, s.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers; such as (a) fillers and extenders, e.g. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, zeB. Glycerin, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate (e) dissolution retarders, e.g., paraffin; and (f) absorption accelerators, e.g. B. quaternary Ammonium compounds, (g) wetting agents, see B. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) Adsorbents, e.g., kaolin and bentonite, and (i) lubricants, e.g. B.
Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten-Stoffe.Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) - (i).
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden überzügen und HUllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and shells, optionally containing opacifying agents be and also be composed so that they only or the active ingredient or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly delayed using e.g. polymer substances and waxes as embedding compounds can be.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.
Salben, rasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe, Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.Ointments, snaps, creams and gels can be used in addition to the active ingredient or ingredients contain the usual carriers, e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, Paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, Silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances, powders and sprays can be used contain the usual carrier substances in addition to the active ingredient (s), e.g. lactose, Talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures these substances. Sprays can also use the usual propellants, e.g. chlorofluorocarbons contain.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirketoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.'Wasser, Äthylakohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,-5-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, -Glycerinformal, Tetrahydro furfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions can be used in addition to the active substance or substances common carriers, such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. water, Ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1,5-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, Peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, glycerine formal, Tetrahydro furfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters des Sorbitans or mixtures of these substances.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B.In addition to the active ingredient (s), suspensions can include the usual carriers, such as liquid diluents, e.g.
Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z.B.Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g.
äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
Die genannten Formuliarungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.The stated forms of formulation can also contain colorants and preservatives as well as additives that improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharin.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 vorsugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except Compounds of the formula I also contain other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, wie durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen und gegebenenfalls anschließende Überführung der Mischung in die gewünschte Form, z.B. in Tabletten, mit Hilfe einer Tablettierungsmaschine.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, such as by mixing the or the Active ingredients with the carrier or carriers and, if appropriate, subsequent transfer the mixture into the desired form, e.g. in tablets, with the help of a tableting machine.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung-der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the compounds of the formula I and of pharmaceutical preparations that contain one or more compounds of formula I, in human and veterinary medicine for prevention, improvement and / or healing of the diseases listed above.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral und intraperitoneal, vorzugsweise oral und lokal appl-iz-i-ert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can be used locally, administered orally and intraperitoneally, preferably orally and locally.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Buman- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, vorzugsweise 20 bis 100, insbesondere 30 bis 80 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugswei3e 2 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, bevorzugt-in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 100, vorzugsweise 10 bis 50, insbesondere 15 bis 40 mg/kg Körpergewicht.In general it has been used in both buman and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient (s) when administered orally in amounts of about 1 to about 200, preferably 20 to 100, in particular 30 to 80 mg / kg of body weight every 24 hours, if necessary in the form of several, preferably 2 individual doses to achieve this to administer the desired results. A single gift contains the one or the other Active ingredients, preferably in amounts of about 0.5 to about 100, preferably 10 to 50, in particular 15 to 40 mg / kg body weight.
Bei einer intraperitonealen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei der Mastitistherapie des Rindes z.B0 werden etwa 10 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 500, insbesondere 40 bis 150 mg Wirkstoff je Euterviertel appliziert.Similar dosages can be used for intraperitoneal treatment come into use. In mastitis therapy in cattle, e.g. 10 to about 1000, preferably 20 to 500, in particular 40 to 150 mg of active ingredient per udder quarter applied.
Für eine lokale Applikation kommen Zubereitungen in Frage, die etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,2 bia 2 Gewichtsprozente Wirkstoff enthalten.For a local application, preparations come into question, such as 0.01 to about 10, preferably 0.05 to 5, in particular 0.2 to 2 percent by weight Contain active ingredient.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den'genannten Dosierungen abzuweichen,und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art-der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der W'irkstffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the dosages mentioned and depending on the type and body weight the to treating object the nature and severity of the disease, the nature of the preparation and the application of the drug and the period or interval within to which the administration takes place. So in some cases it may be sufficient get by with less than the above amount of active ingredient, while in others Cases the amount of active ingredient listed above must be exceeded. The definition the required optimal dosage and type of application of the active ingredients can easily be done by any skilled person on the basis of their specialist knowledge.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Futter mittelzusatz zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, wie z.B Kälbern, Ferkeln, Küken, Puten und bei der Haltung von Mastvieh, wie z. B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.The compounds of formula I can also be used as feed additive to promote growth and improve feed evaluation in animal husbandry, especially when rearing young cattle, such as calves, piglets, chicks, turkeys and in the keeping of beef cattle, such as B. cattle, pigs, etc. can be used.
Die Applikation des oder der Wirkstoffe erfolgt zu diesem Zweck vorzugsweise huber das Futter und/oder das Trinkwasser.The application of the active ingredient or ingredients is preferably carried out for this purpose over the food and / or drinking water.
Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamin- und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.The active ingredients can also be used in feed concentrates, as well as in vitamin and / or preparations containing mineral salts can be used.
Die neuen Verbindungen werden dem Futter oder dem Trinkwasser in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 1000, vorzugsweise 1 bis 200, insbesondere 20 bis 100 ppm zugefügt.The new compounds are added to the feed or the drinking water in one Concentration of about 0.1 to about 1000, preferably 1 to 200, in particular 20 added up to 100 ppm.
Die Vermischung mit dem Futter gegebenenfalls in Borm eines Praemix (z.B. Wirkstoff und Weizennachmehl) oder den Futter konzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt nach den üblichen Methoden.Mixing with the feed, possibly in the form of a premix (e.g. active ingredient and wheat meal) or the feed concentrates and the rest Feed preparations are made according to the usual methods.
Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist aus den folgenden in vitro-und in vivo-Versuchen ersichtlich: 1. In vitro-Versuche (Tabellen t bis 3): Die Prüfung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Klein-Medium (Fleisch-Extrakt, Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 3700 und einer Bebrütungsdauer von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat 104 Keime je ml Nährmedium betrug.The strong antimicrobial activity of the compounds according to the invention of the formula I can be seen from the following in vitro and in vivo tests: 1. In vitro experiments (Tables t to 3): The test of the minimum inhibitory concentrations (MIC) of the gram-positive and gram-negative bacteria took place in the small medium (meat extract, Peptone, dextrose, pH 7.1) at an incubation temperature of 3700 and an incubation time of 24 hours, whereby the number of germs was 104 germs per ml of nutrient medium.
Die MHK-Werte für Mykoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5 g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer Bebrütungstemperatur von 3700 und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml- betrug.The MIC values for mycoplasma were determined in the PPLO medium (Beef heart for infusions 50 g, peptones 10 g, NaCl 5 g and dextrose and horse serum additive) at one Incubation temperature of 3700 and an incubation time of 48 to 72 hours determined, The number of germs ingested was 107 germs / ml.
Bei Hefen und Pilzen wurden die MHK-Werte in 1 % Dextrose-Fleischwasser - Bouillon, bzw. in Sabourand-Bouillon (pH 6,5) bei einer Bebrütungstemperatur von 28 0C und einer Bebrütungsdauer von 72 bis 96 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 105 bzw. 103 Keime je ml betrug.For yeasts and fungi, the MIC values were determined in 1% dextrose meat water - Broth, or in Sabourand broth (pH 6.5) at an incubation temperature of 28 0C and an incubation time of 72 to 96 hours determined, with the germination 105 and 103 germs per ml, respectively.
Tabelle 1 Minimale Hemmkonzentrationen (MHK) (γ/ml Nährmedium)
von 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol
Nach 30 Minuten Einwirkungszeit wurde die Paste entfernt und die Mundhöhlenflora mikrobiologisch auf der Blutplatte überprüft. In zwei Pällen konnten Keime überhaupt nicht mehr nachgewiesen werden, in einem Fall war die Keimzahl stark reduziert.After a contact time of 30 minutes, the paste was removed and the oral cavity flora checked microbiologically on the blood plate. In two cases, germs could at all can no longer be detected, in one case the number of germs was greatly reduced.
b.) Bei an Mastitis erkrankten Kühen wurde 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol einmalig in einer Dosierung von 500 mg pro Euterviertel als Suspension intrazisternal appliziert. Die bakteriologische Kontrolle nach 24 Stunden erbrachte, daß die Keime stark reduziert, zum Teil gänzlich eliminiert waren1 Weitere Kontrollen nach 36 und 48 Stunden zeigten das gleiche Ergebnis.b.) In cows suffering from mastitis, 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -N-methyl-oxindole was used once in a dose of 500 mg per udder quarter as an intracisternal suspension applied. The bacteriological control after 24 hours showed that the germs were greatly reduced, in some cases completely eliminated1 Further controls after 36 and 48 hours showed the same result.
3. Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I als Futterzusatzmittel im Fütterungsversuch Männlichen Eintagsküken stand Mischfutter und Wasser ad libitum zur Verfügung, Die Kontroll- und die Testgruppen bestanden aus jeweils 20 Tieren. Die durchschnittliche Gewichtszunahme der Küken in % wurde bestimmt.3. Effectiveness of the compounds of the formula I as feed additives In the feeding trial, day-old male chicks were given mixed feed and water ad libitum The control and test groups each consisted of 20 animals. The average weight gain of the chicks in% was determined.
Durchnittliche Gewichtszunahme in %
Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen antimikrobiellen Mitteln (Formulierungsbeispiele) 1. 0,1%ige Salbe zur lokalen-Behandlung 0,1 g Wirkstoff der Formel I werden mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 100 g Salbe entstehen.Examples of the production of antimicrobial agents according to the invention (Formulation examples) 1. 0.1% ointment for local treatment, 0.1 g of active ingredient of formula I are rubbed with 5 g of viscous paraffin oil. Then will so much ointment base made of paraffin oil and polyethylene was added that a total of 100 g of ointment are created.
2. 0.1 % Creme zur lokalen Behandlung 1 g Wirkstoff der Formel 1, 20 g Sorbitanmonostearat, 15 g Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, 30 g Walrat, 100 g Natriumcetylsulfat, 135 g 2-Octyldodec,anol (99-100 % Fettgehalt) und 10 g Benzylalkohol werden gemischt, mit soviel Wasser versetzt, daß 1 kg Mischung entsteht und gut verrührt.2.1% cream for local treatment 1 g active ingredient of formula 1, 20 g sorbitan monostearate, 15 g polyoxyethylene sorbitan monostearate, 30 g whale rat, 100 g sodium cetyl sulfate, 135 g 2-octyldodec, anol (99-100% fat content) and 10 g benzyl alcohol are mixed, mixed with enough water that 1 kg of mixture is produced and good stirred.
3. 10%iger Suspensionssaft zuroralen A»»likation Zu einer Mischung von 10 g Wirkstoff der Formel I, 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure wird soyiel Pflanzenöl gegeben, daß insgesamt 100 ml Suspensionssaft entstehen.3. 10% suspension juice for oral application to a mixture of 10 g of active ingredient of the formula I, 0.05 g of sodium saccharin and 2 g of colloidal silica soyiel vegetable oil is given that a total of 100 ml of suspension juice is produced.
4. 20 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten zur oralen AppLikation 0,2 g Wirkstoff der Formel I werden mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1 g Maisstärkekleister granuliert.4. Tablets for oral application containing 20 mg of active ingredient 0.2 g of the active ingredient of the formula I with 1 g of lactose and 0.3 g of corn starch with 0.1 g granulated corn starch paste.
Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0,02 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu 10 Tabletten verpreßt.The mixture is passed through a sieve with a mesh size of approx. 4 to 6 mm and dried. This dried mixture is passed through a sieve with 0.8 to 1 mm Mesh size homogenized and then with 0.15 g starch and 0.02 g magnesium stearate mixed. The mixture thus obtained is compressed into 10 tablets.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sei durch folgende Herstellungsbeispiele erläutert: Beispiel 1: 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N-methyl-oxindol 14,1 g (0,1 Mol 5-Nitrofurfural und 14,7 g (0,1 Mol) N-Methyloxindol werden in 50 ml Acetanhydrid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen- fällt das 3-(5'-Nitro-2' furfuryliden)-N-methyl-oxindol in Form rotvioletter Kristalle aus, die abgesaugt und aus Methylglykol umkristallisiert werden.The preparation of the compounds which can be used according to the invention is said to be illustrated by the following production examples: Example 1: 3- (5'-Nitro-2'-furfurylidene) -N-methyl-oxindole 14.1 g (0.1 mol of 5-nitrofurfural and 14.7 g (0.1 mol) of N-methyloxindole are in 50 ml of acetic anhydride heated under reflux for one hour. On cooling, the 3- (5'-nitro-2 ' furfurylidene) -N-methyl-oxindole in the form of red-violet crystals, which are suctioned off and recrystallized from methyl glycol.
Ausbeute: 19 g (70 ffi der Theorie) Fp. 215 - 2170 C (nach vorherigem Sintern).Yield: 19 g (70 ffi of theory) melting point 215-2170 ° C. (after previous Sintering).
In einer dem Beispiel 1 analogen Weise werden erhaltene Beispiel Verbindung Fp (00) 2 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N- 164 - 166 äthyl-oxindol 3 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-N- 166 - 168 isobutyl-oxindol 4 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-7- 212 - 213 methyl-N-methyl-oxindol 5 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-7- 173 chlor-N-äthyl-oxind ol 6 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-6- 19? methyl-N-äthyl-oxindol 7 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5- t 214 - 216 * me thyl-N-ie thyl-oxindol 8 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-5- 175 - 178 * methyl-N-äthyl-oxindol *) nach vorherigem Sintern Die als Ausgangsverbindungen benötigten Oxindole sind teilweise bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren erhalten werden.In a manner analogous to Example 1, the examples obtained are compounds Mp (00) 2 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -N- 164 - 166 ethyl-oxindole 3 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -N- 166-168 isobutyl-oxindole 4 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -7-212-213 methyl-N-methyl-oxindole 5 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -7- 173 chloro-N-ethyl-oxindol 6 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -6- 19? methyl-N-ethyl-oxindole 7 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -5- t 214-216 * methyl-N-ie thyl-oxindole 8 3- (5'-nitro-2'-furfurylidene) -5-175-178 * methyl-N-ethyl-oxindole *) after previous sintering The oxindoles required as starting compounds are partly known, or can be obtained by known processes.
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