DE2354252A1 - Neue derivate des chinoxalin-n hoch 1, n hoch 4 -dioxids und diese enthaltende physiologisch und pharmakologisch wirksame mittel - Google Patents
Neue derivate des chinoxalin-n hoch 1, n hoch 4 -dioxids und diese enthaltende physiologisch und pharmakologisch wirksame mittelInfo
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- A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
Description
Neue Derivate des Chinoxalin-N ,N -dioxids und diese
enthaltende physiologisch und pharmako.logisch wirksame
Mittel. · ·
Vorliegende Erfindung betrifft neue Aldolprodukte von
2-Chinoxalin-carboxaldehyd-ij^-dioxiden, die als antibakterielle Mittel und als Wachsturnsförderer brauchbar
sind.
Die nicht nachlassende Suche nach antibakteriellen Mitteln führte zu der Herstellung von organischen Verbindungen
der unterschiedlichsten Struktur, unter anderem auch zu vielen Chinoxalin^lj^-dioxicL-Derivaten", Im
Zusammenhang mit der Untersuchung von Verbindungen auf eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Bakterien und
Protozooen "wurde in J. Chem. Soc, 1956, S. 2052 die
Herstellung von verschiedenen Derivaten der 2-Methyl-
und 2i3~Dimethylchinoxalin-l,4-dioxide beschrieben.
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In der BE-PS 697 976 wurde die Herstellung verschiedener N-substituierter Derivate von 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l^-dioxid,
wobei der N-Substituent eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Dodecyl- oder Sthylgruppe
ist, beschrieben. Ebenfalls offenbart wurden cyclische Amide, z.B. das Pyrrolidid und Piperidid. Sie
wurden als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Vegetationsschutzmitteln und pharmazeutischen
Mitteln bezeichnet. Die BE-PSs 721. 724, 721 725,
721 726 und 721 728 beschreiben eine Vielzahl von N-substituierten 3-Methyl-2-chinoxalincarboxamid-l,ifdioxid-Derivaten,
worin der N-Substituent eine Hydroxyalkyl-, niedrig-Alkoxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-a Monoalkylaminoalkyl-
oder Di(alkyl)-aminoalkylgruppe ist, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind.
In der US-PS 3 344 022 wird eine Reihe von 2- und/oder
3-a-hydroxyalkylsubstituierten Chinoxalin-l^-dioxiden.
beschrieben, welche für die Behandlung bei Erkrankungen der Atemwege von Geflügel und für die Förderung des
Tierwachstums brauchbar sind.
Es wurde nun gefunden, daß eine neue Reihe von Aldolprodukten
des 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxids als antibakterielle Mittel, als Wachstumsförderer für Tiere
und zur Verbesserung der Fufcterleistung bei Tieren brauchbar sind. Diese neuen Verbindungen haben die allgemeine
Formel
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„, "Z _
worin R ein Wasserstoffatom oder eine MethylgruppeÄ X
eine der Gruppen -CN9 -COCH35 -CONR1R25 -CONHiCH^-R
und -COORDS Y ein Wasserstoffatom oder" der Substituents
X sind» wobei R15 B. und R^ jeweils Wasserstoff atome,
Methyl- oder Äthylgruppen, R, eine Hydroxylgruppe oder
die Gruppe -N(CH,)2 und η "2 oder 3 sind., und worin Z1
ein Wasserstoff- oder Chloratoms eine der Gruppen
-CH , -OCH 5 -SO2NH25 - SO2NH(CH3) oder SO2N(CH3)2 in
6- oder 7-Stellung und Z2 ein Wasserstoff- oder Chloratom
oder eine Gruppe -CH, in?- oder 6-Stellung darstellen»
wobeij falls Z2 ein Chloratom oder eine CH,-Gruppe ist9auch
Z1 ein Chloratom oder,eine CH,-Gruppe ist, .
unds falls X und/oder Y eine -COOH-Gruppe ists die
nicht-toxischen Alkalimetall-^. Ammonium-; und · Aminsalze
sowie, falls R_ -N(CH-)2 ist» die nicht-toxischen
Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.
Unter "nicht-toxischen" Salzen werden solche Salze verstanden.,
die bei Tierena denen sie verabreicht wurden9
keine toxische Reaktion hervorrufen. Die bevorzugten Anlagerungssalze sind das Hydrochlorids Hexafluorophosphat,
Citratj Tartrat und l,l!~Methylen-bis-2-hydroxy~
3-naphthoat (Pamoat). Die Metall- und Aminsalze von besonderem Interesse sind die Natrium-, Kalium- und
Piperidinsalze.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt,
indem man das entsprechende 2-Chinoxalincarboxaldehyd-lj^-dioxid
- die Carbonylkomponente - mit einer, eine aktive Methylengruppe aufweisenden nucleophilen
Verbindung in einer Ko^ensation vom Knoevenagel-Typ,
jedoch ohne Entfernung des Wassers aus dem Kondensationsprodukt, um .setzt. Unter einer nueleophilen Verbindung
A 0 9 8 2 0 / 1 H 7
mit einer aktiven Methylengruppe wird eine Verbindung verstanden, die eine relativ saure Methylengruppe aufweist,
d.h. eine Methylengruppe, die an eine, vorzugsweise jedoch zwei elektronenanziehende Gruppen, wie z.B.
die Gruppen -CN, -COCH ,-CONR1R2, -CONH-(CH2)n~R und
-COOR2., worin η ,R., Rp, R_ und R^. die vorgenannte
Bedeutung besitzen, gebunden ist.
Die Kondensation wird in der Regel iri Gegenwart eines
reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt, d.h. eines Lösungsmittels, daß während der Reaktion nicht
verändert wird, obwohl es an der Reaktion in der Rolle eines Katalysators teilnehmen kann, oder mit einem
Reaktionsteilnehmer oder dem Reaktionsprodukt ein Salz bilden kann.
Die Kondensation kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels
durchgeführt werden, obwohl' es in den meisten Fällen vorteilhaft ist, ein reaktionsinertes Lösungsmittel
zu benutzen, um das Rühren, die Temperatursteuerung und die Gewinnung des Produktes zu erleichtern.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Methanol,
Äthanol, Isopropanol, n-Butanol und n-Hexanol; chlorierte
Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Pyridin; aromatische
Kohlenwasserstoffe,wie z.B. Benzol, Toluol,Xylol; Hexan; Nitromethan oder Äthylacetat. Andere Lösungsmittel
können durch einfache Experimente gefunden werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid,
insbesondere wenn Triäthylamin als Katalysator benutzt wird, aufgrund der Leichtigkeit der Abtrennung und der
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Reinheit der Produkte. Ein Lösungsmittelsystem aus
Piperidin:und Pyridin - die Doebrier-Mödifikätiori der
Knoevenagel-Kondensation - ist bevorzugt, Weil die Umsetzung
hierin leicht stattfindet, und befriedigende Ausbeuten erzielt werden.
Oftmals';wird ein Katalysator verwendet, um die Kondensation
zu erleichtern, auch wenn die nwcleophilen Verbindungen
2 aktivierende Gruppen besitzen, wie es bei den Derivaten
der Malonsäure der Fall ist. Geeignete Katalysatoren
sind Ammoniak, primäre,,sekundäre und tertiäre Amine,
wie z.B. n-Butylamin, Diäthylamin, Triäthylamin,Pyridin,
Piperidin, Pyrrolidin, ferner Alkalimetallfluoride, Zinn-II-Fluarid-und basische Ionenaustauscherharze vom
Amintyp, z.B. ein schwachtoasisches Polystyrol mit PoIyamingruppen
(Amberlite IR-^5, Handelsprodukt der Rohm &
Haas Company) und ein Polystyrolharz mit Diäthylaminogruppen
(De-Acidite G, Handelsprodukt der Permutit Co.,
Ltd., London).
Die Menge des benutzten Katalysators ist nicht kritisch,
und kann über einen weiten Bereich sehwanken, d.h. von etwa 0,1 bis etwa 100 Gew.-^, bezogen, auf das 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid.
Der bevorzugte Katalysator- . Bereich beträgt etwa 10 bis etwa JO Gew.-%, bezogen auf
das 2-Ghinoxalincarboxäldehyd-l>4-diόxid. -
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis etwa
50°C und in der Regel bei etwa -Umgebungstemperatur
während eines Zeitraums von etwa l/k Stünde bis zu 5
Stunden durchgeführt. Die Produkte scheiden sich im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch- als Feststoffe ab und
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werden abfiltriert. Die Produkte, welche sich nicht als Feststoffe abscheiden, werden durch Verdampfen des
Lösungsmittels oder durch Eingießen in eine großes ~*
Volumen eines Nicht-Lösungsmittels für das Produkt erhalten.
Die Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze der Verbindungen, bei denen X und/oder Y eine -CÖOH-Gruppe sind, werden
durch Neutralisation des Säurederivates mit dem entsprechenden Alkalimetallhydroxid, -bicarbonat oder
-carbonat, dem entsprechenden Amin oder mit Ammoniumhydroxid
erhalten. Die Umsetzung wird gewöhnlich in Wasser durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel
verwendet werden, die bei der Herstellung der Aminsalze häufig vorteilhaft sind. Die Alkalimetallsalze
werden auch durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Alkalxmetallalkanolat in einem alkoholischen
Lösungsmittel hergestellt.
Die Säureanlagerungssalze werden leicht erhalten, indem man die entsprechende Verbindung, in der IU eine Gruppe
-N(CH,)2 ist, mit der gewünschten Säure in einem geeigneten,
nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Äthanol, Isopropanol oder Diäthylather, behandelt.
Die erforderlichen 2-Chinoxalincarboxaldehyd-lj^-dioxide,
worin R ein Wasserstoffatom ist, werden durch Umsetzung
des entsprechenden Benzofuroxans mit einem Dialkylacetal -des Methylglyoxals, vorzugsweise mit dem Dimethylacetal
des .Methylglyoxals, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (Acetonitril) in Gegenwart einer Base,wie
z.B. Pyrrolidin, gemäß dem Verfahren der GB-PS 1-215 815
hergestellt.
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.. - τ -■ ■■
Die erforderlichen ^-Methyl^-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxide
werden aus den entsprechenden 2-Hydroxymethyl-J-methyl-chinoxalin-lj^-dioxiden
gemäß nachfolgenden Reaktionsstufen hergestellt:
(a) Umsetzung mit Bromwasserstoff zur Bildung von 2-Bromäthyl-3-methylchinoxalin-l,1l-dioxid
und
(b) Oxidation der Brom-Derivate mit Dimethylsulfoxid zur Herstellung der gewünschten 2-Carboxaldehyd-Verbindung.
Die 2-Hydroxymethyl-3-methylen-chinoxalin-l,iJ-dioxide
werden hergestellt, indem man gemäß dem Verfahren der GB-PS 1 215 815 das entsprechende Benzofuroxan mit
^-Hydroxy-2-butanon in einem reaktionsinert.en Lösungsmittel,
z.B. N,N-Dimethylformamid,in Gegenwart von
Pyrrolidin umsetzt. .
Die wertvollen Produkte gemäß der Erfindung zeigen eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Behandlung von verschiedensten
patfaogenen Mikroorganismen. Infolgedessen sind sie als industrielle antimikrobielle Mittel, z.B.
für die Behandlung von Wasser und Schlamm (slimecontrol),
Konservierung von Farben und liolz sowie für
topische Anwendungszwecke.als Desinfektionsmittel,
brauchbar. "
Zur.Verwendung in vitro, z.B. für topische Anwendung,
ist es zweckmäßig, die ausgewählten Produkte mit einem,
nicht-toxischen Träger, wie z.B. einem pflanzlichen öl
oder Mineralöl.oder einer Emollentien-Creme zu vermischen.
Die Produkte können auch /flüssigen Trägerstoffen oder
Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser, Alkohol, Glycolen oder deren Gemischen oder in anderen nicht-toxischen inerten
Medien, d.h. Medien, die keine chemische Wirkung auf den Wirkstoff ausüben, gelöst oder dispergiert werden. Für
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derartige Zwecke, ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen
an Wirkstoff von etxva 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zu verwenden.
Weiterhin zeigen viele der Verbindungen eine Breitspektrumswirksamkeit,
d.h., eine Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-negativeη als auch gram-positiven Bakterien,
wie z.B. Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und
Pasteurella multocida. Dies steht im Gegensatz zu der üblichen gram-negativen Wirksamkeit von Chinoxalin-di-N-oxiden.
Zudem sind viele der Produkte in vivo aktiv und sind insbesondere brauchbar als Wachstumsförderer
für Tiere, insbesondere für Schweine und Geflügel. Bei der Verwendung in vivo für derartige Zwecke, können die
neuen Verbindungen oral öder parenteral, d.h. in Form einer subkutanen oder intramuskulären Injektion,in einer
Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verwendet werden. Geeignete Streckmittel zur
parenteralen Injektion können sowohl wässrig-; z.B. Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextrose,
Ringer-Lösung, oder nicht-wässrig sein, wie z.B. Fettöle pflanzlichen Ursprungs·(Baumwollsaatöl, Ernußöl,
Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid und andere nichtwässrige Streckmittel, die die therapeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung nicht stören und die in dem
verwendeten Volumen oder in der verwendeten Menge nichttoxisch sind.(Glycerin, Propylenglycol, Sorbit). Ferner
können vorteilhafterweise Zusammensetzungen hergestellt werden, die zur Zubereitung von Losungen vor Verabreichung
an Ort und Stelle geeignet sind. Derartige Zusammen-
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Setzungen können flüssige Streckmittel, beispielsweise Propylenglycol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit etc.;
Puffer, Hyaluronidase, Localanästhetica sowie anorganische Salze unifassen, um die gewünschten pharmakologischen
Eigenschaften zu erhalten. Diese Verbindungen können
auch mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern.wie z.B. festen Streckmitteln, wässrigen Streckmitteln, nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln,
zur Bildung von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Plätzchen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren
und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. In der Regel werden die Verbindungen in.verschiedenen Dosierungsformen in Konzentrationen von etwa
0,5 bis etwa 90 Gew.-Ji, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
verwendet.
Andere Verfahren umfassen das Vermischen mit Tierfutter,
die Zubereitung von Futterkonzentraten und Futterergänzungen sowie verdünnte. Losungen oder Suspensionen,
z.B. eine 0,1 %-ige Lösung zu Tränkungszwecken., Die Zugäbe
einer geringen Menge von einem oder mehreren der
zuvor beschriebenen Chinoxarin-lity-dioxide zu der Nahrung
gesunder Tiere, sowohl Wiederkäuer als auch Nicht-Wiederkäuer,in
einer solchen Weise, daß diese Tiere das
Produkt,über einen längeren Zeitraum In einer Menge von
etwa i mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erhalten:, insbesondere über den Haupteil ihrer aktiven
Wachstümsperiode, führt zu einer Beschleunigung der Wächstümsgeschwindigkeit und verbessert die Nährungsleistung
(die Anzahl kg des Futters, welche zum Erreichen einer Gewichtszunahme von einem kg erforderlich ist)*. ,
Unter die vorgenannten beiden Tierklassen fallen Geflügel (Hühner, Enten und Truthähne)^ Rindvieh, Schafe,
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Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen,
Maultiere, Kaninchen und Nerze. Die vorteilhaften Wirkungen· bezüglich der Wachstumsgeschwindigkeit und Futterleistung
liegen über denjenigen, die normalerweise mit einer vollständigen Mastnahrung, welche alle Nährstoffe,
Vitamine, Mineralien und andere, Paktoren, die für ein maximales, gesundes Wachstum derartiger Tiere erforderlich
sind, erhalten werden. Die Tiere erhalten so schneller und mit weniger Futter Marktgröße.
Die zuvor beschriebenen Futterzusammensetzungen erwiesen sich insbesondere wertvoll und hervorragend im Falle von
Schweinen. In manchen Fällen kann der Grad des Ansprechens der Tiere auf die Zusammensetzung von ihrem
Geschlecht abhängen. Die Produkte können selbstverständlich in einer Komponente des Futters verabreicht werden,
sie können aber auch einheitlich in das ganze Mischfutter eingemischt werden. Wie weiter oben erwähnt,
können die Produkte jedoch auch in einer ausreichenden Menge über die Viasserration des Tieres verabreicht werden.
In nahrungsmäßig ausgewogenem Futter können die verschiedensten Futterkomponenten verwendet werden. Jede
Tierfutterzusammensetzung kann so hergestellt werden, daß der übliche Nahrungsausgleich bezüglich Energie,
Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusammen mit einem oder mehreren der Chinoxalin-1,1I-dioxide erreicht wird.
ige.
Im allgemeinen sind ein/ der verschiedenen Komponenten Getreide, wie z.B. gemahlenes Getreide und Getreidenebenprodukte; tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, wie z.B. Gemische von Vitamin A und D, Zusätze an Riboflavin oder
Im allgemeinen sind ein/ der verschiedenen Komponenten Getreide, wie z.B. gemahlenes Getreide und Getreidenebenprodukte; tierische Proteinsubstanzen, wie z.B. Fleisch- und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, wie z.B. Gemische von Vitamin A und D, Zusätze an Riboflavin oder
anderen Vitamin B-Komplexen, Knochenmehl, Kalk und van
andere^organische Verbindungen zur Lieferung der er-
forderlichen Mineralstoffe. A09820/1U7
Die relativen Mengen der vorliegenden Verbindungen im
Futter und-den Futterkonzentraten können etwas schwanken, und zwar in Abhängigkeit von der jeweiligen Verbindung,
dem Futter, mit dem diese zusammen verwendet werden, und der Art des Tieres, welches dasselbe verzehrt.
Vorteilhafterweise sind diese Substanzen in solchen relativen Mengen mit freßbare.n Trägerstoffen kombiniert,
um Vorgemische oder .Konzentrate zu ergeben, die
leicht mit nahrungsmäßig ausgewogenem Standard-Futter vermischt werden können, oder die selbst als Zusatz zum
normalen Futter'verwendet werden können.
Bei der Herstellung von Konzentraten können verschiedene
Trägerstoffe, einschließlich folgende, verwendet werden:
Soj abohnenölmehl, Mais glut enme hl', BaumwollsamenÖlmehl,
Sonnenblumenkornmehl, Leinsamenölmehl, Madanehl, Kalkstein
und Maiskolbenmehl. Die Träger erleichtern eine einheitliche Verteilung der Wirkstoffe im Fertigfutter, mit dem
das Konzentrat vermischt wird. Gewünschtenfalls kann
das Konzentrat oberflächenbeschichtet sein, und zwar
mit verschiedenen Proteinstoffen oder genießbaren Wachsen,
wie z.B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs und dergl., um einen Schutzfilm zu erhalten, der die Wirkstoffe
einschließt. Die. Mengen der Arzneimittelzubereitung in derartigen Konzentraten können in weiten Bereichen
schwanken, da die Menge an Wirkstoffen im Fertigfutter durch Vermischen der geeigneten Konzentratmengen mit dem
Futter eingestellt werden können, um den gewünschten Ergänzungsgrad zu erhalten..Bei der Herstellung von
Konzentraten hoher Wirksamkeit, d.h. Vorgemischen, die zum Vermischen durch die Futtermittelhersteller geeignet
sind, um Fertigfuttermittel oder -konzentrate geringerer Wirksamkeit herzustellen, kann der Arzneimittelanteil
im Bereich von etwa 0,22 bis 110 g/kg Konzentrat schwanken.
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Die Konzentrate hoher Wirksamkeit können durch den Futtermittelhersteller mit proteinhaltigen Trägerstoffen,
wie z.B. Sojabohnenölrnehl, vermischt werden, um konzentrierte
Zusätze zu erhalten, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. In diesen Zusätzen schwankt die
Menge des Arzneimittels von etwa 0,22 bis 22 g/kg des Zusatzes. Ein besonders brauchbares Konzentrat wird
erhalten, wenn man 2 g des Arzneimittels mit *!5*f g Kalkstein
oder 45^ g eines Gemisches von Kalkstein und Sojabohnenölmehl
(1:1) vermischt. Andere Nahrungsmittelzusätze, wie z.B. Vitamine, Mineralstoffe und dergl.
können je nach Bedarf zum Konzentrat zugesetzt werden.
Die zuvor beschriebenen Konzentrate können auch zum Tierfutter zugesetzt werden, um ein nahrungsmäßig ausgewogenes
Fertigprodukt zu erhalten, welches etwa 5 bis etwa 200 g der zuvor beschriebenen Verbindungen pro
Tonne Fertigprodukt enthält. Im Falle von Wiederkäuern, sollte das Fertigfutter Protein, Fettsehnen, Kohlenwasserstoffe,
Vitamine und Mineralien jeweils in einer Menge enthalten, welche den Nahrungserfordernissen des
Tieres, für welches das Futter vorgesehen ist, entspricht. Die meisten dieser Substanzen liegen in natürlich vorkommenden
Futterstoffen vor, wie z.B. in Luzernenheu oder -mehl, Maisschrot, ganzem Hafer, Sojabohnenölmehl,
Silomais,-vermahlenen Maiskolben, Weizenkleie oder getrockneten Molassen. Knochenmehl,- Kalkstein, Jodsalze
und Spurenmineralien werden oft hinzugefügt, um die
erforderlichen Mineralien und den erforderlichen Harnstoff als zusätzlicher Stickstoff zu liefern.
Bekannterweise schwanken die Nahrungsmittelarten außerordentlich, je nach Zweck, Art der Verfütterung , Gattung
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und dergleichen. Spezielle Nahrungsmittel für verschiedene
Zwecke, sind im Anhang zur Monographie Morrison "Feeds and Feeding"* Morrison Publishing Company,
Clinton* Iowa, 1959.·angeführt.
Im Falle von Nicht-Wiederkäuern," wie z.B. Schweinen, kann
ein geeignetes Futter etwa 50 bis 80 % Getreide, 3 bis 10
tierisches" Protein, 5 bis 30 % pflanzliches Protein, 2 bis 4 % Mineralien zusammen mit ergänzenden Vitaminquellen enthalten. ' .
Die antibakterielle Wirksamkeit in vitro verschiedener Verbindungen der Erfindung gegenüber verschiedenen'Organismen
sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Die Verbindungen
wurden unter Verwendung eines Agar-Ägar-Eihverleibungsverfahrens?und
unter anaeroben Bedingungen, welche durch die "Gas Pak"-Vorschrift (Baltimore Biological
Laboratories, Baltimore) erreicht wurden, getestet.
409820/11Ul
Antibakterielle Wirksamkeit in vitro
Minimale Hemmungskonzentration (jmcg/ml)
Minimale Hemmungskonzentration (jmcg/ml)
S. S. pyo- E. Salmonella Klebsieila Pasteurella Clostridium
R aureus genes öoli typhosa" pneumoniae multocida perfringes
CONH2 | (a) | CONH2 | CH | 100 | 100 | 50 | 25 | 50 | 50 | < 0,391 | K) | |
CD CJD |
CONH2 | CONH2 | H | 50 | 6,25 | 3,125 | 25 | 50 | 12,5 . | 1,562 | cn | |
OO K) |
CONH2 | H | H | 3,125 | 12,5 | 3,125 | 6,25 | 3,125 | 6325 | ,6,25 |
NJ
CJl |
|
CD | CONH(CH,) | COOH^a) | CH3 | 100 | >200 | > 200 | > 200 | > 200 | ■ > 200 | 12,5 | ||
COCH3 | CQCH3 | CH3 | 100 | 25 . | 25 | 100 | 100 | 100 | 25 | |||
COOC2H5 | COOC2H5 | CH3 | 100 | 12,5 | 25 | 100 | 200 | 100 | 12,5 | |||
-α | COCH3 | COCH3 | H | 50 | 25 | 25 | 50 | 12,5 ' | 25 | 50 | ||
CONH2 | COOC2H5 . | H | 25 | 25 | 12,5 | 25 | 25 | 50 | 25 | |||
CONH2 | COCH3 | CH3 | 100 | 25 | 25 | 50 | 6,25 | 25 | 6,25 | |||
CONH2 | OOCH3 | H | 25 | 25 | 6,25 | 25 | 100 | 50 | 1,562 | |||
CONHCH3 | CONHCH3 | H | 25 | 50 | 3,125 | 6,25 | 100 | 50 | 12,5 | |||
CONH(CH2)2 | OH CONH(CHp)2OH | H | 100 | 50 | 5P | 50 | 200 | 200 | 200 | |||
COOC2H5 | COOH | H. | — | 200 | — | . -- | — | 200 | -- | |||
COOH | Pyridinsalz | H | > 200 | 200 | 100 | 200 | > 200 ' | 50 | ||||
(b) unter aeroben Bedingungen
Daten für die antibakterielle Wirksamkeit in vivo nach
oraler (p.o.) und subkutaner (sk.) Verabreichung sind
für verscheidene erfindungsgemäße Verbindungen in nachfolgender Tabelle Il zusammengestellt. Das Verfahren umfaßt
die Herstellung einer akuten experimentellen
Kultur von E. coli 266, welche in 5 % Schweinemagenmucin
suspendiert ist. Die Testverbindungen werden den infizierten Mäusen.nach einer Vielfach-DosierungsVorschrift.
verabreicht, wobei die erste Dosis 0,5 Stunden nach Inokulierung gegeben und nach H, 24 und 48 Stunden wiederholt
wird.
Die Mäuse, welche nach der letzten Behandlung überlebten,
wurden 1J Tage lang gehalten, und der Prozentsatz an
überlebenden Tieren wurde sodann bestimmt. Auf diese.
Weise wurden folgende Werte erhalten:
Tabelle· Il Wirksamkeit in vivo
Prozent ι | R | iberlebender | Tiere | Streptococcus pyogenes O2C2O3 |
- | 70 ! | Sk. | |
H | E. coli | Dosis .(mg/kg) p.o. |
40 | 8p | ||||
X . | Y | H | Dosis (mg/kg)p.ö. |
sk | 100 | 30 | 50 | |
CONH2 | CONH2 . | H | 100 .-■— | 0 | 50 | 20 | HO | |
CONH2 | CONH2 | H | 25 | 10 | 30 | |||
CONH2 | CONH2 . | H | 12,5 | 0 | 10 | |||
CONH2 | CONH2 ■ | CH | 6,25 | 0 | ||||
CONH2 '- | CONH2 | H | 100 | |||||
CONH2 | CONH2 | H 98 |
80 | |||||
CONHCH3 | CONHCH3 | . .100 50 | 80 | |||||
CONHCH3 | CONHCH3 4 0 |
50 ^ *Ό 20/1Ϊ47 |
'50 | |||||
- ϊβ
Tabelle : | Y | ) Pyridinsalz ) intravenös 409 |
R | Ή | E. coli | .0. | Tiere | Streptococcus pyogenes O2C2O3 |
p.o. | I | 80 | • | sk. | |
π | CONHCH3 | H | Dosis (mg/kg)p |
20 | Dosis (mg/kg) |
- ; -— - | ||||||||
CONHCH3 | H | 25 | 10 | sk. | ||||||||||
Wirksamkeit in vivo | CONHCH3 | H | 12,5 | 0 | 30 | |||||||||
χ | Prozent überlebender | CONHCH3 | H | 6,25 | 0 | 20 | ||||||||
CONHCH3 | H / „ \ |
CH3 | 3,12 | — | 20 | 60 | 50 | |||||||
CONHCH3 | \3l) COOH |
CH3 | 100 | — | 20 | 100 | ■20 | 20 | ||||||
CONHCH3 | COCH3 | CH3 | 100 | — | 10 | 100 | 10 | 0 | ||||||
CONHCH3 | COCH3 | CH3 | 100 | — | 0 | 100 | ||||||||
CONH2 | COCH | CH3 | 50 | — | 90 | |||||||||
CONHCH3 | COOC2Hk | CH3 | 25 | .-— | 20 | 0 | 0 | |||||||
COCH3 | "H | 100 | — | 0 | 100 | • 0 | 0 | |||||||
COCH3 | H | • 100 | — | 10 | 100 | 0 | 0 | |||||||
COCH- | H | 100 | — | 40 | 100 | 10 | 0 | |||||||
COOC2H5 | H | 100 | — | 0 | 100 | 50 | 50 | |||||||
CONH2 | H | 100 | — | 30 | 100 | |||||||||
COOC2H | H | 50 | — | 80 | ||||||||||
COCH | H | 25 | — | 50 | ||||||||||
CONH | H | 12,5 | — | 10 | ||||||||||
CONH2 | 820 | 6,25 · | — | 0 | 80 | |||||||||
CONH2 | 100 | ' 0 | 100 | |||||||||||
CONHp | H | / 1 U 7 | 70 | |||||||||||
CONH2 | COCH | |||||||||||||
COCH-, | ||||||||||||||
COOC0H.- | ||||||||||||||
COQC0H-. ά 0 |
||||||||||||||
COOC5Hr- | ||||||||||||||
COOC ^Hj- | ||||||||||||||
COOC2H5 ^ | ||||||||||||||
CONH ( CH 2)20Η 'CQNH(CHg)2QH | ||||||||||||||
(a (b |
1 " 4 RS-2-(..a-Hydroxy-2-o.hinoxalinylifietJiyl)—inaionamid-N ,N-
dioxide
Ein Gemisch von 500 ml Methanol, 0,1 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
und 0,1 Mol Malonsäureamid wurde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und mit 6 ml
Piperidin versetzt. Das Erwärmen wurde:unterbrochen, und
das dicke Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden gerührt. Der hell-gelbe, kristalline
gebildete Peststoff wurde abfiltriert und .mit Methanol
gewaschen. Er wurde sodann in Methanol aufgeschlämmt,
der Schlamm wurde filtriert, und der Feststoff getrocknet. Die Ausbeute betrug 77 %· Nach Umkristallisierung
des Feststoffes aus einem Gemisch von 2-Methoxyäthanol
und Wasser (1:1.) wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 213 - 214 0C auf. ■ .
Analyse: berechnet für C ^. „^^0·. -
C 49,31; H 4,l4; N 19,71&;
gefunden: C 49,30; H 4 ,-22; N l8,2O#.
Beispiel 2 ' -
Äthy 1-Gi-(RS )-ace ty 1-ß-(RS)-hy droxy-2-chinoxalinpropionat-
1 4 ■ N ,N -dioxid . ."
0,01 Mol Äthylacetoacetat und 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
wurden zu 20 ml, auf 0 bis 5°C gekühltem Pyridin zugegeben. Das Gemisch war de etwa 1/2
Stunde lang gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gekühlt
und sodann eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde. Nach Zugabe eines.Gemisches von 20 ml Chloroform und
409820/1 147
Methylacetat (1:1) wurde die Lösung während 5 Tagen in
einem Kühlschrank gelagert. Nach Filtration wurde das hell-gelbe, kristalline Produkt in einer Ausbeute von 46 %
erhalten, es wies einen Schmelzpunkt von 127 - 1300C
auf.
Analyse: berechnet für C c^-jgNpOg:
C 56,25; H 5,04; N 8,752;
gefunden: C 5&,6l; H 5,04; N 8,78g.
3-(tt-RS-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-2,4-pentandion-N^N^-dioxid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 20 ml Pyridin bei einer Temperatur von 0 bis 5°C mit O,Ol Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
und 0,01 Mol 2,4-Pentandion versetzt. Das Gemisch wurde 25 Minuten gerührt,
wonach eine klare Lösung erhalten wurde. Es wurde für 2 Stunden bei 0 bis 5 C gekühlt, und der gelbe, kristalline
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 87 %; Schmelzpunkt : l62 163°C.
Analyse: berechnet für C1-H ^N O1-:
C 57,93; H 4,86; N 9,652;
gefunden: C 57,99; H 4,85; N 9,682-
RS-2-(a-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-malonaiaat-N ,N dioxid
" .
Ein gerührtes Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid,
0,01 Mol Malonsäureraonoamid (malonamic
409820/1 U7
acid) und-,21,5 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit
0,215 ml -Piperidin versetzt.~ Eine Temperaturerhöhung von
2°C wurde festgestellt und nach etwa 10 minutigern Rühren
wurde eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wurde weitere 1,.75 Stunden gerührt und danach in 100 ml Äther
gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus 55 ml eines Gemisches aus Äthanol und Äthylacetat
(3:1) umkristallisisert. Die Ausbeute betrug 6l,5 %y
der Schmelzpunkt lag bei 142 - 1430C. Das Infrarot-Spektrum
zeigte, daß sowohl Amid- als auch Säurecarbonylgruppen vorlagen.
1 4
RS-ß-Hydro.xy-2-chinoxaIinpropionamid-N ,N -dioxid
RS-ß-Hydro.xy-2-chinoxaIinpropionamid-N ,N -dioxid
Durch Umkristallisieren aus heißem Nitromethan wurde
das Produkt des Beispiels 1I (1,8 g) decarboxyliert.
Das decarboxylierte Produkt kristallisi_erte nach Abkühlen der Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen.
Ausbeute: 54,8 %; Schmelzpunkt: 217 -2l8°C.
Analyse: berechnet für ^^^χι^-κ0^'·
C 53,01; H 4,50; N 16,86^;
gefunden: C 52,56; H 4,54; N 16,83%.
Beispiel 6 - . · -
a-(RS)-Acetyl-ß-(RS)-hydroxy-2-chinoxalinpropionamid-
N1,N2t-dioxid - __
Ein Gemisch von 50 ml Methylenchlorid, 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
und 0,01 Mol Acetpacetamid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit IjO ml
Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde fast
A09820/1U7
augenblicklich dick, und nach Rühren während 15"Minuten
wurde das Produkt durch Filtration erhalten. Ausbeute: 86 35; Schmelzpunkt: l6l - l62°C.
Analyse: berechnet für ^.,,Η.ρΝ,Ο^:
C 53,79; H 4,17; N 14,482; gefunden: C 53,80; H 4,71; N l4,53#.
Beispiel 7 ' ■ . v
RS-2- (a-Hydroxy-3-*methyl-2-chinoxalinylmethyl )malonamid-
l 4
N · ,N -dioxid-monohydrat
N · ,N -dioxid-monohydrat
Ein Geraisch von 0,05 Mol 3~Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxid,
0,05 Mol Malonamid, 108 ml Pyridin und 1,08 ml Piperidin wurde unter Rühren auf 650- 70°C während
1 Stunde erwärmt, wonach ein gelber Peststoff auszufällen
begann. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, filtriert, und der Peststoff wurde mit
Chloroform gewaschen und getrocknet, wobei 5»17 g erhalten
wurden. Der Peststoff wurde aus 175 ml heißem Wasser umkristallisisert, wobei das Hydrat in einer Ausbeute von
12,5 %» Schmelzpunkt: 215° - 217°C,erhalten wurde.
Analyse: berechnet für C^ELjjNjjO .H2O:
C 48,14; H 4,97; N 17,28*;
gefunden: C 47,72; H 4,43; N l8,542.
RS-ß-Hydroxy-3-methyl-2-chinoxalinpropionamid-N ,N dioxid
Ein Gemisch von 21,5 ml Pyridin, 0,01 Mol Malonsäuremonoamid (malonamic acid) und 0,01 Mol 3~Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-1,4-dioxid
wurde bei Raumtempera-
409820/1 H7
tür während 5 Tagen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
zur Entfernung von etwasAusgangsmaterial filtriert. Das
Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und
der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und sodann in
Methanol aufgenommen. Das Methanol, welches etwas suspendiertes Material enthielt, wurde, filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand.wurde mit Äther gewaschen und mit 250 ml Wasser gewaschen. Das wässrige Gemisch wurde filtriert, und λ das FiItrat 2 mal mit je 30 ml Chloroform gewaschen und dann gefriergetrocknet, wobei 1,7 g (58,7 % Ausbeute) -■ des Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde
durch Umkristallisiseren aus einem heißen Gemisch von
Äthanol und Hexan (1:1)*gereinigt und wies danach einen Schmelzpunkt von 195 - 197°C auf.
Methanol aufgenommen. Das Methanol, welches etwas suspendiertes Material enthielt, wurde, filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand.wurde mit Äther gewaschen und mit 250 ml Wasser gewaschen. Das wässrige Gemisch wurde filtriert, und λ das FiItrat 2 mal mit je 30 ml Chloroform gewaschen und dann gefriergetrocknet, wobei 1,7 g (58,7 % Ausbeute) -■ des Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde
durch Umkristallisiseren aus einem heißen Gemisch von
Äthanol und Hexan (1:1)*gereinigt und wies danach einen Schmelzpunkt von 195 - 197°C auf.
Analyse: berechnet für C.-,Η.^Ν^Ο : .
C 53,99; H 3,84; N l4,53£; ■
gefunden:-C 53,58; H 4,96; N 1.5,62*.. ■'
Beispiel 9 '
RS-2-(cx-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)r-malonsäüre-N ,N -
dioxid
21,5 ml Pyridin wurden unter einer Stickstoffatmosphäre
bei 0° bis 5PC mit 0,01 Malonsäure und 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-1,.^-dioxid
versetzt. Das Gemisch wurde
5 Stunden bei 0° - 5°C gerührt, filtriert,und der Filterkuchen wurde zunächst mit Pyridin und dann mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde 3 mal mit je 350 ml
Äthylacetat aufgeschlämmt. Ausbeute: 54,4 %; Schmelzpunkt: 128 - 1290C. Das Produkt wurde weiter .durch Umkristallisieren aus" einem Gemisch von Äthylenchlorid und Methanol (1:1) gereinigt und wies sodann einen Schmelzpunkt von 132 - 1330C auf.
5 Stunden bei 0° - 5°C gerührt, filtriert,und der Filterkuchen wurde zunächst mit Pyridin und dann mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde 3 mal mit je 350 ml
Äthylacetat aufgeschlämmt. Ausbeute: 54,4 %; Schmelzpunkt: 128 - 1290C. Das Produkt wurde weiter .durch Umkristallisieren aus" einem Gemisch von Äthylenchlorid und Methanol (1:1) gereinigt und wies sodann einen Schmelzpunkt von 132 - 1330C auf.
+) und getrocknet
409820/1U7
Analyse: berechnet für c 12 HioN2°7:
C 49,00; H 3,41; N 9,52%;.
gefunden: C 48,21; H 3,73; N 9,12%.
RS-2-C £X-Hydroxy-3-methyl-2-chirioxaliny !methyl Jmalonsäure-
0,01 Mol Malonsäure, 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
und 21,5 ml Pyridin wurden zusammen unter einer Stickstoffatmosphäre bei O° - 5°C,
5 Stunden lang gerührt, Das Gemisch wurde sodann filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Pyridin, und sodann mit
Äther gewaschen. Die Zugabe von Äther zum Pyridinfiltrat
verursachte die Ausfällung des Produkts, welches abfiltriert und durch wiederholte Aufschlämmung in Chloroform
gewaschen wurde. Ausbeute: 11,6 %; Schmelzpunkt: 117° -
Das Produkt wurde als Pyridinsalz erhalten.
Analyse: berechnet für σ-|«ΗιςΝ3Ο7:
C 56,11; H 3,93; N 10,91%; gefunden: C 55,^7; H 4,48; N 10,73%.
Äthyl-RS-2-(a-hydroxy-2-chinoxalinylmethyl)-malonamat-N ,M ~dioxid
Ein Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4
dioxid, 0,01 Mol Äthylmalonamat und 100 ml Methanol wurde unter Rühren mit 0,5 ml Piperidin versetzt. Das
409820/1 U7
Gemisch wurde sehr dick und nach etwa 20 Minuten wurde
es abfiltriert; der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 2,37 g (73>8 % Ausbeute)
Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus 1,2-Dimethoxyäthan gereinigt und wies sodann einen
Schmelzpunkt von ljl - 1J2°C auf.
Analyse: berechnet für C1I1H1 ,-Ν-,Ο^:
C 52,3*»; H Ii,71-; N 13,082; . /
gefunden: C 51,73; H ■ 4,67;.N 12,97%,
2-RS-(a-Hydroxy-2-chinoxalinylmethyi)-malonamid-N,N'-bis-(2-hydroxyäthyl)-N1,N4-dioxid
Ein Gemisch von 0,01 Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid,
0,01 Mol N,Nf-Bis-^-hydroxyäthyl)-malonamid und
100 ml Methanol wurde mit 0,5 ml Piperidin unter Rühren
bei Raumtemperatur versetzt. Es wurde eine klare Eösung erhalten, aus der das Produkt innerhalb etwa 5 Minuten
ausfiel. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt und sodann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol
gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 68,4 %\ Schmelzpunkt:
172° - 173°C.
Analyse: berechnet für cy6H2ON4°7:
• C 50,52; H 5,30; N 14,72?;
: gefunden: C 49,60; H 5,31; N 14,39?.
3-(α-Hydroxy-3-methyl-2-chiήoxalinylmethyl)-2,4-pentan-
I^
dion-N ,N -dioxid.
dion-N ,N -dioxid.
409820/1147
Ein Gemisch von 20 ml Pyridin, 0,02 Mol 2,4-Pentandion
und 0,02 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l34-dioxid
wurde 90 Minuten lang bei Raumteperatur gerührt.
Das Gemisch wurde innerhalb weniger Minuten sehr dick. Es wurde in 100 ml Äther gegeossen, gerührt und sodann
filtriert, wobei 4,03 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt
von 154° - 155°C erhalten wurde. Nach Umkristallisieren aus heißem Benzol wies es einen Schmelzpunkt von 158° 16O0C
auf; Ausbeute 37,8 %.
Analyse: berechnet für C* ,-IL 51^p0R:
C 59,20; H 5,30; N 9,2l£; gefunden: C 59,31; H 5,39; N 8,73#.
RS-Diäthyl-2-(a-hydroxy-3-methyl-2-chinoxalinylmethyl)-
1 4
malonat-N ,N -dioxid
malonat-N ,N -dioxid
Ein Gemisch von 20 ml Pyridin, 0,02 Mol Diäthylmalonat und 0,02 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.· Zu der gebildeten
klaren Lösung wurden 150 ml einer Lösungs eines Methanol-Äthers-Gemisches (1:1) gegeben, und das Rühren ·
wurde unter Stickstoff fortgesetzt. Das sich ausscheidende Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von
Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 23,2 %. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Benzol und Hexan (1:1) wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 117°- 118°C. auf.
Analyse: berechnet für ci7HpoN2°7:
C 56,04; H 5,53; N 7,68$;
. gefunden: C 56,02; H 5,48; N 7,345?.
Λ 0 9 8 2 0 / 1 U 7
2-RS-(a-Hydroxy-2-chinoxaliny!methyl)-malonamid-N,N'-dimethyl-N^N—dioxid
Ein Gemisch von 0,01 Mol N,Nf-Dimethylmalonamid, 0,01
Mol 2-Chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid und. 100 ml
Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 0,75 ml Piperidin unter Rühren versetzt. Es bildete sich augenblicklich
ein Niederschlag, welcher nach 20 Minuten, abfiltriert,
mit Methanol gewaschen und getrocknet wurde. Ausbeute: 31,3 %; Schmelzpunkt: 201° - 2020C.
Analyse: berechnet für C-nH gNjjO ·
C 52,49; H 5,03; N 17,49%;
gefunden: .C 51,72; H 4,94; N IT,29*.
Beispiel 16 - .
■Piperidinsalz des ß-Hydroxy-3-methyl-a-(methylcarbamoyl)-2-chinoxalinpropionsäure-N
,N -dioxids
Unter Rühren wurde ein Gemisch^von 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid,
0,01"Mol N-MethyI-nfalonsäuremonoamid
(N-methylmalonamic acid) und 20 ml Pyridin mit 0,5 ml Piperidin bei Raumtemperatur versetzt.
Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und sodann in 500 ml Äther gegossen'. Es bildeten sic-h augenblicklich
Kristalle, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang weiter gerührt und sodann filtriert. Die Kristalle
wurden mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Auflösen in 100 ml Methanol und Ausfällen
durch Gießen, der methanolischen Lösung in 1 5.00 ml Äther gereinigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit.
4.09 8 20/VH 7 .
Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 50 %'y Schmelzpunkt:
152° - 153°C als Piperidinsalz. Die ürakristallisierung
des Produktes aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 156° - 157°C.
Analyse: berechnet für C1 gEp^N^O,-:
C 56,15; H 6,46; N 13,79%; gefunden: C 55,86; H 6,40; N 13,75?.
3-Methyl-a-(RS)-acetyl-ß-(RS)-hydroxy-2-chinoxalin-propionamid-N^N^-dioxid .
Ein Gemisch von 50 ml Methylenchlorid, 0,01 Mol 3-Methyl-2-chinoxalincarboxaldehyd-l,4-dioxid,
O,Ol Mol Acetoacetamid und 1 ml Triäthylamin wurde während 2,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit ffethylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 73,6 %; Schmelzpunkt:
158° - 16O°C.
Analyse: berechnet für C.. „Η.. ηΝ-,Ο^:
C 55,26; H 4,64; M 13, gefunden: C 54,16; H 4,66; N 13,
Die NMR-Spektren der Produkte der Beispiele 1 bis 17
waren mit der angenommenen' Struktur übereinstimmend.
Aus den entsprechenden 2-Chinoxalincarboxaldehyden und
den entsprechenden Nucleophilen der Formel X-CHp-Y wurden nach dem Verfahren des Beispiels 17 folgende Verbindungen
hergestellt:
409820/1 U7
0HDOO | £711/03860 | 1 | η.; ι | ^HOO | i Γ* | το | το | |
°H0 | ■ NO | . ^HOOO | ^HOO | ι p- | το | το | ||
Η" | 2HNOO | NO | H ' . , | ^HOO | 1 " | το | ||
°H0 | 2 (£HO)N£ (2HD)HNOO | HOOO | H | °H0- | i. | το | ||
£H0O0 | 2C0HO) #( 2HO ) HNOO | H | £HD | το | ||||
I -, H | H | .0HOOOO | H | Xi ^J | H | |||
j £H0 | 2HNOO | 2HNOO | H | H | ||||
i H | NO | HOOD | H | |||||
gH0 | HOOD | NO | H | |||||
SlO | 2(0HO)MOO | ^H2DHNOO | H | |||||
H | H | 2C0HD)HOO | H | |||||
H- | HO^(2HO)HNOO | 2C^HO)M(2HO)HHOO | H | |||||
°Η0 | £H0OO | HO^C2Ho)HNOO | H | |||||
H | HOOO | 5H2OOOO | H | |||||
%0 | 0HOOO | - HOOD | H- | |||||
°H0 | • H | £H0O0 | H | |||||
H | 2HNOO | 2HNOO | H | |||||
H | NO | 2HNOO | H | |||||
°HD | NO | NO | H | |||||
H | NO | |||||||
■ HO^ H
LZ -
OCH3
OCH3
OCH3
CO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH2
SO2NH(CH3)
SO2NH(CH3)
SO2NH(CH3)
SO2NH(CH3)
SO2NH(CH3)
SO2NH(CH3)
S02N(CH3)2
SO2N(CH3)2
SO2N(CH )2
S02N(CH3)2
SO2N(CH3)2
SO2N(CH )2
SO2Ii(CH3) 2
H CONH(CH2);
H- CN
H -CN
H ' CONHC0H1.
H CONH2
H CONHCIf
H COCH
H CONH2
H ' CONH(CH2).
H COOH
H COCH3
H CONH2
H COOH
H COCH3
H CONHCH3
H COCH3
H CONH2
H CONHC2H5
H CONH2
Cl CONH2
Cl COOCH3
Cl CN
Cl . CONH2
Cl COOH
409820/1 U7 CONH(CH2)20H
COCH3
COOCH3
CONHC2H
CONH2
CONHCH.,
CN
COQCH
COQCH
CH.
CH-
CH,
CH,
CONH(CH2)2N(CH3) 2 CH
COOH
CONH2
CONH2
COOH
CONHCH3
CN
CN .
COCH3
CONH2
CONH2
COOCH3
CN
COOH
CH,
CH-. .CH • H;
CH,
CH.
2I | Z2 | Cl | |
Cl | CHo | ||
CH3 | CH- | ||
CH3 | - | CH- | |
CH3 | CH3 | ||
CHo | CH3 | ||
CH- | H. | ||
CH3 | H - ': - | ||
OCH- |
C0NH(CH2)30H C0NH(CH2)30H H
H^)2 COOH
CONH(CH2)2N(CH3)2
COOCH COOCH-,
COOCH COOCH-,
COOC2H GONH2
CONH2 CONH2 CONH2 CONH2
CONH2 . CONH2
H | 3 - |
CH | |
H | 3 |
CH | 3 |
CH | |
H | |
H | |
H | |
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen,
worin X und/oder Y eine Gruppe—CONH(CH2)n-N(CH,)2
darstellt, wurden hergestellt, indem man eine Lösung
des Aldolproduktes mit einer derartigen basischen Gruppe unter Rühren bei etwa 20° bis 500C mit einer stöchiometrischen
Menge der entsprechenden Säure versetzte und das Salz durch geeignete Mittel, z.B. durch Abkühlen zur
Salzausfällung oder durch Abdampfen des Lösungsmittels, gewann. Geeignete Lösungsmittel können leicht experimentell
ermittelt werden und umfassen Methanol, Äthanol, Chloroform und Benzol.
Auf diese Weise wurden das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, l,l-Methylen-bis-2-hydroxy-3-rnaphthoat (pamoate),
4,4-Diaminostilben-2,2-disulfonat (amsonate), Citrat,
Succinat, Oxalat, Tartrat, Acetat, Butyrst, p-Toluol-
09820/1147
sulfonat und das Stearat erhalten.
Beispiel 20 .
Die Alkalimetall-·, Ammonium- und Aminsalze derjenigen Verbindungen gemäß der Erfindung,bei denen zumindest
einer der Substituenten X oder Y eine Gruppe -COOH darstellt, werden erhalten, indem man eine Lösung oder
Suspension des entsprechenden Aldolproduktes mit der entsprechenden
Base behandelt. Zur Herstellung der Alkalimetallsalze werden Wasser und niedere Alkanole (Methanol,
Äthanol oder Isopropanol) als Lösungsmittelmedien und Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumalkoholate
als Basen bevorzugt.
Brauchbare Lösungsmittel zur Herstellung der Ammonium- und Aminsalze sind niedere Alkanole, Chloroform, Benzol
oder Aceton (für tertiäre Amine),
Die Produkte werden durch Filtration, Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel oder durch Verdampfen des
Lösungsmittels gewonnen.
Auf diese V/eise werden das Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Pyridin-, Triäthylamin-, Tri-n-butylamin-, N-Methylanilin-,
Piperidin-, Cyclohexylamin- und Octylaminsalz erhalten.
409820/1U7
Claims (10)
- Pate nt ansp rüehe;worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe> X eine der Gruppen -GN9 -COCH3, -CONR1R2, ^CONH(CH2>n~H, und -COOR1J, Y ein Wasserstoffatom oder der Substituent X sind, wobei H,, R- und R1. .jeweils Wasserstoff atome. Λ" Methyl- oder fithylgruppen, R, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -N(CH^2 und n 2 oder 3 sind, und worin Z^ •ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine der Gruppen" -CH3, -OCH3, -SO2NH2, -BO2NH(CH3) oder SOgN(CH^)2 in 6- oder 7-Stellung und.Z2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Gruppe -CH, in 7- oder 6-Stelluhg darstellen, wobei, falls Z2 ein Chloratom oder eine CH3-GrUPPe ist, auch Z. ein Chloratom oder einevGH-,-Gruppe ist, und falls X und/oder Y eine -COOH-Gruppe ist, die pharmazeutisch verträgliehen Alkalimetall-., Ammonium- und Aminsalze sowie, falls R3 -N(CH3)2 ist, die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,stoff atom oder eine Methylgruppe istund Z? jeweils Wasserstoffatome und R ein Wasser409820/1147
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils eine Gruppe -CONH(CH2)n~R ist, worin n=2 und R eine Hydroxylgruppe darstellt, und Z1, Zp und R jeweils ein Wasserstoffatom ist.
- M. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X die Gruppe -CONR1R2, Y. die Gruppe -COOR^ und Z1, Z2 und R jeweils ein Wasserstoffatom sind.
- 5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils die Gruppe -CONR1R2, R eine Methylgruppe und Zj und Z2 jeweils ein Wasserstoffatom sind.
- 6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y jeweils die Gruppe -CONR1R2 und R, Z1 und Z" jeweils Wasserstoffatome darstellen.
- 7. Verbindung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R und R» jeweils ein Wasserstoff atom und R1, eine Äthylgruppe darstellen. - ν
- 8. Verbindung gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R? Wasserstoffatome sind.
- 9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, Tierfutter oder -getränk,enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.Für: Pfizer Inc.New York, N.Y., V.St.A.Dr.HiCfhr.Beil 40 9 820/1 1 Λ 7 Rechtsanwalt
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