DE2157540A1

DE2157540A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Thienylessigsäure und ihren Alkylestern und ihre Verwendung zur Herstellung von 3-Thienylmalonsäure

Info

Publication number: DE2157540A1
Application number: DE19712157540
Authority: DE
Inventors: J K Quirk; K Richardson; K Utting
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1970-11-25
Filing date: 1971-11-19
Publication date: 1972-05-31
Also published as: NL7115313A; DK129658C; BE775781A; FR2115938A5; CH563387A5; US3828074A; DK129658B; ES397190A1; SE373852B; GB1359991A

Description

" Verfahren zur Herstellung von 3-Thienyleasigsäure und ihren Alkylestern und ihre Verwendung zur "Herstellung von 3-^ri¹hienylmalonsäure "

Priorität: 25. November 1970, Grossbritannien, Kr.. 55 971/70

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren .zur Herstellung von 3-Thieiiylessigsäure und ihren Alkylestern sowie ihre Verwendungzur Herstellung von 3~Thienylmalonsäure. 3-Thicny!malonsäure ist ein wichtiges Ausgangsraaterial zur Herstellung von Penicillinen der nachstehenden allgemeinen Formel I

CH-GO-lTH-i S

GO-R J- N

(D

.Penicilline dor allgemeinen Formel I, in denen R cine Alkyl-, eine Arylalkyl- oder eine im Ring substituierte Aryl alkyl-Gruppe isfc, werden in GB-PS iir. 1-125 557 und die Verbindungen, in denen R eine Arylgruppo ist, werden in GB.-PS. Ur. 1 133 8ü6 beschrieben. Das entsprechende tx-Car-boxypenicillin (R = Ii) ist in

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BAD

GB-PS ITr. 1 004 670 und 1 197 973 beschrieben.

Gemäss der "Arbeitsweise von GB-PS 1 125 557 wird das Penicillin der Formel Γ aus 3—Thienylmälonsäureester synthetisiert, der selber aus 3-Thieny!acetonitril hergestellt wurde. 3-^ri'hienylaeetonitr.il wird nach der Methode von Campaigne et al. (J. Amer. Chem. Soc.,22, 1555, 194ö) durch Umsetzen von 3~Methylthiophen mit. E-Bromsuccinimid und Behandeln des entstehenden 3-Bromme-"thylthiophens mit Hatriumcyanid erhalten. Bei dieser Bromierung entsteht jedoch das gewünschte Bromderivat nur in niedriger Ausbeute,und das Ausgangsprodukt 3-Methylthiophen ist übermässig teuer.

Aufgabe dieser Erfindung war daher, 3-Thienylessigsäure aus dem leichter erhältlichen Thiophen als Ausgangsmaterial herzustellen. Unter Verwendung der so erhaltenen 3-Thienylessigsäure ist dann 3-Thienylmalonsäure leicht zugänglich, welche ihrerseits als Ausgangsmaterial für die gewünschten Penicilline dient.

■ - · r

Diese Erfindung betrifft demgemäss ein Verfahren* zur Herstellung von 3-Thienylessigsäure und ihrer Alkylester, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass

a) Thiophen chloriert wird;

b) das gebildete 2,5-Dichlorthiophen chlormethyliert wird,

c) das dabei entstehende 2,5-Dlchlor-3-ehlox*methylthiophen mit Cyanidionen zu 2,5-Dichlor-3-cyanmethylthiophen umgesetzt und

d) letzteres durch Hydrolyse oder Alkanolyse und Dehalogenierung in 3-Thienylessigsäure oder deren Alkylester umgewandelt

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BAD ORIGINAL

wi rd.

Die Erfindung betrifft ferner die neuen chemischen Verbindungen 2,5-Dichlor—3-eyanraetiiylthiophen sowie 2,5--Dichlor-3-thienylessigsäure und ihre ■ Allylester, welche als chemische Zwisenenprodukte y,»B. "bei der oben beschriebenen Herstellung von Penicillinen von Bedeutung sind.

Das Verfahren der Erfindung wird nach den folgenden Reaktionsschritten durchgeführt, wobei Verbindung IV über einen der bei- j den Alternatiw/ege in Verbindung VII umgewandelt werden kann.

.209 82 3/1166 _BAD

(ir)

er s" ei

H oder Alkyl)

- S

(VII)

oder K).

CH (CO R'%

J-

(¥111)

Li

XH (C0_r

(H)

OL

rGo~I;rl—i—-r η

/CH

(I)

(R = Wasserstoff, eine Alkyl-, Ar alkyl-, liing-öubstituierte "Aralkyl- oder ArylgruTjpe)"

^h,:;: V,„209 823/1

BAD

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ν ■

Die Umwandlung von Thiophenin SjS
phen (III) wurde in G&-PS Kr. 1 l60, 565 als Teil eine„s "Synthe·-. sewegss'zuiv Herstellung von 5-(niedrig)-Alkyl-5-eiilorthienyl-4-isoxazolyl-r-|>enicillinen beschrieben. Die Anwendung: dieser Stufe im Rahmen einer Reakti'önsf olge zur Herstellung von 3-Thienylessigsäure (YII) einsehliesslich der Umwandlung der Verbindung (III) und die Zwiscnenprodukte 2,5-Dichlor-3-cyanmethylthiophen (IV) und 2,5-Diehlor-3-thienylessigsäure (Vl) sind daher gleichfalls neue Verbindungen. Diese neuen Reactionsschritte ermöglichen erst die Durchführung der oben beschriebenen Synthese.

Im Verfahren der Erfindung wird zur Herstellung der Verbindung (IV) vorzugsweise die Verbindung (III) mit einem Alkalimetallcyanid (z.B. Natriumcyanid oder Kallumcyanid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. V/asser, einem Alkanol oder Aceton), in welchem das gebildete Metallhalogenid und das gebildete Produkt stark unterschiedliche Löslichkeiten haben, umgesetzt. Ein besonders gut geeignetes LösungsmittelsySftem ist eine Mischung aus Wasser und Isopropanol.

Man kann einen Überschuss an Cyanidionen verwenden und das Produkt (IV) durch Destillation reinigen. Es wird jedoch meist ohne Reinigung in die Vorbindung (V) oder (VI) umgewandelt.

Das 2,5-Dichlor-3-cyanmethylthiophen (IV) kann zu 3-Thienyl~ acetonitril (V) durch ein Standardverfahren dehalogeniert werden, z.B. unter Verwendung von Aluminiurnamalgam oder Aluminiumfolie mit einem Palladiunikatalysator. Vorzugsweise wird V/asserstoffgas über einen Palladiumkatalysator, der Calcium- oder Ba-

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BAO ÖRK5JNÄL

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riumcarbonat enthalt., benutzte s ■ ; 7 -

Eine besonders günstige- Synthese von S-'Xhienylessigsäureestern (YII) besteht in der Alkanalyse von 3-Thienylaeetoniti-il (V), . wobei eine Lösung von Salzsäure in einem Alkohol, vorzugsweise äthanolische Salzsäure, verwendet wird.

Dies gibt erfindungsgemäss wesentlich bessere Ausbeuten als das bisher verwendete Verfahren der schv/efelsäurekatalysierten Alkanolyse des Nitrils (V) (Campaigne et al., J. Anier. Chera. Soc. 77, 5425, 1955). ·

Im Verfahren der Erfindung zur Herstellung von Estern der 2,5-Dichlor-3-thienylessigsäure (VI, R¹ = Alkyl) wird vorzugsweise eine Lösung von Salzsäure in einem Alkohol, insbesondere äthanolische Salzsäure, eingesetzt. Zur Herstellung von 2,5-I3ichlor-5-thienylessigsäure (VI, R¹ = H) wird vorzugsweise die wässrige Lösung einer Base, z.B. Iiatron- oder Kalilauge, verwendet.

2,5-Dichlor-3-thienylessigsäure und ihre Ester (VI) können zu ™ 3-Thienylessigsäure und deren Estern (VII) durch ein Standard-·· •verfahren, z.B. eines der oben beschriebenen, dehalogeniert werden.

Ester der 3-Thienylessigsäure (VII, R" = Alkyl) können zu Diestern der 3— Thieiiylraalonsäure über d.ie Standard-Halonsäureester-Synthese umgewandelt werden. Vorzugsweise wird jedoch ein Ester der 3-Thienylessigsäure (VII) mit einem Dialkylcarbonat in einem Alkohol, der ein Alkalimetallsalz des Alkohols enthält, umgesetzt (z.B. Diäthylcarbonafc in einer Lösung von äthanolischem Katriuraäthylat). Dieses Einstufenverfahren hat gegen-

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über dem "bekannten Zweistufenverfahren (Campaigne et al., J. Ameer, Chem. Soe, 77, 5425., 195:5) den Vorteil der höheren Aus beuten-. ■ ..

Die Hydrolyse des Dialkyl esters der. 3~Thienylmalonsäure zu der entsprechenden Säure (IX) kann nach jedem geeigneten Verfahren ausgeführt werden, jedoch ist die Verwendung einer wässrigen Kallumhyüroxidlösung vorzuziehen.

Die Umwandlung von 3-Thienylmalonsäure in ein Penicillin der allgemeinen Pormel I kann nach jeder geeigneten Methode durenge führt werden; vorzuziehen sind die Verfahren, die in GB-PS Kr.'1 004 670, 1 125 557, 1 133 886 und 1 197 973 "beschrieben sind.

Wie oben angegeben, kann man das ^^--üickl-ör^—ehlormethylthi_:o■-phen■v(ΓΪIX dar eil das bekannte Zweistufenverfahreii aus Thiophen herstellen. Vorzugsweise wird Verbindung (III) gedoch aus 2,5-Dichlor-thiophen (II) mit Zinn(IV)-chlorid in Methylenchlorid hergestellt. Diesefi Verfahren hat gegenüber der bekannten Methode (beschrieben in GB-PS-Nr. 1 160 565) den'Vorteil, dass man den gefährlichen und unangenehmen Schwefelkohlenstoff vermeidet. Verbindung (II) kann man in ausgezeichneter Ausbeute aus Ihiophen durch Umsetzen mit vorzugsweise redestilliertein Sulfurylchlorid in Gegenwart von Jod herstellen. Diese Methode hat gegenüber den bisherigen Vex^fahreii (z.B.Buzas et al, Bull. Soc. Chim. Prance, I960, 793) den-Vorteil, dass es keine Produktmjschlingen gibt. ■

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BADORIGJNAL

- ν

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von 2,5-Dichlor-5-eyanmethylthiophen

^a) 2,5-Hionlortniophen (U)

37,5 kg Thiophen und 6,25 g Jod werden zusammen bei 55 bis 60 C 5 Minuten gerührt, anschliessend wird 170,0 kg redestilliertes Sulfurylchlorid im Verlauf von 4 Stunden bei 65 biß 75 C zugesetzt. Hach beendeter Sulfurylchloridzugabe wird das Reaktionsgemische 2 Stunden am Rückfluss gekocht, v/obei die Temperatur gegen Ende der Reaktion maximal 90 bis 95 C erreicht. Überschüssiges Sulfurylchlorid wird unter vermindertem Druck (etwa 100 Torr) abdestilliert, bis die Temperatur ein Maximum von 90 C erreicht. Das rohe 2,5-Dl chi or-thiophen (II) wird auf -'."_. 2O°C abgekühlt und dann fraktioniert destilliert; wqb^ei'ästs : ' reine Produkt bei 45 bis 4B⁰C bei 12 Torr anfällt; Me. ÄÜMieUte beträgt -5.8,1 kg (85 Prozent der Theorie). ""■-■" ■ .

b) 2 ,S-Pichlor-^-chlormethylthiophen'dll) ,/; ^; .: 75,0 kg 2,5-Dichlorthiophen (II), 46,2 kg Chlormethylmethyläther und 120 Liter i-iethylenchlorid werden in einem Kessel gemischt und auf 0 C abgekühlt. 43,2 kg Zinn(lV)-chlorid werden' im Verlauf von 5 Stunden zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugesetzt,' wobei die Temperatur zwischen 0 und -10⁰G gehalten wird. Hach beendeter Zugaue lässt man die Temperatur des Gemisches innerhalb etwa 1 Stunde auf 15 C ansteigen. Das !!eaktionsgemisen wird dann langsam zu 150 Liter V.'asser zugegeben. Die Teraperatur bleibt unterhalb 3 C. Anochliessemi wird die Wasnerphase abgetrennt und die organische Phase mit 3 χ 27 Liter V/asser, gewä-

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sehen, über 7,5 kg wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 20 Minuten lang gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 2 χ B Liter Methylencnlorid gewaschen. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem .Druck abdestilliert und das Rohprodukt im Vakuum fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an 2,5-Dichior-3-chlorraethylthiophen (III) mit einem Siedepunkt von 92 bis 99 C bei 9 Torr beträgt 64 kg (65 Prozent der Theorie).

c) 2,5-Diclilor-3-tiiieny!acetonitril (IV) Ein Reaktionskessel wird mit einer Lösung aus 25,4 kg Natriumcyanid in 159 Liter Wasser und anschliessend ir.j.1 159 Liter Isopropanol beschickt. Die entstandene Lösung wird am Rückfluss erhitzt. Zu der siedenden Cyanidlösung wird eine Lösung von 84 kg 2,5-Dichlor-3-chlorr.aethylthiophen (III) in 105 Liter Isopropanol im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine v/eitere Stunde am Rückfluss gekocht. Isopropanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, v/obei die Temperatur unter 60 C gehalten wird. Innerhalb von 3 3/4 Stunden ist das Isopropanol (250 Liter) abdestilliert^ Der Rückstand im Reaktiouskessel, wird auf 25 C abgekühlt, einmal mit 118 Liter und zweimal mit 32 Liter Methylenchlorid extraliiert. Die Extrakte v/erden jeweils abgetrennt, vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 30 Liter Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat mit den Extrakten vereinigt. Jas Metiiylencriloriä wird zuerst bei Atmoaphärendruck und dann unter vermindertem Druck (etwa 200 Torr) bei einer maximalen KesselinnenteiTiperatur von 100 0 abdestilliort. Der Rückstand wird in eine Vakuumcles t illations appar a tux· mit einer Fraktionierkolonne übergeführt und nach. Abdestillieren eines kleinen Vorlaufes

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BAD OBIGINAL

(Lösungsmittel) erhält man das Produkt 2,5-Dichlor-3-thienyl~ acetonitril (IV) bei einer Temperatur von 1Ü3 bic 105 C und bei 0,5bis 0,5 Torr. Die Ausbeute an der Verbindung IV beträgt. 59,6 kg (74,5 Prozent der Theorie).

Beispiel 2

Herstellung von 3-Thienylmalonsäure

I =

a) 5-Thienylacetonitril (V)

25 kg 2,5-Dichlor-3-thieny!acetonitril (IV), 130 Liter Methanol, 6 Liter Wasser, 6,3 kg Magnesiumoxid und 7 kg Katalysator, der aus 5 Prozent Palladium auf Calciumcarbcnat begeht, werden in einem Kolben gemischt. 13ach Spülen mit Stickstoff wird das Gemisch bei 45 bis 55 C 4 Stunden bei einem Y/asserstoffüberdruck

von 0,56 kg/cm hydriert. Danach wird mit Stickstoff gespült, es werden weitere 5 kg Katalysator zugesetzt, das System wird wieder mit Wasserstoff gespült und v/eitere 5 Stunden bei 50 bis 55 C bei einem Wasser stoff überdruck von 0,56 kg/cra hydriert. Nach Spülen mit Stickstoff v/ird der verbrauchte Katalysator ab-" filtriert und der Filterkuchen mit 20 Liter Methanol gewaschen. Etwa 120 Liter .Methanol werden abdestilliert und"der Rückstand in ein mit Glas ausgekleidetes Reaktionsgefäss von 91 Liter Inhalt überführt, dann werden 20 Liter Wasser zugesetzt und das Cemisch auf 20 C abgekühlt;. Dieses Geniach wird anschliessend einmal mit 15 Liter und zwoimal mit 10 Liter Methyienchlorid extrahiert, die vereinigten I-iethyleiichloriäextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wird mit 4 Liter Methylenchlorid gewaschen und schliesslieh wii-d das Methylenchlorid abdestilliert. Das roht- 3-Thieriylucetoni- tril (V) wird fraktioniert destilliert unti das reine Produkt bei JteK Ο>^209823/1166 BAD ORIGINAL

78 bis 83 C und bei 1,5 Torr erhalten. Die Ausbeute an Verbindung (V) beträgt 12,6 leg (80 Prozent der Theorie).

b) 3-Thien;/lessigsäure--äthylester (VIl, R" ~ /itliyl) 11 Lit ei* Äthanol werden mit Salzsäure gesättigt, -IJ ach- Zugabe von 0,8 Lit ei* V/'asser werden 5 kg 3—'i'hienylacetonitril im Verlauf einer Viertelstunde bei 40 C zugefügt, die einsetzende exotherme Reaktion bringt das Gemiscn zum Sieden. Wach beendeter Zugabe wird das Geraisch weitere 3 Stunden am Rückfluss ge-

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kocht, dann auf 20 C abgekühlt, in 50 Liter v/asser gegossen . " und einmal mit 20 LL⁴CiX sowie einmal mit 9 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 6 Liter gesättigter Bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Hague s iums til fat getrocknet und filtriert. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der 3-'-l¹hienyleasigaäur.e-äthyl- eöter(VIi/R^M = Äthyl) b*t MYT bis 1OB⁰C und frei It forr erhäl-fv tien. AU^beatö ^, 38 kß (95 Pro »ent ) an tier r ein en Verbindung.'; ·

3-'_J?hienyleiisig3äure-inethylester (VII-, H" ■= Methyl) wird mit der

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gleichen Ausbeute in entsprechender V/eise er aalt en. . ^

c) 3-l'hienyliialonsäure-diätxiyleater (VIII, R" - Äthyl)

Υλι ei nur Lösung aus 110,0 Liter Diiithylcarbonat und 13 kg S-'i'hleiiylcaiJi^Qäure-äthyiester' (VII, B" = Äthyl) wird bei 115⁰C in Verlraif von 1 1/2 Stunden eine Ilatriumäthylatlösung in Äthanol (1,9·'': kg iiatrima in 42,9 Liter Ätnanol) zugesetzt, r,o dass die iieaktioiisteuperatur auf 110 C bleibt. 60 Liter iltnanol werden bei. eiiivir yolciien Kühlertem-peratur, dass das Diäthylcarbo-" nat zurückuloibt, abdeatilliert. Man erhitzt noch 1 Stünde, bis b Liter üt-'-iariol abdestilliert" sind. i>as -Keakti onsgenisch v/ird

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BAD ORIGINAL

auf' 20 C abgekühlt und mit 40 Liter 2 η Salzsäure auf p,, 1,5 "angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit 5 Liter gesättigter iJatriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem' Magnesiumsulf at getrocknet, abfiltriert und der Filterkuchen mit Diäthylcarbonat gewaschen. Das überschüssige Diäthylcarbonat wird über eine Fraktionierkolonne abdestilliert und der 3-'ihienylmalonsäure-diäthy!ester (VIII, R" = Äthyl) bei 118 bis 121°C und bei 0,5 Torr erhalten. Die Ausbeute an Verbindung (VIII) beträgt 11,9·kg (83 Prozent der Theorie).

3-Thiehylmalonsäure-dimethylester (VIII, R" = Methyl) wird mit der gleichen Ausbeute in entsprechender V/eise erhalten.

d) 3-Thieny!malonsäure

18 kg 3-'fhienylnialonsäure-diäthylester (VIII, R" = Äthyl) werden im Verlauf von 1 1/4 Stunden zu einer Lösung aus Lp,5 kg Kaliumhydroxid in IU,7 Liter Wasser zugesetzt; während der Zugabe erreicht die Temperatur etwa 70 C. Das Gemisch wird für weitere 2 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf 30 C abgekühlt. Ss werden 10 Liter V/asser zugesetzt und das Gemisch wird einmal •mit 30 Liter und dreimal mit je 10 Liter Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 10 C abgekühlt und.mit 14 Liter 2 η Salzsäure auf p„ 1,0 angesäuert, die Temperatur v/ird zwischen 10 und 14 C gehalten. Die angesäuerte Lösung wird einmal mit 30 Liter und dreimal mit je 10 Liter Diäthyläther extrahiert, die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 20 C abdestilliert. Die entstandene feste 3-Thienylmalonsäure wird in 23 Liter Benzol

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jAirm^o ΠΑέ? BAD

aufgesenlämmt, filtriert und der erhaltene Filterkuchen dreimal mit je 3 Liter Benzol gewaschen. Die gewaschene 3-Thi'eny!malonsäure (IX) wird bei 25 bis 50 C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 11,1 kg (bO Prozent), die weissen Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 14-1 bis 142 C.

Beispiel 3 Herstellung von 3-Thieny!malonsäure

a) 2_?5-Dichlor^3-thienylessigsäure-äthylester.("VI, R¹ - Äthyl) Diese Verbindung mit einem Siedepunkt von 118 bis 123 C/ 1 Torr wird aus 2,5-Dichlor-3-thienylacetonitril (IV) auf entsprechende Weise hergestellt wie es für 3-Thienylessigsäure-äthylester (VII, R" = Äthyl) in Beispiel 2 b) beschrieben ist.

Der 2,5-Dichlor-3-thienylessigsäure-äthylester (VI, R¹ = Äthyl) wird auch durch Veresterung von 2,5-Dxchlor~3-thienylessIgsäure (VI, R¹ = H, Schmelzpunkt 100 bis 102⁰C) mit Äthanol und Chlorwasserstoff gas hergestellt. Die 2,5-Dichlor-3-thienylessigsäure (VI, R¹ = H) wird aus 2,5-Dichlor-3-thienylacetonitril (IV) durch saure Hydrolyse erhalten. .

b) 3-Thienylessigsäure-äthylester (VII, R" = Äthyl)

v/ird aus 2,5-Diehlor-3-thienylessigsäure-äthylester (VI, R' = Äthyl) durch Dehalogenierung, wie für die Herstellung von 3-Thienylacetonitril (V) in Beispiel 2 a) beschrieben, hergestellt,

c) 3-ⁱIhieny!malonsäure wird aus dem 3-l¹hienylessigsäureester

(VII, R" - Alkyl) über einen Diester der 3-Ihieny!malonsäure (VIII, R" = Alkyl), wie in Beispiel 2 c) und d) beschrieben, hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

ΓΙ.J Verfahren zur Herstellung von 3-Thienylessigsäure und ihrer Alkylester, dadurch ge k.e η η ?> e i c h η e-t, dass Thiophen chloriert, das gebildete 2,5-Diehlorthiophen ehlorniethyliert, das dabei entstehende 2,5-üichlor-3~chlormethylthiophen mit Cyanidionen zu 2,5-Dichlor-3-cyanmethylthiophen umgesetzt und letzteres durch

a) Hydrolyse oder

b) Alkanolyse und Dehalogenierung in 3-Thienylessigsäure oder deren Allylester umgewandelt v/ird, wobei die Reihenfolge der beiden letzten Sehritte beliebig sein kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehalogenierung mit Wasserstoffgas über einem Palladiumkatalysator in Gegenwart von Calcium- oder Bariumcarbonat durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,

JBk dass Thiophen mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Jod ehlo-• - - .(

riert v/ird.

A. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3_f dadurch gekennzeichnet, dass die Chlormethylierung von 2,5-Dichlorthiophen mit Zinn(lV)-chlorid und Chlorrnethylmethyläther in Methyl en chi ο rid durchgeführt wird.

5. Verwendung der gemäss Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis erhaltenen 3-Thienylessigsäure oder ihrar Alkylester zur Herstellung von 3-Thienylrnalonsäure.

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6. Verwendung der gernäss Anspruch 5 erhaltenen jJ-T ifialoriüäure zur Herstellung von Penicillinen.

7. 2, b-l'ichlor-3-cyanine thy Ithiophen..

8. "2,5-i^ichlor-3-tliienylesaigsäure und ihre Alkylester

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