DE2404160A1

DE2404160A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(4-alkylphenyl)-proprionsaeure

Info

Publication number: DE2404160A1
Application number: DE2404160A
Authority: DE
Inventors: Katura Kogure; Kunio Nakagawa
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1973-01-29
Filing date: 1974-01-29
Publication date: 1974-08-01
Also published as: JPS5335069B2; FR2215413B1; FR2215413A1; JPS4995938A; GB1430693A; US3965161A; DE2404160C3; DE2404160B2

Description

Nischin Flour Milling Co. Ltd.
Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl) propionsäure

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure.

2-(4-niedere Alkylphenyl)-p3:opionsäure und ihren pharmazeutisch verwendbaren Derivate sind bekannt für ihare hohe entzündungshemmende Aktivität und finden weite Verbreitung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Entzündung verursacht werden, beispielsweise Rheumatismus. Für die 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren eignet sich insbesondere die 2-(4-Isobutylphenyi)-propionsäure, für therapeutische Zwecke.

Es ist bekannt _t daß die Synthese einer 2- (4.-Alky!phenyl)-

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propionsäure der folgenden allgemeinen Formel I

R¹ —// \ CHCO₀H

W ²

worin R eine niedere Alkylgruppe mit 3-4 Kohlenstoffatomen bedeutet- mittels verschiedener Verfahren durchgeführt werden kann, wie sie in den japanischen PatentVeröffentlichungen Hr. 7491/65, Nr. 22297/68 und Nr. 24550/72 beschrieben werden,. Jedoch besitzen alle diese herkömmlichen Verfahren verschiedene Nachteile und sie sind nicht besonders für die Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure im industriellen Ausmaß geeignet«

Beispielsweise wird nach dem in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 7491/65 (Britisches Patent Nr. 971 700) beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung ein 4-Alkyl~ acetophenon der Formel V vervzendet

XOCH₃

worin R eine Alkylgruppe ist, und diese Verbindung wird in die erwünschte 2-(4-Alky!phenyl)-propionsäure der Formel (I) in einem sechsstufigen Verfahren umgewandelt. Bei den bekannten Verfahren handelt es sich meistens um vielstufige Reaktionsverfahren und diese sich für eine Herstellung im industriellen Ausmaße nicht besonders geeignet.

In der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 22297/68 (britisches Patent Nr. 971 700) wird ein Verfahren beschrieben, bei

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dem ein 4-Alkylphenyläthanderivat der allgemeinen Formel VI

(VI)

worin R eine Alkylgruppe und Z ein Nitrilradikal oder ein Carbönsäureesterradikal bedeuten, hydrolysiert wird und die entsprechende 2-(4-AlIiylphenyl) -propionsäure der Formel (I) ergibt. Dieses bekannte Verfahren besitzt den Nachteil, daß die Ausgangsverbindung nach der Formel (VI) sehr schwer herzustellen ist und das Verfahren dadurch sehr verteuert wird.

In der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 24550/72 (britisches Patent Nr. 1 160 725) wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Glycidester der allgemeinen Formel (II)

(ID

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen

2
und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, als Ausgangsverbindung verwendet wird und dann in der Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide hydrolysiert wird, um ein Alkalimetallglycidat der allgemeinen Formel VII zu ergaben

CH „

R¹-—(' V- C CH-CO₉M

(VII)

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24CM16Q

worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben und M ein Alkalimetall darstellt. Diese Verbindung wird dann mit einer Säure behandelt, um ein Propionaldehydderivat der folgenden Formel III herzustellen

CHCHO .

worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben angegeben. Das Propionaldehydderivat der Formel III wird dann oxydiert und ergibt die erwünschte 2- (4 -Alky !phenyl) -prop ion säure der Formel I. Dieses bekannte Verfahren eignet sich nicht für die industrielle Herstellung des erwünschten Produktes I, v/eil das Zwischenprodukt mit der Formel VII instabil ist und die Verbindung III in nur einer geringen Ausbeute ergibt, so daß die Gesamtausbeute des Endproduktes I nach dieser Verfahrensweise sehr gering ausfällt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure zu entwickeln, daß in einfacher Weise und in industriellem Ausmaße durchgeführt werden kann und das erwünschte Produkt in hohen Ausbeuten ergibt.

Diese Aufgabe kann erfindungsgemäß und in überraschender Weise mittels des folgenden Verfahrens gelöst werden: Ein 3- Methyl-3-(4-alky]phenyl) -Glycidsäurealky!ester der allgemeinen Formel II

-c

CH₃

—,CH-CO₂IT

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1 2
worin R und R die gleichen Bedeutungen V7ie oben definiert besitzen, wird mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt und dadurch werden direkt gebildet das 2-(4-Alkylphenyl)-propionaldehyd der Formel III

CH-CHO (III)

worin R die gleiche Bedeutung wde oben angegeben besitzt, und die 3-Methyl-3~(4~alky!phenyl)-brenztraubensäure der allgemeinen Formel IV

CH.

HCOCO₀H

!_// Vi

worin R die gleiche Bedeutung wie oben angegeben besitzt, und zwar in sehr guten Ausbeuten. Die 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der Formel IV ist leicht zu der erwünschten 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel I oxydierbar. Die Umwandlung des Glycidesters der Formel I in das 2- (4-Alkyjphenyl) -propionaldehyd der Formel III und der 3-Methyl· 3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der Formel IV durch eine einstufige Behandlung des Glycidesters ist eine neuartige Reaktion.

Die Erfindung betrifft daher ein neuartiges Verfahren zur Herstellung einer 2-(4-Alky!phenyl)-propionsäure der Formel I

(D

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-δι
worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 3-Methyl-3-(4-Alky!phenyl)-glycidsäureester der Formel II

(id

1 2

worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben angegeben und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Säure, wodurch ein 2-(4-Alky!phenyl) +-!propionaldehyd der Formel III

CH.

3 H-CHO

(III)

worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben und eine 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)-brenztraubensäure der Formel IV hergestellt werden

CHCOCO₂H

(IV)

_worin R die gleiche Bedeutung hat wie oben und dann die Verbindung mit der Formel III und die Verbindung mit der Formel IV oxydiert werden und die erwünschte Endverbindung mit der Formel I oder ein Salz davon ergeben.

Nach dem Verfahren der Erfindung können die Verbindungen der Formeln III und IV direkt in einer Verfahrensstufe hergestellt

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2ACH1

werden, durch Behandlung der Ausgangs-Glycidatverbindung der Formel II mittels einer Säure. Diese Säurebehandlung kann sehr leicht durchgeführt werden und ergibt die Zwischenprodukte der Formel III und IV in hohen Ausbeuten. Die anschließende Oxydation der Zwischenprodukte III und IV kann ebenfalls in leichter Weise mittels eines bekannten Oxydationsmittels durchgeführt werden. Das Verfahren nach der Erfindung kann dadurch in leichter Weise durchgeführt werden und ergibt die erwünschte 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure in sehr guten Ausbeuten. Das Verfahren der Erfindung wird in bedeutend weniger Verfahrensstufen hergestellt wie bei den herkömmlichen Verfahren und eignet sich daher insbesondere für die industrielle Herstellung von 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäuren.

In der ersten Verfahrensstufe des Verfahrens nach der Erfindung wird die Ausgangs-Glycidatverbindung der Formel II mit einer Säure bei einer erhöhten Temperatur behandelt, um die Aldehydverbindung der Formel III und die Keto-Säureverbindung der Formel IV herzustellen. Dazu kann eine geeignete Säure, wie beispielsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, verwendet werden. Wenn eine niedere aliphatische Säure und insbesondere eine Alkansäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure- und Butyrsäure in der Reaktionsmischung vorhanden sind, dann kann die Reaktion sehr glatt verlaufen und daher ist es von Vorteil, wenn eine solche niedere aliphatische Säure als das Reaktionsmedium verwendet wird, in dem die Reaktionsteilnehmer aufgelöst sind. Die Säurebehandiung-wird in geeigneter Weise bei einer Reaktionstemperatur von 80 bis 140 C über eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde durchgeführt. Durch Veränderung der Art der Estergruppe R in der Ausgangs-Glycidatverbindung II ist es möglich, das Verhältnis der erzeugten Aldehydverbindung III zu erzeugten Brenztraubensäureverbindung IV su .variieren. Da die Aldehydverbindung III eine neutrale Ver-

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bindung ist und die Ketosäureverbindung IV eine saure Verbindung ist, können diese in leichter Weise voneinander getrennt werden. Jede dieser Zwiseisenverbindungen III und IV kann in relativ reiner Form isoliert werden und in der folgenden Oxidationsstufe des Verfahrens ohne weitere Reinigung verwendet werden.

In der zweiten Stufe des Verfahrens nach der Erfindung kann die Aldehydverbindung der Formel III zu der erwünschten Verbindung der Formel I oxydiert werden, indem mit einem bekannten Oxidationsmittel wie beispielsweise Silberoxid oder Kaliumpermanganat behandelt wird. Silberoxid wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen verwendet. Dazu wird beispielsweise ein Alkalimetallhydruxid wie Natriumhydroxid benutzt. Kaliumpermanganat kann in geeigneter Weise unter sauren Bedingungen verwendet werden, wie beispielsweise in der Gegenwart einer wässrigen Schwefelsäure, Die Brenztraubensäureverbindung IV kann zu der erwünschten Verbindung der Formel I oxydiert werden, indem mit einem bekannten Oxidationsmittel, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in alkalischer wässriger Lösung behandelt wird, die beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid enthält. Wenn Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel verwendet wird, wird die Oxidation der Brenztraubensäureverbindung IV in geeigneter Weise einer Reaktionstemperatur von 1o bis 25°C über eine Reaktionszeit von 10 bis 20 Stunden durchgeführt. Wenn die Oxidationsstufe des Verfahrens nach der Erfindung durchgeführt wird in der Gegenwart eines AlkalimetallhydroxLds, dann wird die 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel I als das Oxidationsprodukt einer Alkalimetallsalzes (Carboxylat) davon gebildet. Dieses Salz kann in leichter Weise in die freie Säure umgewandelt werden durch Behandlung mit einer Mineralsäure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Endprodukt der Formel I besitzt einen hohen Reinheitsgrad und kamyleicht

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weiter gereinigt werden, falls dies erforderlich ist. Die Reinigung kann mittels Rekristallisation aus Petroleumbenzin durchgeführt werden. Weiterhin ksnn die sich in der freien Säureform befindliche 2-(4-Alky!phenyl)-propionsäure der Formel I in ihre pharmazeutisch geeigneten anorganischen Salze (Carboxylat) umgewandelt werden, und zwar beispielsweise in der Natriumsalz, das Kaliumsalz oder das Calciumsalz oder in ein anderes geeigneter pharmazeutisches Additionssalz mittels einer organischen Salzbase wie Benzylamin oder Triäthylamin.

Bei dem bekannten Verfahren nach der japanischen Patentschrift Nr. 24550/72 wird die Aldehydverbindung nach der Formel III in 2 Stufen aus der Glycidalkylesterverbindung der Formel II hergestellt durch Hydrolyse der Glycidalkylesterverbindung unter alkalischen Bedingungen und anschließende Oxydation der resultierenden Alkalimetallglycidatverbindung der Formel VII. Dagegen wird bei dem Verfahren nach der Erfindung die Aldehydverbindung nach der Formel III direkt aus der Glycidalkylesterverbindung der Formel II in einem Einstufenverfahren hergestellt durch Behandlung der Glycidalkylesterverbindung unter sauren Bedingungen. Daraus ist zu ersehen, daß die Hydrolysestufe des bekannten Verfahrens bei dem Verfahren nach der Erfindung nicht erforderlich ist. Daraus ergibt sich, daß bei dem Verfahren nach der Erfindung mindestens eine Stufe weniger erforderlich ist im Vergleich mit dem bekannten Verfahren nach der japanischen Patentschrift Nr. 24550/72. Außerdem ist es bei dem Verfahren der Erfindung zusätzlich möglich, mittels der Säurebehandlungsstufe des Verfahrens die Ausgangsverbindung I in einer Stufe in die zwei Zwischenprodukte III und IV, und zwar in hohen Ausbeuten umzuwandeln, so daß die Gesamtausbeute der erwünschten 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel. I gegenüber dem bekannten Verfahren nach der japanischen Patentschrift Nr. 24550/7.2 verbessert wird.

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In dem vorliegenden Verfahren nach der Erfindung wird die Ausgangsverbindung 3-Methyl-3-(4-Alkylphenyl)-glycidsäurealkylerster der Formel II verwendet und kann beispielsweise in folgender Weise hergestellt werden: Ein Acetophenonderivat der Formel VIII

R¹-—Γ⁷ y COCH₃

(VIII)

worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie oben beschrieben ist, wird mit einem Alpha-Halogenessigsäureester der Formel IX

XVH₀CO₉R²

(IX)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom, insbesondere Chlor und Brom sind, umgesetzt, wodurch ein Glycidester der Formel II hergestellt wird.

CH-CO₀R²

(ID

1 2
worin R und R die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben haben. Die Reaktion des Acetophenonderivats der Formel VIII mit dem Alpha-Halogenacetat der Formel IX kann nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise nach der Darzenskondensation.

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Falls die 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure nach der Formel I bei dem Verfahren nach der Erfindung in Form der freien Säure als Endprodukt vorliegt, betrifft das vorliegende Verfahren nach der Erfindung ebenfalls die umwandlung der freien Säure in das entsprechend pharmazeutisch verwendbare Salz (Carboxylat) in dem mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen Base wie beispielsweise einer Natriumbase, einer Kaliumbase, einer Calcium- oder einer Magnesiumbase umgesetzt wird. Falls die 2-(4-Alkylphenyl)-Propionsäure nach der Formel I in der Form ihres Salzes als Endprodukt vorliegt, dann betrifft das vorliegende Verfahren nach der Erfindung ebenfalls die Umwandlung dieses Salzes in die freie Säureform in bekannter Weiße.'

Das Verfahren nach der Erfindung wird anhand von bevorzugten Ausführungsformen in den folgenden Beispielen im einzelnen erläutert.

Bei s ρ IeI 1

Herstellung von Methyl~3-methyl-(4-isobutylphenyl)-glycidat.

Zu einer gerührten Mischung von 54,0 g 4-Isobutylacetophenon und 65,0 g Methylchloracetat wurden über einen Zeitraum von 3 Stunden und bei einer Temperatur von nicht mehr als 5 C unter Stickstoffatmosphäre 30,0 g Natriummethoxid zugesetzt. Man ließ dann die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und rührte über Nacht. Die Mischung wurde dann auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erhitzt und 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung wurde zu der Reaktionsmischung Äthyläther zugesetzt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, um den Äther zu entfernen. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 61,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)-glycidat mit einem Siedepunkt von 108 bis 112°C bei 0,2 mm Hg. Die

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Ausbeute betrug 80,0 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute)

B e i spiel 2

* Herstellung von Äthyl-3-methy1-3-(4-t-buty!phenyl)-giycidat.

Zu einer gerührten Mischung von 26,4 g 4-t-Butylacetophenon und 16/2 g Äthylchloracetat wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei einer Temperatur von 10 bis 15°C langsam 10,2 g Natriumäthoxid zugesetzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur kommen und rührte über Nacht bei der Raumtemperatur. Anschließend wurde auf 85°C erhitzt und man rührte bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden. Nach Abkühlung wurde Äthyläther zn der Reaktionsmischung zugegeben, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde destilliert, um den Äthyläther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 25,0 g Äthyl-3~methyl-3-(4-t-butylphenyl)-giycidat mit einem Siedepunkt von 108 bis 111°C bei 0,2 mm Rg. Die Ausbeute betrug 67% (bezogen auf die theoretische Ausbeute).

B e i s ρ i e 1 3

Synthese von 2-(4-Isobutylphenyl>- propionsäure.

a) Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldohyd und 3-Methyl~3~(4-isobuty!phenyl) -brenztraubensä\ire.

5.5 g Isopropyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)-giycidat v/urden in 20 ml Eisessig unter 20 ml konz. Salzsäure aufgelöst und die Mischung wurde zunächst 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde lang unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Wasser zu dem

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Rückstand zugesetzt, der dann mit Äthyläther extrahiert wurde, Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz abzutrennen. Der übrigbleibende Ätherextrakt wurde wiederum _r. mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 2,1 g 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionaldehyd mit einem Siedepunkt von 76 bis 77°C bei 0,2 mm Hg_f in einer Ausbeute von 55 %. Die Elementaranalyse (in Form des 2,4-Dinitrophenylhydrazons) ergab folgende Werte:

berechnet für ^C ₁₉ ^H ₂2°4^N4^{: c 61}'^{61 H 5}>" ^N 15,13 _% gefunden C 61,52 H 6,08 N 14,99 %

Der wäßrige Natriumcarbonatextrakt wurde durch Zusatz von Salzsäure angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Die so hergestellte Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Die so erhaltenen Rohkrißtalle wurden aus Petroleumbenfein rekristallisiert und man erhielt

1,45 g 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Siedepunkt von 60,5 bis 61,8°C. Die A\isbeute trug 30% (bezogen auf die theoretische Ausbeute).

Die Elementaranalyse ergab:

berechnet für C₁₇₁H₁₀O₀: C 71,77 K 7,74 %

gefunden C 71,50 H 7,77 %

b) Herstellung von 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionsäure aus 2-(4-Isobutylphenyl)-propionaldehyd.

Zu einer gerührten Suspension von 1,4 g Silberoxid in 20 ml einer 6%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise 2,1 g 2-(4-Isobuty!phenyl)-propionaldehyd zugesetzt

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(wie es nach dem Verfahren aus Beispiel 3 a) erhalten wurde), und zwar über einen Zeitraum von 10 Minuten und Rühren bei 60 C. Man rührte die Mischung dann weitere 15 Minuten bei 60 C und ließ diese stehen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden kombiniert und das unlösliche öl wurde mittels Extraktion mit Äthyläther abgetrennt. Die übrigbleibende wäßrige Phase wurde dann mit Äthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin rekristallisiert und man erhielt 1,3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einem Siedepunkt von 74,8 bis 76,5 C. Die Ausbeute betrug 57 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elernentaranalyse ergab:

Berechnet für: C.-H₁₀O₀ C 75,69 H 8,80 %

IJ I ο Z

gefunden: C 75,59 H 8,69 %

c) Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure aus 3-Methyl-3-(4-isobuty!phenyl)brenztraubensäure

1,45 g nach dem Verfahren von Beispiel 3a erhaltene 3-Methyl-3-(4-isobutylphenyl)-brenztraubensäure wurden in 10 ml einer wäßrigen 8%igen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und zu dieser Lösung wurden tropfenweise 0,9 nl einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt, und zwar unter Eiskühlung und unter Rühren. Man ließ dann die* Temperatur dieser Mischung auf Raumtemperatur ansteigen und dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde durch Zusatz von Salzsäure angesäuert und mit Äthylätzer extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gev/aschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe

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kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin rekristallisfert und man erhielt 1,1g der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit einem Siedepunkt von 75,2 bis 76_f8°C. Die Ausbeute betrug 86 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₃H₁₃O₂: C 75,69 H 8,80 % gefunden: C 75,73 H 8,91 %

B e i' s ρ i e 1 4 Synthese von 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure.

a) Herstellung von 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd und 3-Methyl-3-(4-t-butylphenyl)-brenztraubensäure.

5,2 g Äthyl-3-methyl-3-(4-butylphenyl)-glyciäat wurden in 20 ml Propionsäure aufgelöst und zu dieser Lösung wurden 20 ml einer 5O%igen Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluß und unter Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Anschließend wurde Wasser zu dem Rückstand zugesetzt, das dann mit Äthyläther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und mit wäßrigem Natriumcarbonat extrahiert, um die saure Su&banz daraus zu entfernen. Der übrigbleibende Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu"entfernen. Die Destillation des Rückstandes ergab 2_f0 g eines 2-(4-t~ Butylphenyl)-propionaldehyds mit einem. Siedepunkt von 70 bis 71 C bei 0,2 ram Hg. Die Ausbeute betrug 53% (bezogen auf die theoretische Ausbeute. Die Elementaranalyse (in Form von 2,4-Dinitrophenylhydrazon) ergab folgende Werte:

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24CK160

Berechnet für ^C ₁₉ ^H ₂2^O4^N4^{: C 61}'^{61 H 5}'^{99 N} 15,13 %

C 61,58 H 6,03 N 14,98 %

Der wäßrige Natriumcarbonatextrakt wurde durch Zusatz von "Salzsäure angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Der so erhaltene Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbezin rekristallisiert und ergab 1,25 g einer 3.- Methyl-3-(4-t-butylphenyl)-brenztraubensäure mit einem Siedepunkt von 88,8 bis 90,1⁰C. Die Ausbeute betrug 27% (bezogen aus die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

berechnet für C₁₄H₁₈O₃: C 71,77 H 7,74 % gefunden: C 71,56 H 7,73 %

b) Herstellung von 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure aus 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd

Zu einer gerührten Mischung aus 2,0 g 2-(4-t-Butylphenyl)-propionaldehyd, das man nach dem Verfahren von Beispiel 4a erhalten hatte, und 20 ml einer 20%igen Schwefeisäure wurden 2,2 g Kaliumpermanganat über einen Zeitraum von 10 Minuten unter Eiskühlen zugesetzt. Die Mischung wurde dann eine weitere Stunde unter Eiskühlung bei 8 - 10°C gerührt. Dann wurde Natriumhydrogensulfat zu der Mischung zugesetzt und es wurden weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthyläther extrahiert und der Äthere~xtrakt wurde dann mit wäßrigen Kaliumcarbonat extrahiert, um die saure Substanz daraus zu entfernen. Der so erhaltene wäßrige Kaliumcarbonatextrakt wurde mittels Salzsäure angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe

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kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin rekristallisiert und man erhielt 1,0 g einer 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure mit einem Siedepunkt von 101 bis 103°C. Die Ausbeute ■betrug 46% (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁^H₁₀O₀: C 75,69 H 8,80 % gefunden: C 75,76 H 8,69 %

c) Herstellung von 2-(4-t-Butylphenyl)-propionsäure aus 3-Methyl-3-(4-t-Butylphenyl)-brenztraubensäure.

1,25 g 3-Methyl-3-(4~t-butylphenyl)-brenztraubensäure, wie sie nach dem Verfahren von Beispiel 4a erhalten wurde, wurden in 9 ml einer 8%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und zu der Lösung wurden unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise 0,8 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Die Mischung ließ man dann auf Raumtemperatur kommen und es wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mittels Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Der Jitherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter reduziertem Druck destilliert, um den Äther zu entfernen. Das so erhaltene rohe kristalline Produkt wurde aus Petroleumbenzin rekristallisiert und man erhielt 0,95 g einer 2~(4-t-Butylphenyl)-propionsäure mit einem Siedepunkt von 102 bis 1O3°C. Die Ausbeute betrug 86 % (bezogen auf die theoretische Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

Berechnet für C₁₃H₁₈O₂: C 75,69 H 8,80 % gefunden: C 75,80 H 8,90 %

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Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e

1. Verfahren zur Herstellung einer 2-(4-Alkylphenyl)-propionsäure der Formel I

CH-CO₂H

(I)

worin R eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Methyl-3-(4-alkylphenyl)~glycidsäureester der Formel II

CH

I
C

H-CO₀R

1
worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat und

2
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Säure behandelt wird, um ein 2-(4-Alky!phenyl)-propionaläehyd der Formel III herzustellen

CHO

(III)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat sowie eine 3-Methyl-3-(4-alky!phenyl)-brenztraubensäure der Formel IV

CH,

CHCOCO₂H

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(IV)

worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, und dann die Aldehydverbindung der Formel III und die Brenztraubensäureverbindung der Formel IV oxidiert werden, um die Verbindung der Formel I oder ein Salz davon zu ergeben.

2. Verfahren nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß die Glycidesterverbindung der Formel II mit Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von 80 bis 140 C über einen Zeitraum von 1 Stunde behandelt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glycidesterverbindung der Formel II in Lösung in einer niederen alyphatischen Säure mit Salzsäure und Schwefelsäure behandelt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aldehydverbindung der Formel III und die Brenztraubensäure verb in dung der Formel IV, die in der Säurebehandlungsstufe des Verfahrens gebildet werden, voneinander abgetrennt werden und dann getrennt oxydiert werden.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aldehydverbindung der Formel III mit Silberoxid in einem alkalischen Medium in der Gegenwart von Alkalihydroxid oxydiert wird,, um die erwünschte Propionsäureverbindung der Formel I in die Alkalisalzform davon herzustellen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aldehydverbindung der Formel III mit wäßrigen Kaliumpermanganat in einem sauren Medium oxydiert wird, um die

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Propionsaureverbindung nach Formel I herzustellen.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Brenztraubensäureverbindung nach Formel IV mit wäßrigem Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen in der Gegenwart eines Alkalihydroxids oxydiert wird, um die Propionsaureverbindung der Formel I als Alkalisalz davon zu ergeben.

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