DE2156637C2 - 2-Hydroxy-6-amino-9-(β-D-arabinofuranosyl)-purin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten - Google Patents

2-Hydroxy-6-amino-9-(β-D-arabinofuranosyl)-purin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten

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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H19/16—Purine radicals

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Description

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11
NH2
ZO-CH2
OZ H
worin Z eine Benzylgruppe ist, reduziert, das erhaltene 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin diazotiert und das erhaltene Produkt hydrolysiert, oder
das (23-Anhydro-^-D-lyxofuranosyl)-purin-Derivat der Formel III
HO-CH
in Gegenwart von Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert und das erhaltene 2-Chlor-6-amino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin unter stark basischen Bedingungen hydrolysiert
und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
Die vorliegende Erfindung schafft 2-Hydroxy-6-amino-9-(^-D-arabino-furanosyl)-purin, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung. Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung als wirksamen Bestandteil enthalten.
Für die therapeutische Verwendung besonders bevorzugte Salze sind die Salze von pharmazeutisch verträglichen Carbonsäuren, wie Milchsäure, Essigsäure,
ίο Apfelsäure sowie die Salze pharmazeutisch verträglicher Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist besonders v.srtvoll für die Behandlung von Virusinfektionen, die durch DN A-Viren, wie Vaccinia und Herpes, verursacht
is werden. Zusätzlich können diese Verbindungen zur Unterdrückung der Immunreaktion eines Tieres oder eines Menschen bei der Transplantation von fremden Zellen in den Körper und zur Behandlung von selbstimmunisierenden Erkrankungen, wie Lupus erythematosus, (II) M haemolytische Anämie, ulcerative Colitis und Nephrose, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral oder oral verabreicht, als Suppositorien verwendet, als Lösung in der Augenheilkünde, oder örtlich a's Salbe, Creme, Puder angewendet werden, je nachdem, ob das Präperat zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen, oder zur Unterdrückung von Immunitäts- oder Autoimmunitätsreaktionen verwendet wird.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber ähnlichen Verbindungen ergibt sich aus den Untersuchungen die in Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 255, Seiten 468 bis 480 (1975) mit dem Titel »BIOLOGICAL ACTIVITIES OF SOME PURINE ARABINOSIDES« veröffentlicht worden sind, in welcher sie mit Arabinosyladenin (ara-A), Arabinosylguanin (ara-G) und Arabinosyl-2, 6-diamino-purin (ara-DAP) verglichen wird.
Die Tabelle 1 der oben genannten Veröffentlichung gibt Daten über die Aktivität gegen Vaccinia und Herpes simplex-Typ 1-Virus bei Mäusen und am Kaninchenauge. Bei dem gleichen Dosisspiegel, wie er für die Verbindungen in der Tabelle 1 verwendet wird, zeigt ara-A keine ausgeprägte Aktivität gegen Herpes bei der Maus. Eine gute Aktivität wird mit der ara-G-Verbindung, und der Verbindung der vorliegenden Erfindung, nämlich 2-Hydroxy-6-amino-9-(/s>D-arabinofuranosyl)-purin erhalten. Nach diesen Ergebnissen ist die Verbindung der Erfindung zumindest
so so gut wie die Verbindung ara-G, und besser als die Verbindung ara-A.
Die Tabelle 2 der vorstehend genannten Veröffentlichung zeigt die Ergebnisse von Toxizitätuntersuchungen in vitro. Von der Verbindung ara-A wird eine ED50 von 42 μΜ gegenüber Detroit 98-Zellen und von 12 μΜ gegenüber Mäuse-L-Zellen angegeben, wohingegen die Verbindung ara-G in jedem Fall EDso-Werte von 100 μΜ erreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung 2-Hydroxy-6-amino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin hat
EDso-Werte, die größer als 100 μΜ sind.
Aus diesen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäße Verbindung 2-Hydroxy-6-amino-9-(/?-D-arabinofuranosyl)-purin bei etwa gleicher Aktivität einen niedrigere Toxizität als die Verbindung ara-G aufweist.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
3
NH2 wird seinerseits durch Epoxbildung des entsprechenden I 9-(2-0-Methansulfonyl-/-D-xylofuranosyl)-purinderi-
vats mit einer alkoholischen Alkoxidlösung, wie methanolischem Natriummethoxid, erhalten.
5 Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende 2,6-Diazid-Derivat hydriert, das seinerseits aus dem entsprechenden 2,6-Dihalogen-9-(2A5-tri-O-benzyI->#-ara-(U) binofuranosyl)-purin hergestellt wird.
ίο Das nachfolgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel OZ H 15 2-Hydroxy-6-amino-9-(^-D-arabinofuranosyl)-purin
worin Z eine Benzylgruppe ist, reduziert, das erhaltene Eine Lösung von 150 mg 2,6-Diamino-9-(/?-D-arabi-
2,6-Diamino-9-(/?-D-arabinohiranosyl)-purin diazotiert nofuranosyl)-purin in 6,7 ml Wasser, 0,5 ml 1 n-Salzsäu- und das erhaltene Produkt hydrolysiert, oder re und 0,7 ml Eisessig wurde auf Raumtemperatur ge-
das (2r3-Anhydro-/?-D-lyxofuranosyl)-purin-Derivat der 20 halten und im Verlaufe von 24 Stunden 120 mg festes Formel III Natriumnitrit portionsweise zugegeben. Das Reaktions-
gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das erhaltene NH2 2-Hydroxy-ö-amino-9-(/Ö'-D-arabinofuranosyl)-purin
durch Filtration abgetrennt Das Produkt wurde durch
N^\ N 25 Auflösen in verdünntem Natriumhydroxid, Filtrieren
' und erneutem Ausfällen durch Ansäuern mit Essigsäure
bis zu einem pH-Wert von 6 gereinigt Anschließend wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet Man erhielt 70 mg 2-Hydroxy-6-amino-9-(/?-D-arabinofuran-
Hn rH /"\ rijn 30 osyl)-purin als Monohydrat; Schmelzpunkt > 3öO°C
nu ^n2 / \ \u ) (Verfärbung bei ~ 258°C); Amiu bei pH 1 235 mu, Beu
gung 241 mu, 232 Γημ, /2m„ bei pH 11 248 mu, 283 πιμ.
Die Hydrolyse einer kleinen Probe in heißer 0.1 n-Salzsäure lieferte 2-Hydroxy-6-aminopurin, das durch 35 Vergleich mit einer authentischen Probe (Lösungsmittelsystem — Isopropanol, Ammoniumsulfat) mittels Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde.
in Gegenwart von Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert und das erhaltene 2-Chlor-6-amino-9-(^-D-arabinofuranosyI)-purin unter stark basischen Bedingungen hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel II kann mittels chemischer oder katalytischer Verfahren durchgeführt werden. So können katalytische Verfahren unter Verwendung von Raney-Nickel, Palladium, palladisierter Kohle oder Platinschwarz in einer Wasserstoffatmosphäre, im allgemeinen bei erhöhtem Druck angewandt werden. Die chemische Reduktion erfolgt mit Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in flüssigem Amoniak.
Das erhaltene 2,6-Diamino-9-(/o'-D-arabinofuranosyl)-purin wird partiell mit Salpetersäure, beispielsweise durch Mischen einer Lösung von Natriumnitrit mit Salzsäure, diazotiert und das erhaltene Produkt mit Wasser hydrolysiert
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch aus dem entsprechenden anomeren Xylosid über die allgemeinen Verfahren, wie sie bei Reist u.a. in J. Org. Chem. 1962,27,3274 und in Biochemistry, 1964,3, 15 bis 18, beschrieben sind, hergestellt werden. Die Endstufe der Bildung dieser /erbindungen besteht in der Ringöffnung des entsprechenden 2,3-Anhydro /?-D-lyxofuranosyl-derivats durch Behandlung mit Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie wässerigem Dimethylformamid. Das Lyxofuranosylpurinderivat

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 2-Hydroxy-6-amino-9-(j£-D-arabinofuranosyl)-purin und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindung.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE2156637A 1970-11-16 1971-11-15 2-Hydroxy-6-amino-9-(β-D-arabinofuranosyl)-purin, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindung enthalten Expired DE2156637C2 (de)

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