JPH09505591A

JPH09505591A - 治療用置換グアニジン類

Info

Publication number: JPH09505591A
Application number: JP7515132A
Authority: JP
Inventors: デュラント，グラハム・ジェー; フー，ライン−イェン; マーガー，シャラッド
Original assignee: Cenes Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cenes Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1993-11-23
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1997-06-03
Also published as: US5955507A; EP0739200A4; WO1995014461A1; KR100424523B1; ZA949294B; MXPA94009086A; CA2177081A1; US6013675A; US6156741A; US5922772A; AU705487B2; AU1290095A; EP0739200A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療に有用な置換グアニジン類、ならびにこのようなグアニジン類の１種または２種以上を利用するか含む、治療方法および薬剤組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】治療用置換グアニジン類発明の背景１．発明の分野本発明は、ある種の置換グアニジン類、薬剤組成物、およびこのようなグアニジン類を用いる治療方法に関する。２．背景技術多くの置換グアニジンが報告されている。たとえば、米国特許第１，４１１，７３１号明細書、同１，４２２，５０６号明細書、同１，５９７，２３３号明細書、同１，６４２，１８０号明細書、同１，６７２，４３１号明細書、同１，７３０，３８８号明細書、同１，７５６，３１５号明細書、同１，７９５，７３９号明細書、同１，８５０，６８２号明細書、同２，１４５，２１４号明細書、同２，２５４，００９号明細書、同２，６３３，４７４号明細書、同３，１１７，９９４号明細書、同３，１４０，２３１号明細書、同３，１５９，６７６号明細書、同３，２２８，９７５号明細書、同３，２４８，４２６号明細書、同３，２５２，８１６号明細書、同３，２８３，００３号明細書、同３，２７０，０５４号明細書、同３，３０１，７５５号明細書、同３，３２０，２２９号明細書、同３，３０１，７７５号明細書、同３，４０９，６６９号明細書、同３，４７９，４３７号明細書、同３，５４７，９５１号明細書、同３，６３９，４７７号明細書、同３，６８１，４５７号明細書、同３，７６９，４２７号明細書、同３，７８４，６４３号明細書、同３，８０３，３２４号明細書、同３，９０８，０１３号明細書、同３，９４９，０８９号明細書、同３，９７５，５３３号明細書、同３，９７６，７８７号明細書、同４，０６０，６４０号明細書、同４，０１４，９３４号明細書、同４，１６１，５４１号明細書、同４，７０９，０９４号明細書、同４，９０６，７７９号明細書、同５，０９３，５２５号明細書および同５，１９０，９７６号明細書；ＰＣＴ出願特許第ＷＯ９０／１２５７５号公報、ＷＯ９１／１２７９７号公報、ＷＯ９１／１８８６８号公報、およびＷＯ９２／１４６９７号公報；ならびにH.W．Gelukら，J．Med．Chem.，12:712 (1969)を参照されたい。アミノ酸であるＬ−グルタミン酸塩は、中枢神経系内の興奮性シナプスで、化学伝達物質として作用すると、広く考えられている。グルタミン酸に対するニューロンの応答は複雑であり、少なくとも３種の異なる受容体の型、すなわち、おのおの比較的に特異なリガンドであるカイニン酸、キスカル酸およびＮ−メチル −Ｄ−アスパラギン酸からそれぞれ命名されたサブタイプＫＡ、ＱＡおよびＮＭＤＡによって、伝達されされているようにみえる。１種または２種以上のこれらの受容体を活性化させるアミノ酸は、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれる。興奮性アミノ酸のＮＭＤＡサブタイプは、脳の中の正常な興奮性シナプス伝達の際に活性化される。正常な条件におけるＮＭＤＡ受容体の活性化は、興奮性シナプスにおいて、記憶様現象である長期的な増進の現象の原因になる。てんかん発作ではニューロンの過剰な興奮が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化がてんかんの病態生理に寄与することが示される。ＮＭＤＡ受容体はまた、脳または脊髄の虚血に続いて起こる神経細胞死にも、強く関与している。脳卒中や心臓発作のような虚血性の脳障害が発生すると、内因性のグルタミン酸塩の過剰な放出が起こり、ＮＭＤＡ受容体の過剰な刺激をもたらす。ＮＭＤＡ受容体に結ばれているのは、イオンチャネルである。認識部位、すなわち該ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネルに対して外側にある。グルタミン酸塩がＮＭＤＡ受容体と相互作用すると、イオンチャネルを開くことをもたらし、そのため細胞膜を通っての陽イオンの流れ、たとえばＣａ²⁺およびＮａ⁺の細胞への流入と、Ｋ⁺の細胞からの流出を可能にする。グルタミン酸塩とＮＭＤＡ受容体との相互作用によってもたらされるこのイオンの流れ、特にＣａ²⁺イオンの流入が、神経細胞死に重要な役割を果たすと考えられている。たとえば、S．M．Rothman ら，Trends in Neurosci.，10(7):299-302(1987) を参照されたい。それゆえ、ＮＭＤＡ受容体の活性化に対する応答をブロックする薬剤は、てんかんのような神経学的疾患の治療に、そしてまた、低酸素症もしくは低血糖症の結果として生じ、または脳卒中、外傷および心臓発作の間に起こる脳虚血に続いて生じる神経細胞死の予防にも、治療上の用途を有する。神経系の多くの疾患が、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化によってもたらされることがある神経変性に関係している。したがって、ＮＭＤＡ受容体が介在する応答の拮抗物質は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群およびコルサコフ病のような疾患の治療の可能性を有する。ＮＭＤＡ受容体−イオンチャネル複合体の研究は、ＰＣＰ受容体として知られるイオンチャネル内の受容体部位の決定を導いた。J．P．Vincent ら，Proc．Na tl．Acad．Sci．USA，76:4678-4682；S．R．Zukinら，Proc．Natl．Acad．Sci． USA，76:5372-5376；M．S．Sonders ら，Trends in Neurosci.，11(1):37-40(19 88)；およびN．A．Anisら，Br．J．Pharmacol.，79:565-575(1983) を参照されたい。ＰＣＰ受容体に結合する化合物は、イオンチャネルブロック剤として作用することができ、それによって、細胞膜を通るイオンの流れを遮断する。このように、ＰＣＰ受容体と相互作用する薬剤は、ＮＭＤＡ受容体におけるグルタミン酸塩のアゴニスト作用を減少させる非競合的拮抗物質として作用する。公知のＰＣＰ受容体リガンドは、ＰＣＰ、すなわち、１−［１−（２−チエニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣＰ）、ベンゾモルファン（シグマ）オピエートおよび（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン（すなわち、薬剤のＭＫ−８０１．米国特許第４，３９９，１４１号明細書参照）のような類似体であるフェンシクリジンを包含する。E．H．K．Wong ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，83:710 4-7108(1986)；およびW．J．Thompsonら，J．Med．Chem.，33:789-808(1990) も参照されたい。発明の要約本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキル基、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルケニル基、２〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキニル基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルコキシ基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアミノアルキル基、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール基、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル基、あるいは１〜３個の環、各環に３〜８個の構成原子および１〜３個の複素原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基であり、該ＲまたはＲ¹の少なくとも１個は水素ではなく；Ｒ³は、少なくとも６個の環炭素原子を有し、独立して、環の１個もしくは２個以上の位置、好ましくは１〜３個の位置に、１〜約２０個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有し、ハロアルキルチオ基を包含する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル基、または１〜約２０個の炭素原子を有するハロアルコキシ基の部分で置換されている）の置換グアニジン類；あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩；（ただし、Ｎ− （１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル） −Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジンを除外し、前記のＲ基およびＲ¹基の１個が水素でＲ²が水素のとき、Ｒ³はトリフルオロメチル基で置換されていない）を提供する。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ³がフェニル基である化合物を包含する。より好ましいものは、Ｒ³が一置換フェニル基、すなわちＲ³が４個の芳香族性水素と１個の非水素環置換基をもつフェニル基である化合物である。さらにより好ましいものは、Ｒ³が３−位置で一置換されたものである。式Ｉの三置換化合物（すなわち、前記のＲ、Ｒ¹およびＲ²のうち２個のみが水素以外である）および四置換化合物（すなわち、前記のＲ、Ｒ¹およびＲ²のそれぞれが水素以外である）は、一般に好ましい化合物である。ＲおよびＲ¹の少なくとも１個が、置換もしくは非置換のフェニルまたはナフチルのような、置換もしくは非置換の炭素環式アリール基であり、特にＲ¹および／またはＲ²が置換もしくは非置換のアルキル基であるような化合物もまた好ましい。式Ｉの好ましい化合物は、ＰＣＰ受容体に対する高い親和性を有する。ここに用いられる用語「ＰＣＰ受容体に対する高い親和性を有する」とは、後述の実施例７に記載されるような、代表的なＰＣＰ受容体結合検定において、１μM 以下のＩＣ₅₀を示す化合物を意味する。本発明の置換グアニジン類は、多くの療法への適用に対して有用である。すなわち、本発明は、てんかん、神経変性状態、および／またはたとえば低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、または脳卒中のような脳もしくは脊髄の傷害からもたらされる神経細胞死などのような神経的状態の治療および／または予防のための方法を包含する。式Ｉの化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群およびコルサコフ病のような各種の神経変性疾患の治療および／または予防に有用である。本発明の方法は、一般に、式Ｉの化合物の１種または２種以上の、治療に有効な量を、哺乳動物をはじめとする動物、特にヒトに投与することを含む。本発明はまた、式Ｉの化合物の１種または２種以上と、適切な担体とを含む薬学的組成物を提供する。発明の詳細な説明ひとつの特徴として、本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、少なくとも約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール基、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル基、あるいは１〜３個の環、各環に３〜８個の環員、および１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基であり、該ＲおよびＲ¹基の少なくとも１個は水素ではなく；Ｒ³は、少なくとも６個の環式炭素原子を有し、環の１個または２個以上の位置が、独立して、ハロアルキル基、１〜約３個の炭素原子を有する置換または非置換の、ハロアルキルチオ基を包含するアルキルチオ基、置換または非置換のアルキルスルフィニル基、置換または非置換のアルキルスルホニル基、またはハロアルコキシ基で置換された炭素環式アリール基）の置換グアニジン類；およびそれらの薬学的に許容可能な塩を提供し；Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）− Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジンを除外し、ただし、前記のＲ基およびＲ¹基の１個が水素で、Ｒ²が水素のとき、Ｒ³はトリフルオロメチル基で置換されていない。上記の条件で除外される化合物は、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジンおよびＮ−（トリフルオロメチルフェニル） −Ｎ′−（エチルフェニル）グアニジンを包含する。式Ｉの代表的な好ましい化合物は、次の式Ｉａ：（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、上記の式Ｉに規定されたのと同様であり、Ｒ⁴は、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のハロアルキル基、１〜３個の炭素原子を有し、ハロアルキルチオ基を包含する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル基、１〜約２０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルスルホニル基、または１〜約２０個の炭素原子を有するハロアルコキシ基である）の化合物；およびそれらの薬学的に許容可能な塩であり；Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ− （１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジンを除外し、ただし、前記のＲ基およびＲ¹基の１個が水素でＲ²が水素のとき、Ｒ⁴はトリフルオロメチル基ではない。さらにより好ましいものは、上記の式Ｉａで描かれたフェニル環が、Ｒ⁴基でメタ置換されたものである。本発明の他の特徴では、本発明の化合物は、上記の式ＩまたはＩａによって規定されるが、そのうえ、Ｒ³が置換されていないか、またはＲ⁴がトリフルオロメチルをはじめとするフルオロアルキル基ではないものを包含する。さらなる特徴では、本発明の化合物は、上記の式ＩまたはＩａによって規定されるが、そのうえ、Ｒ³が置換されていないか、またはＲ⁴がハロアルキル基でないものを包含する。式ＩまたはＩａの特に好ましい化合物は、Ｒが置換または非置換の炭素環式アリール基、特に置換または非置換のフェニルまたはナフチルであり、Ｒ¹およびＲ²が、独立して、水素、またはメチル、エチルもしくはプロピルのようなアルキル基であるものを包含する。式Ｉの化合物の適切なハロゲン置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを包含する。式Ｉの化合物のアルキル基は、好ましくは１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。メチル、エチル、およびイソプロピルを包含するプロピルが、特に好ましいアルキル基である。ここに用いられている用語「アルキル基」は、もちろん環状基が少なくとも３個の炭素環員を含むのであるが、他に限定されていないかぎり、環式基と非環式基の両方が該当する。直鎖状または分岐状の非環式アルキル基が、一般に環式基よりも好ましい。式Ｉの化合物の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、１個または２個以上の不飽和結合と、２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは２、３または４個の炭素原子を有する。ここに用いられている用語「アルケニル基」および「アルキニル基」は、直鎖状または分岐状の非環式基が一般により好ましいとはいえ、環式基と非環式基の両方が該当する。式Ｉの化合物の好ましいアルコキシ基は、１個または２個以上の酸素結合と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。Ｒ、Ｒ¹およびＲ²置換基に関して、好ましいアルキルチオ基は、１個または２個以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。特に好ましいものは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルチオ基である。好ましいアミノアルキル基は、１個または２個以上の、第一級、第二級および／または第三級アミノ基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。第二級および第三級アミノ基は、一般に第一級アミノ基よりも好ましい。式Ｉの化合物の適切なヘテロ芳香族基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳヘテロ原子を含有し、たとえば、８−クマリニル、８−キノリニルをはじめとするキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチアゾリルを包含する。式Ｉの化合物の適切なヘテロ脂環式基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳヘテロ原子を含有し、たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニル基を包含する。式Ｉの化合物の適切な炭素環式アリール基は、単環および多環を包含し、多環は、単独の環および／または縮合環のアリール基を含有する。代表的な炭素環式アリール基は、１〜３個の単独の環または縮合環と、６〜約１８個の炭素原子を有する。特に好ましい炭素環式アリール基は、２，５−置換フェニル、２，４，５−置換フェニルおよび３ −置換フェニルをはじめとするフェニル；１−ナフチルおよび２−ナフチルをはじめとするナフチル；ビフェニル；フェナトリル；およびアントラシルを包含する。式Ｉの化合物の適切なアラルキル基は、単環および多環を包含し、多環は、単独の環および／または縮合環のアリール基を含有する。代表的なアラルキル基は、１〜３個の単独の環または縮合環と、６〜約１８個の炭素原子を有する。好ましいアラルキル基は、ベンジルおよびメチレンナフチル（−ＣＨ₂−ナフチル）を包含する。好ましいＲ³およびＲ⁴のハロアルキル基であるアリール環置換基は、１個または２個以上のＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ原子、より好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒと、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。１個または２個以上のフッ素原子を含有する基が特に好ましい。メチルおよびエチルのハロ置換基、特にフルオロ置換されたメチル基およびエチル基もまた好ましい。フルオロエチルおよびトリフルオロメチルをはじめとするフルオロメチルが、特に好ましいＲ³およびＲ⁴のハロアルキル基である。好ましいＲ³およびＲ⁴のハロアルコキシ基であるアリール環置換基は、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子、１個または２個以上の酸素結合、および１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有する。メトキシおよびエトキシのハロ置換基が、特に好ましい。Ｆ、ＣｌまたはＢｒが、このようなハロアルコキシ基のより好ましいハロゲンであり、Ｆが特に好ましい。トリフルオロメトキシ、２−トリフルオロエトキシ（ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ）およびペンタフルオロエトキシをはじめとするフルオロエトキシおよびフルオロメトキシが、特に好ましいハロアルコキシ基である。メチルチオ（−ＳＣＨ₃）およびエチルチオ（−ＳＣＨ₂ＣＨ₃）は、特に好ましいＲ³およびＲ⁴のアルキルチオ基であるアリール環置換基である。ハロアルキルチオ基は、特に好ましい置換されたアルキルチオＲ³およびＲ⁴基であり、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ原子、より好ましくはＦ原子と、好ましくは１個または２個の炭素原子を含有する。フルオロメチルスルフィド、特にトリフルオロメチルスルフィド（−ＳＣＨ₃ ）、ならびに２−トリフルオロエチルスルフィド（−ＳＣＨ₂ＣＨ₃）およびペンタフルオロエチルスルフィド（−ＳＣＦ₂ＣＦ₃）のようなフルオロエチルスルフィドが、特に好ましいＲ³およびＲ⁴のハロアルキルチオ基である。好ましい化合物はまた、Ｒ⁴がたとえばメチルチオまたはエチルチオのようなアルキルチオ基であり、ＲがハロゲンもしくはＣ_1-3アルキルのようなアルキル基で置換されたフェニルであり、またはＲがたとえばエチルチオまたはメチルチオのようなアルキルチオ基で置換されたフェニルである式Ｉａの化合物を包含する。好ましいＲ³およびＲ⁴のアルキルスルフィニル基であるアリール環置換基は、１個または２個以上のスルホキシド基、代表的には１個のスルホキシド基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルフィニル(−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₃)およびエチルスルフィニル(−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃)が、特に好ましいＲ³ およびＲ⁴アルキルスルフィニル基である。好ましい置換アルキルスルフィニル基は、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子、好ましくは１個または２個以上のフッ素原子と、１〜約３個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子を含有するハロアルキルスルフィニル基を包含する。特に好ましい基は、フルオロメチルスルフィニル、特にトリフルオロメチルスルフィニル( −Ｓ（Ｏ）ＣＦ₃)、ならびに２−トリフルオロエチルスルフィニル(−Ｓ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＦ₃)およびペンタフルオロエチルスルフィニル(−Ｓ（Ｏ）ＣＦ₂ＣＦ₃) のようなフルオロエチルスルフィニルを包含する。好ましいＲ³およびＲ⁴のアルキルスルホニル基であるアリール環置換基は、１個または２個以上のスルホノ (ＳＯ₂)基、代表的には１個のスルホノ基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、もっとより好ましくは１〜約３個の炭素原子を有する。メチルスルホニル (−Ｓ (Ｏ)₂ＣＨ₃)およびエチルスルホニル (−Ｓ (Ｏ)₂ ＣＨ₂ＣＨ₃)が、特に好ましいＲ³およびＲ⁴アルキルスルホニル基である。好ましい置換アルキルスルホニル基は、１個または２個以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子、好ましくは１個または２個以上のフッ素原子と、１〜約３個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子を含有するハロアルキルスルホニル基を包含する。特に好ましい基は、フルオロメチルスルホニル、特にトリフルオロメチルスルホニル (−Ｓ (Ｏ)₂ＣＦ₃)、ならびに２−トリフルオロエチルスルホニル (−Ｓ (Ｏ)₂ＣＨ₂ＣＦ₃)およびペンタフルオロエチルスルホニル (−Ｓ (Ｏ)₂ＣＦ₂ＣＦ₃)のようなフルオロエチルスルホニルを包含する。理論と結びつけることを望まないが、Ｒ³またはＲ⁴である置換基が、アルキルスルフィニル基および／またはアルキルスルホニル基を含有する本発明の化合物は、実際に、該化合物を投与後にスルフィニル基またはスルホニル基が、in viv o(生体内) で代謝（還元）されて相当するスルフィド部分となる、「プロドラッグ」となることができる。前述の置換されたＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴基は、１ヶ所または２ヵ所以上の利用できる位置に、１種あたは２種以上の適切な基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのようなハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；１〜約１２個の炭素原子、または好ましくは１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を包含するアルキル基；１個または２個以上の不飽和結合と、２〜約１２個の炭素原子、または好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する基を包含するアルケニル基およびアルキニル基；１個または２個以上の酸素結合と、１〜約１２個の炭素原子、または好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する基を包含するアルコキシ基；１個または２個以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個の炭素原子、または好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する部分を包含するアルキルチオ基；および１個または２個以上のＮ原子と、１〜約１２個の炭素原子、または好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する基のようなアミノアルキル基で置換することができる。上記のアルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびアミノアルキル置換基は、ヘテロ原子が炭素環式アリール基や複素環式基のような環システムに直接結合するような基が、該基のヘテロ原子がこのような環システムから、たとえば１〜約４個の炭素原子のアルキレン基によって隔てられるような基と同様に、包含されることを、理解すべきである。式Ｉの特に好ましい化合物は、次の化合物を包含する。Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′− メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−Ｎ ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル） −Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル） −Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；および上記化合物の薬学的に許容可能な塩。他の特徴として、特にここに開示された療法の処理方法に用いるのに好ましい化合物は、Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；およびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。式Ｉの化合物は、アミン、代表的にはアミン塩酸塩のようなアミン塩の、予備形成させたアルキルまたはアリールシアナミド（S．R．Saferら，J．Org．Chem. ，13:924(1948) 参照）、または対応するＮ−置換アルキルまたはアリールシアナミドとの反応によって、容易に製造できる。これは、特に置換基が同一でないＮ，Ｎ′−ジアリール−Ｎ′−アルキルグアニジンを、製造するのに適している。非対称グアニジン類の合成については、ここに参考文献として組み込まれたG ．J．Durantら，J．Med．Chem.，28: 1414(1985);およびC．A．Maryanoff ら，J ．Org．Chem.，51: 1882(1986)を参照されたい。グアニジン合成の追加の検討には、ここに参考文献として組み込まれたＰＣＴ出願ＷＯ９１／１２７９７号公報および米国特許第５，０９３，５２５号明細書を参照されたい。また、すべてここに参考文献として組み込まれたH．W．J．Cressman，Org．Syn．Coll．3:608-6 09(1955); M．P．Kavanaugh ら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，85:2844-2848(1 988); およびE．Weberら，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，83:8784-8788(1986)を参照されたい。より詳細には、式Ｉの化合物は、アミン塩酸塩のような相当するアミン塩を、モル比がわずかに過剰な（たとえば約１．１モル当量）の置換シアナミドと、トルエンまたはクロロベンゼンのような適切な溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性な雰囲気のもとで、適切に反応させることによって製造できる。次に、反応溶液を、たとえば薄層クロマトグラフィーによって示されるように、反応が完結するまで、約１１０〜１２０℃に２〜約１６時間加熱する。ついで、反応溶液を室温まで冷却し、好ましくは無水アルコールのような溶媒で希釈する。ついで、溶媒を減圧で除去して、所望の置換グアニジンを得る。ついで、粗精製物を、再結晶し、および／またはたとえばシリカゲル (６０〜２００メッシュ、５０× w/w)上に、酢酸エチル中の５〜２５％のメタノールとともに溶出することによって精製できる。適切な再結晶溶媒は、エタノール／酢酸エチル混合物およびエタノール／エーテル混合物である。相当する置換基（たとえば、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴基）をもつシアナミドおよびアミン試薬は、商業的に入手できるか、または公知の方法で容易に製造できる。たとえば、シアナミド出発物質は、対応する置換アミンから、乾燥エチルエーテルのような適切な溶媒中で、臭化シアン（ＢｒＣＮ）で処理することによって合成できる。アミン塩酸塩は、相当するアミンを過剰のＨＣｌで処理することによって得られる。たとえば、置換アニリン塩酸塩は、メタノール性ＨＣｌを置換アニリンの冷却した溶液に添加し、ついで室温で約３０分撹拌することによって製造できる。前述のように、本発明は、脳卒中または外傷性脳損傷の結果、てんかんまたは神経変性をはじめとする、ある種の神経的疾患を治療または予防する方法であって、１種または２種以上の式Ｉのグアニジン類の、このような治療に必要な有効量を、哺乳動物、特にヒトを包含する被検体に投与することを含む方法を包含する。さらに、神経細胞のＮＭＤＡ受容体と相互作用するグルタミン酸塩によって誘導される神経毒性作用を改善する方法であって、特にこのような神経毒効果の症状を示すか、感受性のある、ヒトを包含する哺乳動物のような被検体に、１種または２種以上の式Ｉのグアニジン類の、神経毒性作用を改善するのに有効な量を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、神経毒性に関連するＮＭＤＡ受容体−イオンチャネルを阻害する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような被検体に、１種または２種以上の式Ｉの化合物の、神経毒性を阻害する有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、慢性アルコール中毒が誘発する症状であるコルサコフ病を治療する方法であって、哺乳動物、特にヒトのような被検体に、１種または２種以上の式Ｉの化合物の、該病を治療する有効量を投与することを含む方法を提供する。ＮＭＤＡ拮抗物質ＭＫ−８０１（Merck Index，monograph 3392，11 版，19 89）の動物への予備治療は、ラットのコルサコフ病モデルにおける細胞損失、出血およびアミノ酸変化の量を著しく減少させた。P．L．Langlaisら，Soc．Neuro sci．Abstr.,14:774(1988)を参照されたい。それゆえ、本発明の化合物は、コルサコフ病に伴う細胞損失、出血およびアミノ酸変化の減少に有用性がある。式Ｉの化合物の確実な薬学的活性は、たとえば、（ａ）トリチウム化ＭＫ−８０１の競合置換によるＰＣＰ受容体に関する結合親和性の測定；（ｂ）グルタミン酸塩への暴露によって起こる神経細胞死を防止する化合物の能力についての、 in vitro（試験管内）の細胞毒性試験；および（ｃ）動物モデルを用いるin viv oの神経保護能力の測定を包含する方法によって測定できる。式Ｉの化合物の、ＰＣＰ受容体に関する結合親和性の評価は、適切には、放射リガンド結合検定を用いて遂行される。該化合物は、ＰＣＰ受容体を標識するのに用いられるトリチウム化ＭＫ−８０１を置換するその能力が試験される。競合置換結合データの評価において、適切な化合物は、ＰＣＰ受容体に対する親和性（すなわち、低いＩＣ₅₀値）を示す化合物である。このようなＰＣＰ結合活性の研究では、せいぜい約１μM、好ましくはせいぜい約０．５μMのＩＣ₅₀値で、高い結合活性を示す。式Ｉの化合物は、他の医薬と組み合わせて、治療に使用できる。たとえば、脳卒中の罹病者には、１種または２種以上の式Ｉの化合物が、適切には、ストレプトキナーゼ、ＴＰＡおよびウロキナーゼのような血液凝固機構における相互作用を目標にした薬剤とともに投与される。上述のように、式Ｉの適切なグアニジン類は、ＰＣＰ受容体に対して、高い親和性を示す。すなわち、上述の神経変性および関連する症状の治療に加えて、本発明のグアニジン類は、潜在性のＰＣＰ受容体リガンドのスクリーニングのための動物モデルにおける薬理学的な道具としても用いることができる。本発明の化合物は、鼻腔内、経口または注射、たとえば筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈内の注射により、または経皮、眼内または経腸の方法によって投与できる。最適な投薬量は、従来法によって決定できる。本発明のグアニジン類は、適切には、たとえば、有機酸または無機酸の薬学的に許容可能な塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩など）として、プロトン化された水溶性の形で、被検体に投与される。本発明の化合物は、単独で、または上述のように１種または２種以上の他の治療薬との組合せで、従来の賦形剤、すなわち経口、非経口、経腸または鼻腔内の応用に適し、活性化合物と有害に反応せず、その被投与者に有害でない、薬学的に許容可能な有機または無機の担体物質との混合物中の薬学的組成物として、用いることができる。経口または非経口の投与に適合する薬学的組成物が、しばしば好ましい。適切な、薬学的に許容可能な担体は、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテルの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを包含するが、これらに限定されない。この薬学的調製物は、滅菌でき、必要であれば、活性化合物と有害に反応しない補助剤、たとえば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色料、調味料および／または芳香性物質と混合できる。非経口に適用するために特に適しているのは、溶液、好ましくは油性または水性の溶液、ならびに懸濁液、乳剤、または坐剤を包含するインプラントである。アンプルは、便利な単位投薬量である。経腸に適用するために特に適しているのは、タルクおよび／または炭水化物である担体結合剤などを有する錠剤、糖衣錠またはカプセルであり、好ましい該担体は、ラクトース、コーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンである。甘味をつけたビヒクルを用いるシロップ剤、エリキシル剤などを用いることができる。徐放性組成物は、活性成分が、差のある分解をする被覆で保護された、たとえばマイクロカプセル化、多層被覆などによるものを包含して処方することができる。静脈内、またはたとえば皮下、腹腔内もしくは筋肉内投与のような非経口投与が好ましい。本発明の化合物は、疾患の病態生理学がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰な興奮を伴う場合の、哺乳動物、たとえばヒトの治療に、特に価値がある。代表的には、このような被検体は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群およびコルサコフ病、のような神経変性疾患の罹患者を包含する。また、たとえばてんかん、あるいは低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血または脳もしくは脊髄の外傷の結果である神経細胞変性により神経系機能不全を患っている、または患いそうな被検体の治療にも適している。治療の典型的な候補は、心臓発作、脳卒中、脳もしくは脊髄の損傷患者、脳虚血の可能性のある大きな手術を受けている患者、および血流中のガス塞栓による減圧症を患っているダイバーを包含する。所定の治療に用いられる活性化合物の、実際の好ましい量は、使用される具体的な化合物、処方された特定の組成物、適用方法、特定の投与部位などによって変化することは、理解されるであろう。投与の所定のプロトコルのための最適な投与量は、先のガイドラインに関して行なわれる従来の使用量決定試験を用いて、当業者は容易に確定できる。一般に、１種または２種以上の式Ｉの化合物の適切な有効使用量は、特に式Ｉのより強力な化合物を用いるときは、被投与者の体重kgあたり、１日あたり０．０１〜２０mgの範囲、好ましくは、被投与者の体重 kgあたり、１日あたり０．０５〜４mgの範囲であろう。望ましい使用量は、１日１回の投与に適しているか、数回の分割投薬、たとえば２〜４回の分割投薬が、１日を通して相当する間隔で、または他の相当するスケジュールで投与される。このような分割投薬は、単位投薬形態として、たとえば単位投薬あたり、式Ｉの化合物を０．０５〜２０mg、好ましくは０．２〜２mgであることができる。米国特許第１，４１１，７１３号明細書の報告されているような先行のグアニジン類と同様に、本発明のグアニジン類は、ゴムの硬化促進剤としての有用性を有するはずである。上記および下記に引用したすべての出願、特許および刊行物の全テキストが、ここに参照される。下記の非限定的な実施例が、本発明を説明する。一般的説明下記の実施例において、融点（ｍｐ）は、Thomas-Hoover 装置の開口毛細管中で測定し（＜２３０℃で融解する化合物）、補正はしなかった。すべての化合物のＮＭＲスペクトルは、Bruker-300で記録し、化学シフトは、重水素化溶媒 (ＣＨＣｌ₃、７．２６ppm;ＨＣＤ₂ＯＤ，３．３０ppm;ＴＭＳ、０．００ppm)の残存シグナルと比較して、ppmで報告した。ＩＲスペクトルは、ＣＨＣｌ₃中または無溶媒で、Nicolet 5DXBＦＴ−ＩＲまたはPerkin-Elmer model 1420 で記録した。すべての化合物のＩＲおよびＮＭＲのスペクトルは、指定された構造と一致していた。元素分析は、Ｍ−Ｈ−Ｗ Laboratories（Pheni x，AZ）またはGalbrait Laboratories(Knoxville，TN)で実施した。クロロベンゼン、１−アミノナフタレン、３−エチルアニリン、ＢｒＣＮおよびＣＨ₃Ｉは、Aldrich Chemical Co.より入手し、そのまま使用した。ブロモクレゾールグリーンスプレー試薬は、Sigma Co．より購入した。すべての溶媒は、ＨＰＬＣまたは試薬等級であった。以下の実施例の化合物を製造するのに用いられる１−ナフチルシアナミドは、適切には下記の方法により合成した。エーテル中の１−ナフチルシアナミド２０．０ｇ（１４０mMol）の溶液に、０℃で、挿入管によりＢｒＣＮ（ＣＨ₃ＣＮ中５．０M、Aldrich）の溶液１７．５ml（８７．５mMol）を添加した。０．５時間後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一夜（１４時間）撹拌した。アミン・ＨＢｒの結晶性沈殿物が形成したので、これを吸引ろ過し、酢酸エチル（１５ml×３）で洗浄した。ろ液を真空ろ過で濃縮して、粗シアナミドの紫色固体１２、５ｇを得た。そのＴＬＣは、少量のアミン臭素酸の存在を示した。該固体を水（２００ml）とともに１時間撹拌し、その後、吸引ろ過してピンク色の固体が残り、それを真空オーブンで一夜乾燥させて、９．２（７８．３％）の純粋な１−ナフチルシアナミドを得た。以下の実施例に用いる他の物質は、適切には、ＷＯ９１／１２７９７号公報および米国特許第５，０９３，５２５号明細書のような文献に記載された方法、または他の公知の方法によって合成できる。実施例１Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−チオメチルフェニル）−Ｎ′− メチルグアニジン塩酸塩の合成（式Ｉａ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²：ＣＨ₃、Ｒ⁴＝ｍ−ＳＣＨ₃の塩酸塩）１−ナフチルシアナミド０．１６８ｇ（４．７１mMol）とＮ−メチル−３−チオメチルアニリン塩酸塩０．１７５ｇ（４．２７mMol）との混合物を、トルエン１５ml中で、１１０〜１２０℃で約３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物に過剰のエーテルを加えて、生成物を完全に沈殿させ、ついでそれをブフナー漏斗でろ過し、酢酸エチルで数回洗浄して着色された不純物を除去した。結果として得られた残留分を、沸騰しているエタノール中にとり、Norit（脱色炭）で０．５時間処理し、ついでセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して固体を得て、エタノール／エーテルから再結晶させ、標題化合物であるＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−チオメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩を、白色固体として得た（７６０mg、収率５２％）。実施例２〜６上記の実施例１と類似の方法によるが、相当する置換されたアミン塩酸塩およびシアナミド試薬を用いて、特定の物理的性質を有する特定の化合物を合成した。実施例２Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−チオメチルフェニル）グアニジン塩酸塩（式Ｉａ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁴＝ｍ−ＳＣＨ₃の塩酸塩）実施例３Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン塩酸塩（式Ｉａ：Ｒ＝１−ナフチル、Ｒ¹＝Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁴＝ｍ−ＳＣＨ₃の塩酸塩）実施例４Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン塩酸塩（式Ｉａ：Ｒ＝３−エチルフェニル、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁴＝３−ＳＣＨ₃の塩酸塩）実施例５Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン・ＨＣｌ（式Ｉａ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ¹ ＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁴＝３−ＳＣＨ₃の塩酸塩）実施例６Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３− ブロモフェニル）グアニジン・ＨＣｌ（式Ｉａ：Ｒ＝３−メチルチオフェニル、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁴＝３−Ｂｒの塩酸塩）実施例７ＰＣＰ放射性リガンド結合検定ラットの脳膜を受容体の源として用いて、ＰＣＰ受容体の結合検定を実施した。ＰＣＰ受容体を標識するのに用いた放射性リガンドは、［³Ｈ］ＭＫ−８０１であった。［³Ｈ］ＭＫ−８０１の合成と結合検定のプロトコルは、J．F．W．Keanaら，L ife Sci.，43:965-973(1988)に記載されている。簡単にいえば、該プロトコルで、ラットの脳膜は、「洗浄剤で処理された膜」として記載されたように製造および使用され（D．E．Murphyら，J．Pharmacol．Exp．Ther.，240:778-784(1987) 参照）、タンパク質濃度１０mg/ml で、−７０℃で貯蔵した。受容体の数および［³Ｈ］ＭＫ−８０１への親和性について、膜を−７０℃で貯蔵（１ヵ月）した影響は、観察されなかった。ラットの膜による検定のために、解凍した膜を、０．０１％のTriton X-100で１mg/mlにして、３２℃で１５分インキュベートし、ついで遠心分離によって３回洗浄して、内因性のアミノ酸の濃度を減少させ、そして最後に、検定のための緩衝液に再懸濁させた。［³Ｈ］ＭＫ−８０１の結合を最大限に刺激するために、グリシンとＬ−グルタミン酸塩を、それぞれ最終濃度１μMになるように加え戻した。検定試料には、膜４００μlと、緩衝液または標識されていない薬物５０μlとを含有していた。［³Ｈ］ＭＫ−８０１結合のために、放射性リガンド１nmを、ラットの脳膜２００μg/mlとともに、室温で４時間インキュベートした。４８ウェル細胞ハーべスター（Brandel，Gaithersburg,MD）を用いて、０．０５％のポリエチレンイミンに予備浸漬されたWhattman GF/B ガラス繊維フィルターを通して減圧で急速にろ過することによって、すべての検定を停止した。該フィルターを、冷えた５mM のトリス−ＨＣｌ（pH＝７．４）５mlで３回洗浄した。各フィルターを、Cytosc int（ICN Biommedicals，CostaMesa，CA）１０mlに懸濁し、計数効率５０％の液体シンチレーション分光測定によって、放射活性を測定した。非特定結合を、１０μM のＭＫ−８０１または１００μMのＰＣＰの存在下に残存しているものとして定義した。飽和データを評価して、J．B．Fischer とA．Schonbrunn（J．Biol．Chem.，2 63:2808-2816(1988))によって記載されたようにＩＣ₅₀値を決定し、該ＩＣ₅₀値から、Chang とPousoff（Biochem．Pharmacol.，22:3099-3108(1973))によって記載されたようにＫi値を求めた。検定の結果を、下記の実施例８の後の表１に示し、そこで、試験された化合物の一般式を表１の冒頭に示し、各化合物の特定の置換基を該表内に明記した。実施例８シグマ受容体結合検定方法：モルモットの脳膜ホモジネートと、放射性リガンド[³Ｈ] ＤＴＧを用いるシグマ受容体結合検定を、E．Weberら，P．N．A．S．(USA)，83:8742-8788( 1986)に記載されたように行った。簡単にいえば、凍結した全モルモット脳 (Bio trol，Indianapolis，ID)を、Brinkmanのポリトロンを用いて、氷冷した３２０m Mショ糖の１０倍量(w/v)でホモジナイズした。該ホモジネートを、１，０００× ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。上澄液を２０，０００×ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。結果として得られたペレットを、pH７．４の５０mMトリス／ＨＣｌ緩衝液の最初の１０倍量に再懸濁させ、２０，０００×ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。結果として得られたペレットを、氷冷した５０mMトリス／ＨＣｌ（pH７．４）の最初の５倍量に再懸濁させ、タンパク質濃度３mg/ml が得られるように、最終容量を調整した。分別試料２０mlを、結合の検出可能な損失なしに、使用まで−７０℃で貯蔵した。［³Ｈ］ＤＴＧ検定のために、凍結した膜懸濁液を解凍し、５０mMトリス／ＨＣｌ（pH７．４）で１：３に希釈した。１２×７５mmのポリスチレン試験管に、希釈された膜懸濁液０．８mlと、最終濃度１．４nMが得られるように［³Ｈ］ＤＴＧ（Dupont/NEN）０．１mlを加え、標識されていない薬物または緩衝液０．１ mlを加えた。最終インキュベーション容量１ml中のタンパク質濃度は、脳組織（最初の湿潤重量）３２mg、および特異的結合のための線形範囲内の組織濃度に対応する８００μg/mlであった。非特異的結合は、１０μm ハロペリドールの存在下で残存しているものと定義した。室温で９０分後に、インキュベーションを、氷冷した５０mMトリス／ＨＣｌ（pH７．４）４mlの添加と、４８ウェル細胞ハーべスター(Brandel)を用い、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターを通す減圧下で膜懸濁液を迅速にろ過することにより、終了させた。フィルターを５０mMトリス／ＨＣｌ（pH７．４）４mlで２回洗浄した。各フィルターを、Cytoscint（ＩＣＩ）１０mlに懸濁させ、放射性リガンドを、計数効率約５０％の液体シンチレーション分光測定によって、放射活性を測定した。非線形回帰分析によってＩＣ₅₀ 値を決定した。試験した特定の構造の化合物それぞれについて、結果を下記の表１に示す。本発明を、その好ましい実施態様に関して詳細に説明した。しかし、当業者が、本開示を考察して、本発明の精神と範囲の中で修正や改良を行い得ることは、理解できるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/155 ＡＤＳ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/155 ＡＤＳＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｃ 317/42 7419−4ＨＣ０７Ｃ 317/42 323/44 7419−4Ｈ 323/44 Ｃ０７Ｄ 521/00 8415−4ＣＣ０７Ｄ 521/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フー，ライン−イェンアメリカ合衆国、マサチューセッツ 01730、ベッドフォード、オールド・ステージコーチ・ロードナンバー16 (72)発明者マーガー，シャラッドアメリカ合衆国、マサチューセッツ 02145、サマヴィル、ローエル・ストリート 303 ナンバー14

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式Ｉ：（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、少なくとも約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール基、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル基、あるいは１〜３個の環、各環に３〜８個の環員、および１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基であり、該ＲおよびＲ¹基の少なくとも１個は水素ではなく；Ｒ³は、少なくとも約６個の環炭素原子を有する炭素環式アリール基であり、独立して、環の１個または２個以上の位置が、ハロアルキル基、１〜約３個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル基、およびハロアルコキシ基で置換される）の化合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩（ただし、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ −（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′− エチルグアニジンを除き、また、該ＲおよびＲ¹基が１個が水素で、Ｒ²が水素のとき、Ｒ³はトリフルオロメチルで置換されていない）。２．下記の式Ｉａ：（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、少なくとも約６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の炭素環式アリール基、少なくとも約６個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換のアラルキル基、あるいは１〜３個の環、各環に３〜８個の環員、および１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換のヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基であり、該ＲおよびＲ¹基の少なくとも１個は水素ではなく；Ｒ⁴が、独立して、環の１個または２個以上の位置が、ハロアルキル基、１〜約３個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル基、およびハロアルコキシ基で置換される）の化合物；またはそれらの薬学的に許容可能な塩（ただし、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ −（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジンを除き、また、該ＲおよびＲ¹基が１個が水素で、Ｒ²が水素のとき、Ｒ⁴はトリフルオロメチルではない）。である、請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁴が、メタ置換されている、請求項２記載の化合物。４．Ｒ⁴が、１〜３個の炭素原子を有する置換もしくは非置換のアルキルチオ基、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル基、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル基、およびハロアルコキシ基である、請求項２記載の化合物。５．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）−Ｎ′− メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−Ｎ ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルフィニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−メチルスルホニルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル） −Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−（３−ペンタフルオロエチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；およびＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメトキシフェニル）グアニジン；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。６．Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′ −メチルグアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−メチルチオフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；およびＮ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）グアニジン；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる請求項２記載の化合物。７．Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチル（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン；Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン；およびＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ ′−ジメチルグアニジン；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる化合物。８．神経細胞死を患っており、または神経細胞死を患いやすい哺乳動物の治療方法であって、請求項１または２記載の化合物の有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。９．障害の病態生理が、ＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰の興奮を伴う疾患を治療する方法であって、該疾患の症状を呈しているか、該疾患の症状を呈する哺乳動物に、請求項１または２記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。１０．上記の疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群およびコルサコフ病からなる群より選ばれ、上記哺乳動物が、てんかんに罹患したヒトである、請求項９記載の方法。１１．ＮＭＤＡ受容体−イオンチャネルに関連する神経毒性を呈するか、これにかかりやすい哺乳動物の、これを阻害する方法であって、請求項１または２記載の化合物の有効量を、該哺乳動物に投与することを含む方法。１２．上記の神経毒性が、低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄の虚血、または脳もしくは脊髄の外傷の発生による内因性グルタミン酸塩の過剰な放出によって起こる、請求項１１記載の方法。１３．治療上有効な１種または２種以上の、請求項１または２記載の化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む、薬剤組成物。