DE2137988B2 - Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Norpinanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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DE2137988B2 DE19712137988 DE2137988A DE2137988B2 DE 2137988 B2 DE2137988 B2 DE 2137988B2 DE 19712137988 DE19712137988 DE 19712137988 DE 2137988 A DE2137988 A DE 2137988A DE 2137988 B2 DE2137988 B2 DE 2137988B2
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Description

in der R1 und R2 jeweils Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholin- oder Piperidinring bedeuten, R3 ein unsubstituierter Benzylrest oder ein durch Brom in 2-Stellung sowie durch zwei Methoxy- oder Äthoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest ist und X ein Halogenatom bedeutet.
2. N-(2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)-N-{2-[2'-(6",6" - dimethyl - 2" - norpinanyl) - äthoxy] - äthyl}-morpholiniumbromid.
3. N,N-Diäthyl-N-(2-brom-4,5-dimethoxybenzyl) - {2 - [2' - (6",6" - dimethyl - 2" - norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-ammoniumbromid.
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer Verbindung R3X ein 6,6-Dimethylnorpinan der Formel
(CH2 VCH2-CH2-O-CH2-CH2-N
H,C-
quaternisiert, in der R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
5. Arzneimittel mit spasmolytischer und muskulotroper Wirksamkeit, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Norpinanderivate der allgemeinen Formel
R1
CH2 y~ CH2 — CH2-O- CH2 — CH2 — N — R2 X®
R3
in der R1 und R2 jeweils Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholin- oder Piperidinring bedeuten, R3 ein unsubstituierter Eienzylrest oder ein durch Brom in 2-Stellung sowie 2 Methoxy- oder Athoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest ist und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.
In der deutschen Auslegeschrift 1 126 383 sind bereits Äther tertiärer Amine, die einen Norpinenring enthalten, beschrieben; die spasmolytische Wirkung dieser Verbindungen befriedigt jedoch noch nicht ganz.
Im Journal of Pharmaceutical Science, Bd. 53 (1964) S. 444 und 445 werden Verbindungen beschrieben, die der obigen Formeln (1) entsprechen, in denen jedoch R3 einen Methylrest bedeutet. Insbesondere die muskulotrope Wirkung dieser Verbindungen läßt aber noch zu wünschen übrig.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I quaternisiert man in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer Verbindung R3X ein 6.,6-Dimethylnorpinan der folgenden Formel
55
60
65 CH2 VcH2-CH2-O-CH2-CH2-N
in der R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen besitzen.
Es wird empfohlen, diese Quaternisierung in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Keton (Aceton, Methyläthylketon) bei seinem Siedepunkt mit einem Überschuß an R3X durchzuführen. Wenn letzteres flüchtig ist, arbeitet man untei Druck in einem Autoklav, beispielsweise zwischen etwa 10 und 20 kg/cm2.
Zur Herstellung eines Hydrochloride kann man zunächst das Hydrobromid herstellen, dann seine L.ösunj über ein Anionenaustauscherharz in der OH-Forn laufen lassen und die aus der Kolonne eluierte wäßrig« Ammoniumhydroxydlösung mit Chlorwasserstoff säure neutralisieren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei spi el 1
N-Benzyl-N-{2-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-piperidiniuinbromid
R3 = Benzyl, Code-Nr. = 1708.
Man bringt 12 Stunden lang zum Rückfluß:
250 ml wasserfreies Aceton,
27,9 g 2-[2'-(2"-Piperidinoäthoxy)-äthyl]-
6,6-dimethylnorpinan,
18,8 g (0,11 Mol) Benzylbromid.
IO
Das Produkt kristallisiert aus Aceton. Man saugt ab und wäscht mit Äther. Man erhält etwa 32 g des Produktes, Fp.: 1820C.
Das gleiche Verfahren ist anwendbar zur Herstellung der Derivate, in denen das Piperidinium durch das Dimethylammonium, Diäthylammonium oder Morpholinium ersetzt ist.
Beispiel 2
N,N-Diäthyl-N-(2-brom-4,5-dimethoxybenzyl)-
12-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-
ammoniumbromid
R3 = 2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl, Code-Nr. 1712.
Man bringt 26,7 g(0,l Mol)2-[2'-(2"-Diäthylaminoäthoxy)-äthyl]-6,6-dimethylnorpinan, 31 g (2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl)bromid in 250 ml Methyläthylketon 8 Stunden zum Sieden. Man engt das Methyläthylketon ein und gibt eine ausreichende Menge Äther zu. Man läßt auskristallisieren. Man erhält 50 g des Produktes, Fp.: 900C.
Das gleiche Verfahren ist anwendbar zur Herstellung der Derivate, in denen das Diäthylammonium durch das Dimethylammonium, Morpholinium oder Piperidinium ersetzt ist.
Beispiel 3
N-<2-Brom-4,5-diäthoxy-benzyl)-{2-[2'-{6",6"-dime-
thyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl}-morpholinium-
bromid
R3 = 2-Brom-4,5-diäthoxybenzyl, Code-Nr, 1716.
Man bringt 2,81 g (0,1 Mol) 2-(2-Motph9lino-2 - äthoxyäthyl) - 6,6 - dimethylnorpinan und 3,4 g 2-Brorn-4,5-diäthoxybenzylbromid in 250 ml wasserfreieca Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Man engt die Lösung ein und gibt eine ausreichende i>i"nge Äther zu. Man läßt auskristallisieren und erhält das kristallisierte quaternäre Ammoniumderivat in einer Menge von etwa 5 g, Fp.: 1300C.
Beispiel 4
N-Benzyl-N-dimethyl-N-2-[2'-(6",6"-dimethyl-2"-norpinanyl)-äthoxy]-äthyl-ammoniumchlorid
R3 = Benzyl.
Diese Verbindung erhält man aus dem entsprechenden Bromid durch Anionenaustausch, wobei man wie folgt arbeitet:
Eine wäßrige Lösung von 3 g des entsprechenden Bromids in 25 ml Wasser wird über eine Anionenaustauscherharzkolonne in der OH-Form (8 g Harz für eine Kolonne mit einer Höhe von 3U cm und einem Durchmesser von 1,2 cm) geschickt. Der Abfluß der Kolonne wird gesammelt, bis die Flüssigkeit neutral geworden ist. Die gesammelte wäßrige Lösung wird anschließend mit Salzsäure neutralisiert, dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 3 ml Methyläthylketon aufgenommen.
In der folgenden Tabelle I sind diese und weitere Beispiele von Derivaten I zusammengefaßt, wobei ihre Code-Nr. (Spalte 1), ihre Struktur (Spalten 2 bis 5), ihr Molekulargewicht, ihr Prozentgehalt an Halogen und ihr Schmelzpunkt in ° C angegeben sind.
R1 R2 Äthyl Äthyl Äthyl Tabelle R .> Benzyl I X Molekulargewicht gefunden % Brom 0. Jod gefunden Kp.
Code-
Nr.		 Benzyl icrcchnel 439 berechnet 18,5
Äthyl Äthyl Methyl Piperidin Benzyl Br" 438 406 18 18,8 125
1691 Methyl Methyl Morpholin Piperidin 2-Brom-4,5-dimethoxy- Br- 410 430 19,5 18,1 136
1699 Morpholin Äthyl benzyl Br- 452 593 17,7 14,2 180
1703 Äthyl Morpholin 2-Brom-4,5-diäthoxy-
benzyl
2-Brom-4,5-diäthoxy-		 Br- 577 13,9 90
1712 benzyl 587 13,8
Methyl Äthyl 2-Brom-4,5-dimethoxy- Br 577 629 13,9 12,5 70
1715 benzyl Br~ 619 12,9 130
1716 2-Brom-4,5-diäthoxy- 605 13,9
benzyl Br- 591 13,5 170
1717 2-Brom-4,5-dimethoxy-
benzyl
2-Brom-4,5-diäthoxy-
nenzyl
Methyl
Br" hygro
1720 576 13,75 skopisch
Br" 589 622 13,55 12,70 163
1722 Br" 617 ugssubst 12,95 102
1723 I- Bez anz
1964
Es wurde gefunden, daß die Derivate der Formel 1 gleichzeitig eine bedeutendere musculotrope spasmolytische Aktivität als Papaverin und eine stärkere neurotrope anticholinergische Aktivität aufweisen als Papaverin. Daraus folgt, daß die Derivate der Formel 1 wertvolle Therapeutika sind. Sie werden besonders
geschätzt in der Gastroenterologie und in der Hepatologie.
In der folgenden Tabelle Il sind die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen wiedergegeben, die die Wirksamkeiten von bestimmten Verbindungen I und Papaverinhydrochlorid und der bekannten Verbindung 1964 zeigen.
Die Messungen wurden nach dem klassischen Magnus-Verfahren an einem Me?rschweinchenileum durchgeführt. Es wurde die minimale Menge an Produkt bestimmt, die, gelöst in 50 ml Tyrode-Flüssigkeit, in der Lage ist, zu 100% innerhalb einer Zeit zwischen 1 und 5 Minuten Spasmen zu lösen. Diese Spasmen werden zum Nachweis der neuroiropen Wirkung durch Verabreichung von 20 γ Acetylcholin, zum Nachweis der musculotropen Wirkung durch 10 mg Bariumchlorid hervorgerufen.
Tabelle II
Amicholinergische Wirkung Musculotrope Wirkung DL50 Wert
Code-Nr. des Derivates 1 (50 ml Tyrode + 20 ;■ Acetylcholin) (50 ml Tyrode + 10 mg BaCl21
Dekontraktion durch: Dekonlraktion durch: i.V. p.O.
40 1000
1712 125 γ in 3 Min. 30 Sek. 125 γ in 1 Min. 10 Sek. 20 600
1699 125 γ in 5 Min. 125 γ in 40 Sek. 8 600
1703 50 γ in 40 Sek. 125 γ in 1 Min. 30 Sek. 5 330
1691 125 γ in 3 Min. 250y in 2 Min. 15 Sek.
1708 100 γ in 1 Min. 125 γ in 1 Min. 30 Sek.
1964 500 γ in 4 Min. 1000 ■/ in 30 Sek.
Papaverinhydrochlorid 500 y in 3 Min. 500 γ in 1 Min. 30 Sek.
Daraus ist zu ersehen, daß die Verbindung 1703 bei einer um den Faktor 10 geringeren Dosis als 1964 sechsmal schneller wirkt als letztere. Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, dad die Verbindungen (I) Medikamente sind, die als Antispasmolytika auf dem Verdauungswege besonders brauchbar sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament zweckmäßig formuliert für die orale Verabreichung in einer Menge von etwa 1 mg bis 2 mg pro Einnahmeeinheil, für die 'opische Verabreichung in Form von Pomaden und Tropfen in 0,1- und 0,5%iger Lösung in einem flüssigen pharmazeutisch verabreichbaren Trägerstoff oder für die parenterale Verabreichung in täglichen Dosen von etwa 0,5 bis etwa 2 mg pro Säugetier mit einem Gewicht von etwa 60 kg. Nachfolgend sind die verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen sowie die Indikationen derselben angegeben:
Suppositorien
Verb. (I) 0.010 g
Hilfsstoff ad 3 g
Tropfen J0
VeYb1(I) 0,20 g
Chloroformwasser ad 10 g,
Indikationen: in der Hepatologie
Injizierbare Lösung „
Verb. (I) 2 g
Isotonischc Natriumchloridlösung ad 100 ml
zum Verteilen in Ampullen von.. 1 ml.
Indikationen: spasmolytisch
Dragierte Tabletten:
Für die Verwendung in der Gastroenterologie:
Verb. (I) 0.02 g
für eine dragierte Tablette
Indikationen: Spasmoplcgie und
in der Gynäkologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirkungen vom Papaverin-Typ, während ihre Wirkung vom Typ des Atropins verhältnismäßig schwach ausgebildet ist. Diese schwache neurotrope Aktivität verleiht den erfindungsgemäßen Verbindungen eine vorteilhafte, spezifische spasmolytische Aktivität vom Typ des Papaverins. Für Vergleichsversuche wurde eine handelsübliche Substanz herangezogen, die eine spasmolytische Aktivität vom Typ des Papaverins besitzt und von der bekannt ist, daß sie dem Papaverin überlegen ist. Es handelt sich hierbei um Mebeverin.
In den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Verglcichsversuchen wurden Papaverinchlorhydrat und Atropinchlorhydrat als Bezugssubstanzen für die beiden Arten der durchgeführten Versuche gewählt. Diese wurden nach der weiter oben näher erläuterten Methode durchgeführt und die Aktivität der Verbindungen, bezogen auf die beiden Bczugssubslanzen, bestimmt. Die Ergebnisse der Vergleichsvcrsuche sind in der anliegenden Tabelle zusammengestellt, aus der auch die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen entnommen werden können.
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßcn Verbindungen, in denen R3 einen Benzyl- oder einen durch Brom in 2-Slellung sowie durch 2 Methoxy- oder Äthoxyreste in 4- und 5-Stellung substituierter Benzylrest bedeutet, eine hohe antispasmische Aktivität besitzen, die durch eine sehr hohe muskulotrope Aktivität gekennzeichnet ist. Gegenüber dem Papaverinchlorhydrat wird eine vergleichbare Wirkung mit Dosierungen erzielt, die bis zu lOmal schwächer sein können.
Ihre neurotrope (anticholinerge) spasmolytische Wirkung ist schwach und beträgt etwa ein lOOstel von der des Atropinchlorhydrates; trotzdem ist sie im Mittel etwa 4mal stärker als die des Papaverinchlorhydrates. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gegenüber der Vergleichssubstanz Mebeverin eine überlegene muskulotrope Wirkung. Wie aus Arch. Int. de Pharmacologie et Therapie, Bd. 145, 1963, S. 378, bekannt ist. liegt die Toxizität von Mebeverin bei 995
bis 1130 mg/kg per os und bei 23,5 bis 27,2 mg kg i. v. Der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen ist deshalb eindeutig dem des Mebeverins überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen außerdem keine schädlichen pharmakologischen Nebenwirkungen, wirken spasmolytisch, ohne die Peristaltik und den lntestinaldurchgang zu verändern, sie wirken in situ und durchdringen die Wände der Verdauungsorgane mit größerer Schwiengkeit als das Papaverin, was eine selektive Wirkung des per os eingenommenen Arzneimittels gestattet.
Für die erfindungsgemäße Verbindung, in der R1 und R2 einen Morpholinrest und R3 einen 2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl-rest bedeuten, wurde im be- is sonderen folgendes experimentell gefunden:
1. Die Peristallik des lleum von Meerschweinchen blieb erhalten, während sie durch Papaverin und Verbindungen dieses Typus zum Verschwinden gebracht wird.
2. Der lntestinaldurchgang bei Mäusen wurde bei Dosen von bis zu 10 mgkg i. v. und 350 mg/kg per os, d. h. bei sehr hohen Dosierungen, die ein Drittel des DL50 erreichen, nur schwach gestört.
3. Es treten keine Störungen des Zentralnervensystems bei Mäusen auf, und die Verbindung zeigt nur eine äußerst schwache depressive Wirkung.
Diese Eigenschaften wurden bei Versuchen in vivo bestätigt.
Tabelle III
Äthyl
Äthyl
Morpholin
Piperidin
Äthyl
Methyl
Äthyl
Methyl
Morpholin
Piperidin
Piperidin
Mebeverin
Benzyl
Benzyl
Benzyl
2-Brom-4,5-di-
methoxybenzyl 2-Brom-4,5-diäthoxy-
4,5-benzyl
2-Brom-4,5-dimcthoxybenzyl
2-Brom-4,5-dimethoxybenzyl
2-Brom-4,5-diäthoxybenzyl
Toxizilät (K ä r b e r Toxizilät
und Behrens) i.v.
in mg 1<g (Körpergewicht) 5
loxi/itiil 4
per os 10
330 40
400 80
540 66
1000 52
1420 54
1400 23,5
1075 bis
918 272
995
bis
1130
im Verhältnis
m Atropin
x 0,01 χ 0,012 χ 0,012 χ 0,0075 χ 0,005
Spasmolytische Wirkung Muskulotropc 100%
inerge Aktivität im Verhältnis χ 2
itäl zu Papaverin χ 4
im Ver Entspannung χ 4
hältnis /U 50·'« χ 4
Papaverin χ 2,1
x 4 χ 6
χ 10 χ 2
χ 20 χ 0,5
χ 4 x 10 χ 1,2
χ 4 χ 7 bis
χ 7 χ 4.5 1,5
χ 4 χ 2
χ 2
Tabelle IV
Verbindung
1691
1699
1703
1708
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-N
Antikrampf-Wirkung in vitro
U11 i.v.
1 I
N<
R-'
-R-
/CjH5
mc k'j
U'rbeueend
ΠI 50 BjCI. j 01.50 AC'
nice 20 ml I men 20 ml
N<\
C2H5
CH2 Q1H5
12±0.66 5 bis 10 1 bis 5
I CH2 QH5
N O -CH2-QH5
j 24 ±1.8 I 0.5
I j
; 10 ±52 i 0,5 bis 2
8.75 ±0.75 i 0.5 bis 0.6
kuraih
Dl. IdO BaC
mos 20 mi
120
60
0.1 bis 0.5
50 bis 11
80 409533/
Fortsetzung
Verbindung /R1
XR2 		Ri.
/ \
-CHj-O-CHj- CHj-N *
R R2-'''
R3 		Toxizitäl
DL50 i.v.
mg kg		 Antikram
vorbeuj.
Dl. 5(1 BaCl.
mcg/20 ml		 pf-Wirkung ir
end
DI.50/AC'
mcg/20 ml		 ι vilro
kurativ
Dl.lOO/BaClj
mcg/20 ml
1712 /QH5
XQH5 		-CH2-C6H2(OCH3)ZBr 37 ±2,1 9 10 50
1717 N O -CH2-C6H2(OCHj)2Br 37 ±2,4 5 bis 7 ,8 bis 4,5 100
1722 O -CH^-QH2(OCHj)2Br 103 ±5,6 8 bis 10 ! oberhalb
von 200
1715 /CH3
N\
XCH3 		—CH1-QHjiOCjHs^Br 60 ±4,8 6 bis 8 9 oberhalb
von 200
1723 O -CH2-C6H2(OC2Hs)2Br 34 ±3,6 25 0,8 bis 3 —
Vergleichs
substanz		 Papaverinchlorhydrat 33,1 50 100 1000
Vergleichs
substanz		 Atropinsulfat 90 0,5 0,005 75
Vergleichs-
substanz		 Mebeverinchlorid 23,5 40 0,11 >200
Die in der Tabelle IV gemachten Angaben beziehen sich einerseits auf die Toxizität und andererseits auf die gegen muskulotrope Krämpfe gerichtete Wirksamkeit durch vorbeugende und kurative Methoden bei In - vitro-Versuchen am Krummdarm des Meerschweinchens (Bariumchloridtest). Die in der Tabelle gemachten Angaben zeigen, daß der therapeutische Index, nämlich das Verhältnis von toxischer Dosis zu wirksamer Dosis im Hinblick auf die gegen muskulotrope Krämpfe gerichtete Wirksamkeit bei den in der Φ Tabelle angeführten erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens 2mal höher ist als die des Mebeverins, das als eines der wirksamsten Mittel gegen krampfartige Zustände gilt. Die Überlegenheit hinsichtlich der spasmolytischen muskulotropen Wirksamkeit aller
erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit ihrer abgewogenen bzw. abgestuften anticholinergen Wirksamkeit macht diese Verbindungen zu pharmakologisch sehr interessanten Substanzen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Norpinanderivate der allgemeinen Formel
    R1
    H3C
    CH, — CH1 — O — CH, — CH2 — N — R2 Χθ
    R3
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