DE2134118B2 - 3,4-Dihydro-2(lH)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

3,4-Dihydro-2(lH)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

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DE2134118B2 DE19712134118 DE2134118A DE2134118B2 DE 2134118 B2 DE2134118 B2 DE 2134118B2 DE 19712134118 DE19712134118 DE 19712134118 DE 2134118 A DE2134118 A DE 2134118A DE 2134118 B2 DE2134118 B2 DE 2134118B2
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Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Toyonaka Yamamoto
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Description

(D
(H)
v/r
CH2 NH
CH
NH2 (111)
Die Erfindung betrifft 3,4 - Dihydro - 2(1H) -chinazolinone der allgemeinen Formel I
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV R1
CH2
IO
CONH2
(IV)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V
15 R3-CHO
(V)
in der R1 eine Cyclopropyl- ode;: Trifluorroethylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet und der Rest R2 in der 6- oder 7-Stellung steht.
Spezielle Beispiele für die Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder φ
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
25
30
35
40
(Vl)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, erhitzt, oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIl
45
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, reduziert oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
55
60 (VII)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R3-Y (VIII)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Lithiumatom oder den Rest MgCl, MgBr oder MgJ darstellt, kondensiert und anschließend der Hydrolyse unterwirft oder (0 eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Phosgen, Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder einem niederen Halogenameisensäurealkylester zur Umsetzung bringt oder
(IX)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung
haben und X ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, der Hydrolyse unterwirft.
Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines inerten I ,ösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiuinhydrid oder gemischten Metallhydriden, reduziert. Die Reduktion kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Nickel, Palladium, Platinoxid, Kupfer oder Kobalt, durchgeführt werden. Es können übliche Verfahren zur Reduktion einer Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung angewandt werden.
Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des eingesetzten Reduktionsmittels ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Essigsäure, Wasser, MethylenchJorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Diglykolmethyläther und Dimethylformamid. Die Umsetzung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur. Erforderlichenfalls können höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines Säureacceptors durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind tert. organische Basen, wie Triäthylamin, Tri-n-propylamin. Pyridin, Dimethylanilin und N-Methylpiperidin, Alkalimetallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat und Kaliumacetat, oder anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels und katalytischer Mengen eines wasscrabspaltenden Mittels durchgeführt. Beispiele für verwendbare inerte Lösungsmittel sind Benzol und Toluol. Beispiele für wasserabspaltende Mittel sind Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Trichlormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, eine Lösung von Chlorwasserstoff in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60° C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als Säuren können Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 90 bis 1200C durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Vorzugsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII im Überschuß verwendet. Die Hydrolyse des Reaktionsproduktes wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Hilfe einer Säure oder einer Base unter Erwärmen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan und Dimethylsulfoxid. Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für verwendbare Basen sind Alkalimetallhydroxide und -carbonate, Erdalkalimetallhydroxide und Ammoniumhydroxid. Spezielle Beispiele für verwendbare Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid oder -carbonat sowie Calciumhydroxid und Bariumhydroxid.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine starke antiphlogistische Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität aus. Die antiphlogistische Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung und bekannter Antiphlogistika wurde nach dem Rattenpfotentest (vgl. Proc. Exptl. Biol. Med., Bd. I ί I (1962), S. 544) bestimmt. Durch subplantare Injektion von Carrageenin in eine Rattenhinterpfote wurde ein lokales ödem erzeugt. Die Testverbindung wurde in 0,5%iger Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose suspendiert und mit einer Magensonde 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins verabfolgt. Für den Toxizitätstest dieser Verbindungen wurde der Blutgehalt der Fäzes am Tage nach der Carrageenininjektion bestimmt. Das Körpergewicht jeder Ratte wurde während der folgenden 4 Tage täglich festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. TabeUe !
Testverbindung
1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazohnon
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-nitro-
3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon
1 -Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon
1 -Cycloprcpylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-chlor-
3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinQn
l-(2,2,2-Trifluoräthy!)-4-phenyl-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon
l-(2,2,2-Trifluoräthyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon
1 -Methyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(1 H)-chinazolinon
(deutsche Offenlegungsschrift 1 932 396)
ED5n.
mg/kg
Ratte.
p.O. 		LD5n 2).
mg/kg
Ratte
p.o.
210 >2000
230 >2000
350 >2000
280 >2000
250 >2000
230 >2000
>500 >2000
Toxizität1
Fortsetzung
Test verbindung
l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-7-methyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon
l-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon
Indomethacin
Phenylbutazon
ED50. LD511-).
mg/kg mg kg
Ratlc. Ratle.
p.o. p.o.
240 >2000
370 >2000
8 29
230 720
Tnxizitäl' I
') —: Kein Blut in den Fäzes, normale Körpergewichtszunahme.
+ + : Blut in den Fäzes, Körpergewicht nimmt ab. + + + : Blut in den Fäzes, einige Tiere starben am 4. Tag nach
der Verabfolgung der Verbindung. 2) LD50 für 1 Woche nach oraler Verabreichung.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die aus einem Chinazclinon der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 6,22 g 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor2(l H)-chinazolinon in 150 ml Isopropanol wird portionsweise mit 0,83 g Nalriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und filtriert. Nach dem Trocknen werden 6,25 g 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln vom F. 166,0 bis 167,0° C erhalten.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,11 g l-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon in 50 ml Essigsäure wird mit 0.40 g eines Platinoxyd-Katalysators versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden sind. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2.90 g 1 - Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro- 2(1 H)-chinazolinon vom F. 165.0 bis 166.0 C erhalten.
Beispiel 3
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben, werden die nachstehend aufgeführten Chinazolinone aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt:
1 -Cyclopropylmethyl-^phenyl-ö-tnethyl-3,4-dihydro-2(l H)-ch inazolinon,
F. 131,0 bis 132,O0C;
l-Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-methoxy-
3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon,
F. 137,0 bis 138,O0C;
l-CyclopropylmelhyM-phenyl-o-nitro-
3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon,
F. 159,5 bis 160,50C;
l-CyclopropylmethyM-phenyl-o-trifluor-
methyl-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon,
F. 161,5 bis 162,5 C;
ίο l-(2'.2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-
3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,
F. 171,0 bis 172,0' C;
l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-chlor-
3,4-dihydro-2( 1 H)-chinazolinon,
F. 152,0 bis 153,0 C;
l-Cyclopropylmethyl^-phenyl^-methyl-
3,4-dihydro-2( I H)-chinazolinon,
F. 138,0 bis 139,0 C und
l-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-2(l H)-chinazolinon,
F. 171,0 bis 171.5 C.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 3,6 g 2-CyclopropyImethylamino-S-chlor-benz-hydrylamin-dihydrochlorid und 15 ml Triethylamin in 100 ml Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 70 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt, wobei das Gemisch mit Eis gekühlt wird. Nach vollständiger Zugabe wird das erhaltene Geraisch 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockene abdcstilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung und mit 100 ml Chloroform versetzt und gründlich gerührt. Danach wird die Chloroform-Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroform-Schichten werden mil Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro-2(1 H)-chinazolinon hat einen F. 166.0 bis 167,00C
Beispiel 5
Eine Lösung von 25.5 g p-Chloranilin in 100 m Benzol wird portionsweise mit 8,3 g 64%igem Na so triumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunder unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperat ui abgekühlt. Danach wird das Gemisch mit 3.7 g Cyclo propylmethylbromid versetzt. Dieses Gemisch wire 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnte1 Sabsäure und anschließend mit Wasser gewaschei und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Drucl abdestilliert, wobei N-Cyclopropylmethyl-^-chlorani lin erhalten wird.
Eine Lösung von N-Cyclopropylmethyl-4-chlor anilin in 150 ml Essigsäure wird mit 13,0 g Natrium cyanat versetzt Das Gemisch wird 20 Stunden be Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisct wir< in 700 ml Wasser gegossen radcdasi|H|^ä§;^ misch mitÄtor rat^jÄD^IMtK^^MÖk^
■ Walserrsi^^i^ä^^^M^^^^^f
sulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der ölige braune Rückstand in einem n-Hexan-Isopropylätfaer-Gemisch gelöst und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit einem n-Hexan-Äther-Gemisch gewaschen und getrocknet. Es werden 20,0 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-chlorphenyl)-harnstolT erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Isopropyläther-Gemisch werden farblose Kristalle vom F. 103,0 bis 105,00C erhalten.
Ein Gemisch aus 4,2 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-chlorphenyl)-harnstoff, 2,0 g Benzaldehyd und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml wasserfreiem Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei l-Cyclopropylmetfoyl-4-phenyl-6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom F. 166,0 bis 167,O°C erhalten wird.
Beispiel 6
Eine Lösung von 3,0 g l-Cyclopropylmethyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 50 ml Phenyllithium in Äther versetzt. (Das Phenyllithium wurde durch Umsetzen von 25,0 g Brombenzol und 2,1g Lithium in üblicher Weise hergestellt). Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, anschlie-Bend konzentriert und dann langsam mit kaltem Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1-Cyclopropylmethyl - 4 - phenyl - 6 - chlor - 3,4 - dihydro-2(lH)-chinazolinon vom F. 165,0 bis 166,0° C erhalten wird. λο Beispiel 7
Eine Lösung von 1,62 g l-Cyclopropyimethyl-4-phenyl - 6 - methoxy - 3,4 - dihydro - 2(1 H) - chinazolinthion in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1 -Cyclopropylmethyl^-phenyl-o-methoxy-S^- dihydro-2(l H)-chinazolinon vom F. 136,0 bis 137,0°C erhalten wird.
Beispiel 8
Eine Lösung von 5 g N-CycIopropylmethyl-p-anisidin in 50 ml Essigsäure wird mit einer Lösung von 7 g Kaliumcyanat in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 50° C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen, und das so erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und anschließend mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird, der aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Es werden 4 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-methoxyphenyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom F. 120 bis 12FC erhalten.
Eine Suspension von 2,2 g N-Cyclopropylmethyl-N-(p-methoxyphenyl)-harnstoff in 30 ml wasserfreiem Toluol wird mit 0,3 ml Methansulfonsäure und dann mit 1,1 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch wird unter Wasserausschluß 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unt< r vermindertem Druck abgedampft, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird, der aus Diisopropyläther kristallisiert wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird l-Cyclopropylmethyl^phenyl-ö-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinon vom F. 133,0 bis 134.0° C erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 3,4 - Dihydro - 2(1 H) - chinazolinone der allgemeinen Formel I
ίο
(D
in der R1 eine Cyclopropyl- oder Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder C iäloratom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bi« 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe bedeutet und der Rest R2 in der 6- oder 7-Stellung steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Chinazolinone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(H)
35
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, reduziert oder (b) eine Verbindung der allgemdnen Formel III
R.
NH
CH
NH,
(III)
45
50
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit Phosgen, N,N '-Carbonyl diimidazol oder einem niederen Halogenameisensäurealkylester zur Umsetzung bringt oder (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
55
COKH2
(IV)
60
65 haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V «
R3-CHO (V)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat, kondensiert, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, erhitzt oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
R3-Y (VIII)
in der R3 die vorstehende Bedeutung hat und Y ein Lithiumatom oder den Rest MgCl, MgBr oder MgJ darstellt, kondensiert und anschließend der Hydrolyse unterwirft oder (0 eine Verbindung der allgemeinen Formel Di
(IX)
in der R1, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und X ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, der Hydrolyse unterwirft.
3. Arzneipräparate, bestehend aus einem 3,4-Dihydro-2( 1 H)-chinazolinon gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen.
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung
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