DE2128375A1 - Neue basische (Substituiert-alkyliden)amino-oxyalkylcarbonsäureester - Google Patents

Neue basische (Substituiert-alkyliden)amino-oxyalkylcarbonsäureester

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DE2128375A1 DE19712128375 DE2128375A DE2128375A1 DE 2128375 A1 DE2128375 A1 DE 2128375A1 DE 19712128375 DE19712128375 DE 19712128375 DE 2128375 A DE2128375 A DE 2128375A DE 2128375 A1 DE2128375 A1 DE 2128375A1
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Description

Dip!.-Ing. HORST AUER Anmelder: N.V.Pii U.-3* CLXLAMPEHFABRIEKBf
Akte= pimyq οΓ Anmeldung vom· —r ι ■ λ^λ
f. Junr /7 7 f
"Neue basische (Substituiert-alkyliden)-amino-oxyalkylcarbonsaureester ".
Die Erfindung bezieht sich auf neue basische (Substituiert-alkyliden)-amino-oxyalkylcarbonsäureester.
Es ist bekannt, dass rheumatische- Erkrankungen' zu den schwersten Krankheiten gehören. Es sind zwar Mittel bekannt, mit deren Hilfe diese Erkrankungen bekämpft werden können, aber diese haben meistens ungünstige Nebenwirkungen. So hat die besonders stark wirksame (N-(p-Chlorphenyl)-5-niethoxy-indolyl-3-essigsäure eine hohe Toxizität, wodurch der therapeutische Index letzten Endes doch einen niedrigen Wert aufweist.
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Es wurde nun gefunden, dass die neuen-basischen (Substituiert-alkyliden)-amino-oxyalkylcarbonsäureester der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren eine starke entzündungshemmende, eine starke analgetische und eine geringe toxische Wirkung aufweisen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf neue Verbindungen der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel die Symbole die nachstehende Bedeutung haben:
A = Schwefel oder die Gruppe -CH=CH-, R| = Halogen, CF„ oder CH~,
R„ = Halogen,
wobei R1 oder R„ auch Wasserstoff sein Kann, R - Wasserstoff oder CH_,
Rr = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
m und η weisen den Wert 0 oder 1 auf, m+n = 1 oder 2,
R_ = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann,
•Y = ein zyklisches Kohlenwasserstoffradikal mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und R^ und/oder R- eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen, welche Gruppe auch ein Schwefelatom als
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Ringatom enthalten und mit Methyl substituiert sein kann, Ry- und R_ stellen je Wasserstoff oder eine Alkyl-
gruppe mit höchstens 8, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, dar, die mit einer Hydroxy-, einer Alkoxygruppe mit höchstens k Kohlenstoffatomen oder einer Acyloxy gruppe der Formel 2 (E = Sauerstoff) substituiert sein können,
R^- = veiter eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl—, Halogenophenyl- oder Tolylgruppe, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, während R^ und R~ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden können, welche Gruppe als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung zur Bekämpfung von rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew, Arthritis psoriatica, Kollagenkrankheit, ernster Ostoarthrosis, akuter Gicht, Periarthritis humeroscapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombophlebitis, akuter Polyarthritis rheumatica u.dgl. verwendet werden.
Die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen sind vom grad der Erkrankungen abhängig. In der Regel wird es
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dem behandelnden Artzt aber keine Schwierigkeiten bereiten, die richtige Behandlung zu finden« Itn allgemeinen wird Patienten eine Dosis von 30 bis 1000 mg täglich verarbreicht, erwünschtenfalls auf mehrere Portionen verteilt. In der Regel sind 100 bis 500 mg täglich genügend.
Die entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen wurde im Carragheeninversuch festgestellt, der nach einer ■Abwandlung des Verfahrens nach Winter^ Risley und Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. 111, 5kk (1962) durchgeführt wurde.
Die Reduktion der durch Carragheenin herbeige-
führten Schwellung dient in diesem Versuch als Mass für die entzündungshemmende Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa '220 g durchgeführt. 16 Stunden vor der Durchführung des Versuches werden die Tiere nüchtern gesetzt. Die zu prüfenden Substanzen werden in einer 1$- igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. Sofort nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wasserbelastung bis zu 5 ml pro Tier. Eine Stunde nach Verabreichung der Versuchssubstanz oder gegebenenfalls nach erfolgter Wasserbelastung wird intraplantar 0,05 ml einer 1-g-^-igen Carragheenin lösung eingespritzt und wird die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mit Hilfe eines Mikrometers bestimmt.
Drei Stunden nach Verabreichung des Carragheenins wird die
Dicke des entwickelten Oedems bestimmt. Die Schwellen der
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Pfote wird in $ in bezug auf den Nullstundenwert ausgedrückt Der Hemmungsprozentsatz wird errechnet nach der Beziehung: ^a Kontroll tiere - $ Testgruppe $> Kontrolltiere - 100
Aus den Ergebnissen' einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED 50-Wert errechnet, d.h. diejjenig© Dosierung, die eine Herabsetzung der Schwellung um 50$ herbeiführt.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch eine Abwandlung des Verfahrens nach Randall und Sellito (Arch. Int, Pharmacodyn. 109, ho? (1957)) bestimmt.
Die Herabsetzung der Schmerzreaktion, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird, dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.
Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt. Eine Stunde vor der Verabreichung des Versuchspräparates wird den Tieren intraplanta-r 0,1 ml einer 20$igen Hefesuspension eingespritzt. Die zu prüfenden Verbindungen werden in einer 1$igen Tragacanthlosung suspendiert und oral verabreicht. 1, 2 und h Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz wird der Schmerzschwellwert bei zunehmendem Druck auf die infizierte Pfote gemessen.
Vergleichsweise wird die Schmerzreaktion einer nicht mit einem Pharmakon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt.
Die erzielten Ergebnisse werden in $ des jnittleren
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Kontrollwertes ausgedrückt.
Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED 5O-Wert errechnet, d.h. diejenige Dosierung, bei der eine Erhöhung von 100$ des Schmerzschwellwertes erhalten wird. * - ' . '
Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.
Dementsprechend bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer (Substituiert-alkyliden)-amino-oxyalkylcarbonsaureester, dadurch gekennzeichnet, das Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch zur Herstellung von Verbindungen dieser Art an sich bekannte Verfahren und durch diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen nach der Erfindung können z.B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel 2, in der die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und E ein Chloratom, ein© Methoxy- oder eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel 3 oder einem Salz derselben reagieren lässt, in welch letzterer Formel die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und B eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, wobei im letzteren Falle E eine Hydroxylgruppe ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methy!pyrrolidon, Benzol u.dgl., bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100°C durchgeführt. Wenn primär© und sekundäre Amine der Formel
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3 zur Reaktion gebracht werden und E ein Chioratom· darstellt, wird die Reaktion vorzugsweise in einem sauren Milieu durchgeführt«
Verbindungen nach der Erfindung, in denen Y keine heterozyklische Gruppe mit dem Stickstoff der Aminogruppe bildet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel k mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und D ein Halogenatom oder eine TosyloXygruppe darstellt. Die Reaktion wird gleichfalls vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der obenerwähnten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösvmgsmittels.
Die Verbindungen der Formel k können dadurch erhalten werden, dass man ein Saurechlorid der Formel 2 (E = Cl) mit einer Verbindung der Formel 6 reagieren lässt, in welcher-Formel D -die gleiche Bedeutung wie in der Formel k hat.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel 7 mit einer \rerbindung der Formel 8 l ■ reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben« Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerteu Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen u.dgl., bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt
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des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 8 können .durch saure hydrolyse aus dem entsprechenden von Aceton abgeleiteten Oxim erhalten werden. Die letztere Verbindung kann durch eines der obenbeschriebenen Verfahren erhalten werden.
Weiter können die neuen Verbindungen dadurch erhalten Airerden, dass man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 reagieren lässtr in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 2 haben, während M in der Formel 9 ein Metallatom oder ein Fasserstoffatom darstellt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Alkoholen, .* Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid u.dgl., durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Wenn M in der Formel 9 ein Wasserstoffatom darstellt t wird vorzugsweise ein Säurebinder zugesetzt.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Ver-
bindungen der Formel 1, in der Ri eine Alkylenegruppe mit
V--2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel 9 niit einer Verbindung der Formel Tt reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und R1Jv eine Älkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. M in der Formel 9 ist bei dieser Reaktion Wasserstoff. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur vend dem Siedepunkt des Gemisches i-n einem; .
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inerten Lösungsmittel, - wie z.B. Alkoholen, durchgeführt.
Als Säuren, mit denen die Amine der F,ormel 1 Additionssalze bilden können, eignen sich pharmazeutisch akzeptable organische und anorganische Säuren, wie z.B. Halogenwassefstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure,: Palmitinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, analgetisch wirksame Säuren, wie Acetylsalicy'lsäure, Phenylessigsäure, u.dgl. ·
Als Beispiele von Acyl (oxy)-gruppen, die in R/ς und R_ vorkommen können, können erwähnt werden: Acetyl(oxy) ■ und7I(p-Chlor-öS-metKylbenzyliden)-amino J-oxy f-acetyl(oxy)
Die Verbindungen-nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, wie z.B. Tabletten, Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suppositorien, Dragees u.dgl. verarbeitet werden. Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Her-'stellung pharmazeutischer Präparate sowie auf die Präparate selbst» :;λ;
Als Trägermaterialen können die in der Pharmazie üblichen Stoffe, verwendet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
1 . fUk-CiiloT- <A -methylbenzyliden)-amino j -oxyfr-essigsäure-(2-acetamidoäthyl)-ester
Eine Lösung von 2,57 g 2-Acetamidoäi-hanol in einem
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Gemisch von 15 ml Benzol, 10 ml Dioxan und 15 ml Dimethyl- > formamid wurde mit 2,01 ml Pyridin gemischt. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung von 6,15 g J £( 4~Chl or^ o{-me thyl-bWzyliden)-amino "Ί-oxy? -acetylchlorld in 50 ml Benzol zugesetzt.. Das Gemisch1wurde Übernacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, wonach es mit 10 ml Wasser gemischt wurde. Die Wasserschicht wurde dann vor der organischen Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander zweimal mit 10 ml Wasser/ drei-• mal mit 10 ml gesättigte'r Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet ' und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgenommen, auö dem der obenerwähnte Stoff kristallisierte. Schmelzpunkt 112 - 114°C.
2" N-Methvl-2,2'-bis Γ2- f f (4-chlor- oC-metl.ylbenzyliden)·
amino! -oxy ? -acetoxy"! -diäthylamin. HCl
—-j —.-j—_ -«,_ —
Eine Lösung von 9»8 g H (4-Chlor-o(-methylbenzyliden)· amino "J -oxy ί -acetylchlorid in 50 ml Benzol wurde unter Kühlung mit einer Lösung von 2,38 g N-Methyl-2,2'-dihydroxydiäthylarain und 5*55 ral TriäthylamiH in 50' ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde drei Tage bei Zimmertemperatur stehen- , gelassen und dann mit 50 ml Wasser gemischt. Nach.Abscheidung der organischen Flüssigkeit wurde diese zweimal mit 50 ml Wasser, dreimal'mit 50 ml gesättiger Natrium-, bicarbonatlösurig und dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Wasserfreiem Natx-iuinsulfat wurde die
51/^987
L8sung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Aethanol aufgenommen. Die Lösung wurde mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert und mit 100 ml
I ·
wasserfreiem Diäthyläther verdünnt. Der obenerwähnte Stoff kristallisierte aus, wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus 300 ml Benzol umkristallisiert. ' Schmelzpunkt 82-93°C.
3. (fr-Chlor-o(~methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-( 2-dime thylamino-äthyl) -ester-hydroclilorid
Einer Suspension von 10 g Natriumsalz der (fr-Chlor- <^methyl-benzyliden)-amino-oxyessigsäure in 30 ml Dimethylformamid wurden fr,3 g 2-Chlor-N,N-dimethyl-äthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 72 Stunden gerührt. Anschliessend wurde es mit Wasser verdünnt und mit Diäthy1-äther extrahiert. Die erhaltene ätherische Lösung wurde mit 20 ml 2n-Salzsaure extrahiert. Der saure Extrakt wurde dann mit 30 ml 2n Natronlauge basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der letztex'e ätherische Extrakt wurde gewaschen, .über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Eindampfen mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Durch Zusatz von Diäthyläther kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Dimethylaminoäthyl)-Esters der (fr-Chlor-C^ —methylbenzyliden)-amino-oxy-es5igeäure aus. Es wurde noclimals aus einem Alkohol—Aeth.er-Gemisch kristallisiert und scIueqIz dann bei I60-I62 C unter Zersetzung.
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^ · (2-Dimethylaminopropyl) -Ester von ( ^-Chi or-of -methyl benzyljden) -amino-oxyessigsäure-hydi-ochlorid
Eine Lösung von 2,3 g (4-Chlor- d -me thylbenzyliden) · amino-oxyessigsäure in 10 ml Benzol wui'de in eine Lösung des Säure-chlorids dadurch umgewandelt, dass sie etwa 20 Minuten mit 0,60 ml Thionylchlorid unter Rückfluss 'gekocht wurde.. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Säurechlorid in etwa 12 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wurde unter Kühlung mit Eis mit einer Lösung von 2,09 S 2-Dimetliylaminopropano.l in 20 ml Benzol gemischt. Nachdem man das Gemisch übernaclit bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurde es mit etwa 'l-0 ml einer 5$>ig'en Katriumbicarbonatlijsung und etwa 20 ml Aether gemischt« Das Gemisch wurde getrennt und die organische Phase einige Male mit Portionen von 10 ml Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit neutral wurde. Die gewaschene Lösung wurde anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurden, per Rückstand, der (2-Dimethylamin.opropyl·) -Ester der- (4-Chlor-o( -me.thylbenzyliden) -amino-oxyessigsäure , wuz*äe mit 2n alkoholischer Salzsäure neutralisiert und das auf diese Weise gebildete Kydrochlorid wurde dadurch kristallisiert, dass der Lösung Diäthyläther zugesetzt wurde. Dei" Stoff wurde nochmals aus einer zehnmal grösseren Menge Benzol kristallisiert und dann im Vakuum bei 100 C in Gegenwart von"Phosphorpentoxyd getrocknet. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 118 - 119°C„
10 9 8 5 1/19 6 7 BAD ORIGINAL
5. (2-Methylamino-äthyl)-Ester von (4-Chlor-c^ -methylbenzyliden)-amino-oxyessigsäure-hydi^ochl arid
Eine Lösung von 2,79 S des Hydrochlorids von Z-(Methyl-ämino)-äthanol in 50 ml Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 6,15 S ('+-Chlor-o( -me tliylbenzyliden) -amino oxyacetylchlorid (nach Beispiel 2 hergestellt) in 30 ml Benzol gemischt. Nachdem man dieses Gemisch h8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen hatte, wurden die Lösungsmittel im Vakutxm abdestilliert. Der Rückstand wurde dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Diäthyläther gemischt; nachdem alles gelöst worden war, wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Lösung wurde noch zweimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert, dann mit einem Ueberschuss an 2n Natronlauge alkalisch gemacht und anschliessend nochmals dreimal mit Portionen von 50 ml Diäthyläther extrahiert. Der letztere Aetherextrakt wurde dreimal mit Portionen von 15 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat; getrocknet. Der Aother wurde anschliessend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit 2n alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Dadurch, dass dieser neutralisierten Lösung Aether zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlorid des (2-Methylamino-äthyl)-Estei's der (k-G'hlorö{ -mn thyl~benzyliden)-amino-oxyessigsäirre aus . Schmelzpunkt I8O-I82°C.
6 · (2-Arniiioä tliyl) -Ester von ( 4-Chlor- c% -rnothylbonzyl·.-Iden) —amino—oKvo ss i gsüuro— 'hydrochi or .Id
Einer Lösung von 0,^5 g des Hydx^ochloricLs von 2-amino-ätJianol in !0 ml Dimethylformamid wurde unter
- ■ ; ; 109851/1967
BAD
Rühren eine Lösung -von 1,2 g (4-Chlor-C^ -mBthylbonzyliden)-amino-oxyacetylchlorid in 3 ml Benzol zugesetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch 2k Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hatte, wurde es mit 2% ml Diäthyläther und 25 ml einer "!Oxigen Lösung von Kaliumbicarboncit gemischt. Nach Ablauf der Kohlendioxidgasentwicklung wurde das Gemisch getrennt und wurde die ätherische Schicht nochmals mit 10 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde dann mit 6 ml 2n Salzsäure und anschliessend noch zweimal mit insgesamt 15 ml Wasser extrahiert. Die letzteren drei Extrakte wurden vereinigt und dann mit 2 g Kaliumbicarbonafc gemischt. Nach Ablauf der Kohlend!oxidgasentwicklung wurde das Gemisch zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und dann mit 2n alkoholischer Salzsäure neutralisiert.-Dadurch, dass dieser neutralisierten Lösung Aether zugesetzt wurde, kristallisierte das Hydrochlox-id dos (2-Aminoäthyl) -Esters der (4-Chlor- <A -methylbenzyliclen) amino-oxyessigsäure aus. Schmelzpunkt 167-169 ^ unter Zersetzung.
Durch das' Verfahren nach Beispiel h wurden auch die folgenden HCl-Salze erhalten.(siehe Formel 1):
BAD
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7E
Schmpt.°G
Cl Cl Cl Cl
Cl Cl F
Cl Cl Cl Cl Cl
II II H -H Il H II
Cl
II II II II II II
II
H H
II
CII=CII CH=CH CIU-CII CH = CII CH = CII CII=CH CII-CH CH = CII CII=CH CJII=CII CII=CH CH=CH CH = CII ClI = CH
CH = ClI I = CII
CII = CH
CH=CH CII=CH
CH
UH = CH
'H=CH
II
CIL,
CU,, CH2
Πί2
cn,,
CH,,
ClI(CH3)
(ClLj2
CH
CII3
C2H5
CUn
-(CH2)-O-(CH2)2-
CH2 (CIL, )o
CIL, (CH2 ύ
CHJ3 (cn,. >2
CIL, (CH2
CII2 (CH0
CII2 (ch';
CH2 )«
CIL, (CIL,
Γ1Ι2
CIL,
CU,,
ClL,
(CILj
j2
.'11-CIL,
2)2
CII
CH
09851 /
CH3
-COCII
~O
■\ks-128-159-167-157-163-
1*17-180-167-163-
106-
172-Λ6Η , 17*1-
1
129,5 160
169
162 165 1*47 1*19 182 168 165 108
17-Ί 5-166
175,5
130-1
Ol
163-165
123.5-125
81-82
60.5-62.5
(Fortsetzung Tabelle)
R1 R2 A E3 R4 V R6 I CH3 R7 3 CH3 Sclunpt. C
Cl H CH=CH CH3 CH2 C2H5 160-163
Cl H CH=CH CH3. CH2 -P- CH3 CH3 - 82-146
ei· H CH=CH CH3 CH2 83-84.5
Cl H CH=CH CH3 CH2 C2H5 ■ 192-194
Cl H CH=CH CH3 CH2 CH3
Cl H CH=CH CH3 CH2 - -Q CH3 187-188
CH3 H S CH3 CH2 - -§, CH3" 93-96
Cl
Cl		 H
H		 S
S		 3
CH3 		CH?
CH2 		- Q
-O 		-
H 32 S CH3 CH2 c«2)2 6k~67
Cl H S H CH2 CH2 69-71
Cl H CH=CH 3 3 (CH J
j ·
Die in der Tabelle mit markierten Verbindungeji sind freie Basen. Der Neutralisationsschritt mit äthanololischer Salzsäure wurde bei diesen Verbindungen nicht durchgeführt.
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Tablette:
200 g } J (ty( -Methyl-^-chlorbenzylidenJ-aminoJ oxy V essigsaure-( i-methyl-2-dimethylamino) -ätliyles fcer-hydrochlorid wurden mit I90 g sec .Calciumphospliat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und- 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talk und h Teilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch erhalten war. Dann wui"den aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 nun, und einem Gewicht von 6OO mg geprägt.
Supp ο s i t or ium:
100 mg λ I (</\ -Methyl-il—chlorbenzyliden)-amino 1 -oxy V essigsäure-(2-dimethylamino)-äthylester-hydrochlorid wurden mit 1,5 g SupiDositorienmasse zu einem Suppositorium verarbeitet.
In.jektiansf lüssigkoit;
100 g 1 [(«( -Me thyl-'+-bromben?;yliden)-amino | -oxy ( essigsäure-(2-dimethylamino)-äthylester-hydiOchlorid wurden mit 15 g Benzylalkohol gemischt. Das Volumen wurde dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Anschliessend wurde duroli ein Bakterienfiltex filtriert und wurden Ampullen von 1 oder 2 ml aseptisch mit dieser Lösung gefüllt.
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2-(N-Morpholino)-äthylester von 11 (4-Chlor- o( -methylbenzyl j.den)-aminoJ-oxy/-essigsäure
Ein Gemisch von lh,5 S (2-Chloräthyl)-ester von
Π(4-&ι1ογ-ο( -methylbenzyliden)-amino i -oxy J -essigsäure, die durch Reaktion von äquimolaren Mengen an 2-Chloräthanol, (4-Chlor-eK-methylbenzyliden)-amino f -oxy jacetylchlorid und Pyridin in Benzol erhalten war, und 8,6 Morjjholin wurde 5 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Diäthyläthex- und anschliessend mit 70 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wurden zusammen noch zweimal mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann noch dreimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene ätherische Lösung wurde anschliessend auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat.wurde in einer
fünfmal grosseren Menge Aethanol gelöst und dann mit 2n
alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Das Hydrochlox-id des \ obenerwähnten Stoffes kristallisierte. Es wurde abgesaugt
und nochmals au? einer viermal grosseren Menge Aethanol
kristallisiert. Schmelzpunkt 159-1ö2°C.
(N-Aethyl-3-piperidyl)-ester von ) 1 f 4-Chlor-<>( -methylbenzyliden)-
amino \ -oxy / -essigsäurehydrochlorid
J >J
Eine Lösung von 0,7^· S des Dihydrochloride des (N-
Aethyl-3-piperidyl)-Esters von 2-Araino-oxyessigsäure in 9 ml absolutem Aethanol wurde mit 0,52 g 4'-Chlor-acetophecon und
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dann mit einer· Lösung von 0,33 g Natriumacetate in 0,50 ml Wasser gemischt.
Nachdem man das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen hatte, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene'Rückstand wurde mit etwas Wasser gemischt und die erhaltene Lösung wurde anschliessend z\ieimal mit einem Diäthyläther/Petroläthergomisch in einem Verhältnis von 1 : extrahiert. Dann, wurde die Wasserlösung mit 9 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösxmg gemischt und das Gemisch wurde dreimal mit insgesamt Uo ml Diäthyläther extrahiert. Die erhaltene ätherische Lösung wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wwde mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert, wodurch das Hydrochlorid des· obenerwälmten Stoffes niederschlug und langsam kristallisierte. Schmelzpunkt 16O°C.
ή ( 3-Pyridyl ) -methyl \ ester von λ ( U-Chi or-' c*( -methylbenzyliden) ■ amino foxy | essigsäure
J r1
Einer Lösung von 5 »52 g 3- (llydroxymethyl)-pyridin in Uo ml Pyridin wurde unter Rühren bei 0-5 C in et\va 15 Minuten eine Lösung von 5» 3 nil Chloracetylchlorid in Uo ml Benzol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde noch 3 Stunden lang bei dieser Temperatur und dann noch eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dei~ erhaltene Niederschlag wurde anschliessend durch Absaugen entfernt und die klare Lösung wurde im Vakuum auf etwa 18 g eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit 50 ml Eiswasser gemischt und dann dreimal mit insgesamt 200 ml Benzol extrahiert.
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: ;■- -20-
' Die Benzollösung wurde viermal mit insgesamt 6o ml Eiswasser gewaschen tind dann auf rasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 30-^0 C grösstenteils abdestilliert;. Von dem erhaltenen Rückstand, der aus 3- I (2-Chlor-acetoxy)-methyl pyridin bestand, wurden 5,6 g sofort mit 5S1 g l·'-Chloraoetophenonoxym und 30 ml Dimethylformamid gemischt. Der so erhaltenen Lösung wux-den unter Rühren bei 0 C langsam 1,3 g pulverisiertes Natriumhydroxyd zugesetzt. Das Gemisch wurde dann noch eine halbe Stunde bei 0 C und anschliessend noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem diesem Gemisch 1 ml Essigsäure zugesetzt worden war, blieb das Gemisch 14 Stunden lang bei 0 C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und das Konzentrat wurde mit 1 40 g Eis/liasser-Gemisch und 100 ml Benzol gemischt. Die Schichten wurden voneinander getrennt und die wasserhaltige Schicht wurde noch zweimal mit Benzol gewaschen. Der Gesaratbenzolextrakt wurde dann mit 50 ml 0,5-molarer Natrlumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Benzolextrakt wurde im Vakuum konzentriert, wonach Nebenprodukte cliromatographisch mit Hilfe einer Silicagelsäure una Methylenchlorid + 5 VoI.^ Aceton als Eluierungsmittel entfernt wurden. Der obenerwähnte Stoff kristallisierte und schmolz bei 60,5 - 62,5°C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1·/ Verfalix-en zur· Herstellung neuer basischer (Substi- ;uiert-alkyliden)-amino-oxyalkylcarbonsäureester, dadurch gckennzeiclinet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt) und deren Säureadditionssalza mit pharmazeutisch akzeptablen,Säuren, in welcher Formel A Schwefel oder die Gruppe -CH=CII- darstellt, R1 = Halogen, CF„ oder CH" , Rp Halogen, wobei R1 oder R„ auch Wasserstoff sein kann, R1, = Wasserstoff oder CH„, R. = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, m und η den Wert 0 oder 1 aufweisen und m+n. = 1 oder 2 ist, R^. = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Pheiiylgruppe substituiert sein kann; Y = ein zyklisches Kohleiwasserstoffradikal mit 5 oder Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und mit R^- und/oder R7 eine mono- oder bizyklische heterozyklische Qruppe mit höchstens 10 Ringatomen, welche Gruppe auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und mit Methyl substituiert sein kann; R^- und R~ je Wasserstoff oder Alkyl mit 'bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insgesamt aber nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, darstellen, welche Gruppen mit einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit bis zu h Kohlenstoffatomen oder einer Acyloxygruppe der Formel 2 (E = ein Sauerstoffatom) substituiert sein können; R^ ferner eine Zykloalky!gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine
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    Phenyl-, Halogenophenyl-, Tolyl- oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit bis zu "10 Kolilenstof fatomen darstellen kann, während R^ und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine mono- oder b.lzyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden können, \\relche Gruppe als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann, durch zur Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannte Verfahren oder diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt wex^den.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel 3 reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und E ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, während B eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist, in welch letzterem Falle E eine Hydroxylgruppe darstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeiclinet, dass Verbindungen der Formel 1, in der Y keinen heterozyklischen Ring mit dem Aminostickstoffatom bildet, dadurch hergestellt' werden,.dass man eine Verbindung der Formel h mit einer Verbindung der Formel 5 reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und D ein Halogenatom oder eine Tosylox3'-gruppe darstellt, h» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung' der Formel 7 mit einer Verbindung dor
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    Formel 8 reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 1O reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben und M ein Metallatom oder ein Wasserstoffatom darstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formol 1, in der R, eine Alkylengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man. eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel 1 haben, R1. eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und M ein Wasserstoffatom ist.
    7. Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt) und deren Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Formel:
    A Schwefel oder die Gruppe -CH-CH- darstellt, R1 = Halogen, CF„ oder CII^;
    R2 = Halogen,
    wobei R oder R2 auch Wasserstoff sein kann, R~ = Wasserstoff oder CII ,
    Rk = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
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    -Zk-
    ra und η den Vert O oder 1 aufweisen und m+n = 1 oder 2 ist,
    R_ eine gegebenenfalls verzveigte Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Pheny]-gruppe substituiert sein kann,
    Y = ein zyklisches Kohlenwasserstoffradikal mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dom Stickstoffatom der Aminogruppe und R,- und/oder R^ eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringra tomen bilden kann, ^ welche Gruppe auch ein Schwefelatom enthalten und mit Methyl substitiert sein kann,
    R- und R je Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insgesamt jedoch nicht mehr als 10 Kohlen... stoffatomen, darstellen,, welche Gruppen mit einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe mit bis zu k Kohlenstoffatomen oder einer Acyloxygruppe der Formel 2 (E = ein Sauerstoffatom) substituiert sein können,
    R^ ferner· eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenophenyl-, Tolyl- oder eine * Phenylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen kann, während R^ und R„, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine mono— oder biszyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden können, welche Gruppe als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
    . BAD ORIGINAL 109851/1967
    8. ) I (4-Clilor- ö(-methylbenzyliden)-amino j -oxy r -essigsäure-( 2-dimethylaininoäthyl) -ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    9. ) I (-!-Chlor-ö( -metliylbenzyliden) -amino! -oxy £ -essig-säure- (2-dimethyl£iniinopropyl) -ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    10. J !(U-Chlor-,^ -methylbenzyliden)-amino j -oxy V -essigsäure- (2-methylaminoä-chyl) -ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    11. i j ( U-Chlor- <λ -methylbonzyliden) -amino- "7 -oxy ν -essigsäure-(2-amiiioäthyl)-ester ^^nd dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akpzeiablen Säuren.
    12. j (U-Chlor-e£ -me thylbenz}"liden )-amino j -oxy r essigsäure-( i-methyl-2-dimethylaminoätliyl)-ester* und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    13. ) [('i-Chlor- Λ -me thylbenzyliden)-amino "7 -oxy / essigsäure- (2-diäthylaminoäthyl)-es ter und dessen Säureadditionssalze mit pharrnazetitisch akzeptablen SJiuren.
    1-1·. ι Γ ( U-Chlor- t( -me tliylbenzyliden)-amino"? -oxy t -essigsäure- ( 3-d.iniöthylaminopropyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzepteiblen Säuren.
    15· ?j (U-ChIor--^ -mothylbenzyliden)-amino j -oxy s ressigsäure-(2-ponfcamethyleiiiminoüthyl) -ester und dessen Säux^eadditionssa Ize mit pharmazeutisch akzeptablen iSäuren. 16. 1 (U-Chlor- J^ -methylboiizyliden) -amino j -oxy) -essigsäure- (2-morpholino-äthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    10 9 8 51/19 6 7 BAD ORIGINAL
    nssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    η l(4-Chlor-c( -methylbenzyliden)-amino ι -oxy / —essigureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. · j (4-Fluor-<Ä -methylbenz}'liden)-aminoΙ -oxy | -essig
    -26-
    17· 7 j (4-ChIoI-- c( -methylbenzyliden)-amino I -oxy I -essigsäure- ( 2^tetraraethyleniraino-äthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. 18
    säure- (2- (X-methyl-N-phenylamino) -äthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    19
    säure- (2-dimethylaminoäthyl) -ester und dessen Säui-eadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    20. Aj (4-Brom-c(-methylbenzyliden)-amino j -oxy t-essigsäure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. 21 . i J (3,4-Dichlor-c\ -methylbenzyliden)-amino I -oxy ί essigrsäure-(2-dimethylaminoäth3~l)-e5ter und dessen Säurcadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säu7"en.
    22. I (4, c\ -Dirnethylbenzyliden)-amino /—oxy t-essigsäure-(2-dimeth3rlaminoäthyl) -ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch-akzeptablen Säuren.
    23. ή j('i—Chlor- C\ -methyl) -benzylidenamino / -oxy j-butter-
    F säure-(2-dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit.pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    Zh. j I (4-Chlor-tX -raethyi)-benzylidenamino / —oxy r-essigsäure-(2-cyclohexylaminoäthyl)-ester und dessen Säureadditionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren. 25. i (4-Chlorbenzyliden)-amino j-οχγ f —essigsäure-(2— dimethylaminoäthyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    BAD ORIGINAL 109851/1967
    2.6. A j (5-CIiIor-2—thenyliden)-amino"] ~ox>'v -essigsäurfe-
    (2-dimcthylaminoäthyl)-ester und desse3i Salze mit pharmazeutisch akzpj:>tablen Säuren.
    27. 1 j (Vciilor-o( -methylbenzyliden)-aminoJ-oxy F-essig— s?mre-(.?-aceiamidoätbyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptabler Säuren.
    28. N-Methyl-2,2«-bis j 2- \ \ ( -Ί-chi or- d methylbenzyliden)-ainino j -oxy i -acetoxy I -diathylamin und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    29. j Ι (-!-Chlor- cC-me thylbenz^-liden)-amino I -oxy/ -essigsäure-] 2—(pyridyl—^)-ärhylJ-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    30. η J ( -i-Chlor- c( -methy]ben?.yliden)-araino J -0x3- f -essigsäure- Γ(2-(3, -'+-benzylpiperidyl)-ät]iyl j -ester und dessen Salze mit pliarraazeutisch akp?;etiiblen Sauren,
    31. j\ ('!-Chlor- c\ -raethylbenzj-liden) -aminol -oxy t -essigsäure- j~2- (indolyl-3)-äthylj -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    32. i I (-"l-Chlor- c( -methylbenzyliden)-amino J-oxy r -essigsäure-J~2-('s-methylthiazol3-l-5)-äthyl*| -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuron.
    33. 1 J (4-Clilor-ct -methylbenzyliden)-ainino Ί -oxy \ -essigsäure-( 1-phenyl-2-dimethylaminoät]iyl ) -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Sauren.
    3'<. j I (-!-Chlor- o( -nie thylbenzyliden) -amino J -0x3' (--essigsäure- ( ρ. -dime thylaminoplienyl) -e si er und dessen Salze mit; pharmazeutisch akpzetablen Säuren.
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    BAD ORIGINAL
    35· j \ (h^Clilor-J, -methylbenzyliden) -amino7 -oxy c -essigsäure- (m-acetamidoplienyl )-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    36. j j( 4-Chlor-<jC-methylbenz-yliden)-amino 7 -oxy r -essigsäure- (p3'ridyl-3)-ester und dessen Salze mit pharmazeutischakzeptablen Säuren,
    37· 1 ('j-Chlor-ς/ -methylbenzyliden)-aniinoj -oxy r -essigsäure-/ (pyridyl-3) -methyl J -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzejDtablen, Säuren.
    38. j I ( ^-Chlor-cf methylbenzyliden)-£imino 7 -ox3r / -essig-
    " säure-(N-athylj)iperidyl-3)-ester;und dessen Salz mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren.
    39· Ji (4-Chlor-"d(' -methyIbenzyliden)-amino / -oxy | -essigsäure-(2-dimothylaminocyclohexyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    kO. j (4-Chlor-o( -metliylbenzyliden)-amino J -oxy r -essigsaure- (chinolyl-8)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    41. ή j (4-Chlor-c/ metliylbenzyliden)-amino j -oxy r-essigsäure-(N-äthylpiporid}7-!-'!) -es ter und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    kZ. j (^-Clilor-oi -methylbenzylidon)-amino 1 -oxy r -essigsäure- (k,N-dimethylpiperidyl«^)-ester und dessen Salze mit phazTnazeutisch akzeptablen Säuren.
    43. ( l| (^-Chlor- c( -metiii'-ibenzyliden)-amino -oxy ^-essig-
    V. -J
    säure-(piperid3rl-3)-ester und dessen Salze mit pliarmazeutisch
    akzeptablen Säuren.
    kk. )|^(5/^ -Diineihyl-2-thenyliden)-amino J -oxy /-essig-2,3-(N—methylpiperiaino-3,2)-phenyl j -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen'Säuren.
    109851/1967 RAri Λ ·
    BAD OR/GfNAL
    h5. η 1 (5-Clilor- ck -motliyl-2-thenyliden)~amino_J -oxy r -essigsaure-(N-acetylpiperidyl-3)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch, akzeptablen Säuren.
    hG. \\ (5-Chlor-<A -methyl-2-thenyliden)-amino -oxy I -essigsäure-^- tert .butyl-3—azacyclobutyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    47. η J (zl-Brom-ö( -methyl-2-thenyliden) -amino J -oxy r -essigsäure· I 2-(pyi-iidyl-2)-ätli3rl 1 -ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    ( Γ Ί 7
    k8. j I (5-Chlor-2-thenyliden)-amino J -oxy γ -essigsäure-(pyi'idyl)-3-niethyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen. Säuren.
    49. \ [_(4-Chlor-X-methylbenzyliden)-amino j -oxy ί -dimethy1-essigsäure(2-dimebhylaminoathyl)-ester und dessen Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren.
    50. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1 oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säuren, in welcher Forme].:
    A Schwefel oder die Gruppe -CH=CH- darstellt,
    R1 = Halogen, CF0 oder CH„,
    I J J
    R0 = Halogen,
    wobei I!.. oder R„ auch Wasserstoff sein kann, R = Wasserstoff oder CH„,
    Ri eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu D Kohlenstoff atomen darstellt:,
    109851 /1967
    m und η den Wert 0 oder 1 aufweisen und m+n = 1 odor 2 ist,
    R- eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Phenylgruppe ■substituiert sein kann,
    Y m. ein zyklisches Kohlenwasserstoffx-adikal mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und R^- und/oder R„ eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden kann, welche ,Gruppe auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten und mit Methyl substituiert sein kann,
    R-r und R_ je Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insgesamt jedoch nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, darstellen, welche Gruppen mit einer Hydroxylgruppe, einer Alköxygruppe mit bis zu h Kohlenstoffatomen oder einer Acyloxygruppe der Formel Z (E = ein Sauerstoffatom) substituiert sein können,
    R^ ferner eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenophenyl-, Tolyl-^oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen kann, während R^- und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an" das sie gebunden sind, eine mono— oder bizyklischo heterozyklische Gxmppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden körinen, welche Gruppe als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstofl'atom enthalten kann,
    109851/1967
    in eine geeignete Verabreichungsforin gebracht wird.
    51. - Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 1 oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen Materialien gelöst wird.
    52. Verfahren nach Anspruch 5 ^ » dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis klj ver~ wentlet wii^d.
    53· Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch eine Verbindung dor Formel 1 oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer pharmazeutisch; akzeptablen Säure, in welcher Formel:
    A Schwefel oder die Gruppe -CII=CIl-, R = Halogen, CF oder CH ,
    R„ = Halogen, während R1 oder Ii„ Wasserstoff sein kann,
    R = Wasserstoff oder CH", .
    R. = eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
    m und η den Wert 0 oder 1 aufweisen und m+n = 1 oder 2 ist,
    R„ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengx*uppe mit bis zu 6 Kohlenrtoffatomen darstellt , die mit einer Phenylgruppi? substituiert sein kann,
    Ύ - ein zyklisches Kolilenwasserstoffradikal mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe und R^ und/oder R„ eine mono- oder bizyklische heteroz3'klische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden kann, welche Gruppe auch ein Schwefelatom als Ringatom enthalten'
    109851/1967
    und mit Methyl substituiert sein kann, . . ·
    R^- und R_ je Tfasserstoff oder Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, insgesamt jedoch nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, darstellen,'welche Gruppen mit einer Hydroxylgruppe, einer'Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einer Acyloxygruppe der Formel 2.(E = ein Sauerstoffatom) substituiert sein können,
    R^ ferner "eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Hälogenophenyl-, Tolyl- oder eine Phenylalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Pyridylgruppe oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellen kann, während R^ und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an .das sie gebunden sind, eine mono- oder bizyklische heterozyklische Gruppe mit höchstens 10 Ringatomen bilden können, welche Gruppe als Ringatom noch ein Sauerstoffatom oder ein zweites Stickstoffatom enthalten kann.
    54. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 49.
    55· Verfahren zur Behandlung von Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Präparat nach Anspruch 52 verabreicht wird.
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