DE2120501A1 - Neue Chinoxalinderivate - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE Zu. ΑΡΓΗ ,9/1

DR. JUR. DIi L-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED^-HOfPt¹ENtR

DR. JUR. DIPL-C; iiM. H.-J. WOLFF

DR. Jt)R. HANS CH*. BcIL

623 FRANKFURT AM MAJN-HDCN3T

ADELONSfKASStJ* Unsere Nummer 17 076

Pfizer, Inc.,
New York, N.Y.,
Y.St. A.

Neue Ohinoxalinderivate

Die Erfindung "betrifft neue in 3-Stellung· sowie am N-Atom und in 3-Stellung substituierte Ghinoxalin-2-carboxamiä-i,4-dioxide, die als anti-bakterielle Mittel zur Bekämpfung verschiedener pathogener Mikroorganismen sowie als Stimulatoren für das Tierwachstum verwendet werden können.

Es sind bereits zahlreiche Derivate von Chinoxalin-1,4-dioxiden auf ihre Brauchbarkeit als antibakterielle Mittel geprüft worden. Landquist et al. (J. Chem. Soc, 2052, 1956) berichteten in Verbindung mit der Suche nach Verbindungen mit verbesserter Wirkung gegen Bakterien und Protozoen über die Herstellung verschiedener Derivate von 2-Methyl- und 2,3-Dimethylchinoxalin-1,4-dioxiden, in welchen die Methylgruppen in Brommethyl-, Acetoxymethyl- und Hydroxymethylgruppen umgewandelt worden sind. Bezüglich der Brauchbarkeit der Verbindungen ist jedoch nichts ausgesagt. In der französischen Patentschrift M 3717 aus dem Jahre 1966 sind Ghinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide beschrieben, in welchen die Carboxamidgruppe durch eine Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl-

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Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Gycloalkylalkylgruppe ersetzt ist;' die Carboxamidgruppe kann auch ein heterocyeliseh.es Amid, ζ. B. ein Piperidid "bilden. Es ist angegeben, daß die Verbindungen in der Humanmedizin als Tuberkulose bekämpfende Mittel, antibakterielle Mittel, krebshemmende Mittel, antivirielle und Protozoen bekämpfende Mittel eingesetzt werden können.

In der belgischen Patentschrift 697 976 aus dem Jahre 1967 sind verschiedene ϊΤ-substituierte Derivate von 3-Methylchinoxalin-2-carboxamiä-1,4-dioxid beschrieben, in welchen der N-Substituent Phenyl, substituiertes Phenyl, Dodecyl oder Äthyl ist. Weiterhin sind dort cyclische Amide, ζ. B. Pyrrolidid und Piperidid genannt. Diese sind als Zwischenprodukte P bei der Herstellung von Mitteln zum Schutz der Vegetation sowie von pharmazeutischen Mitteln brauchbar· In den belgischen Patenten 721 724, 721 725, 721 726 und 721 728 aus dem Jahre 1969 sind wiederum verschiedne 3-Methyl- und 3-(subst. Methyl)chinoxalid-2-carboxamid-1,4-dioxidderivate beschrieben, in welchen der 3-Substituent Chlor, Brom, Acyloxy, Acylthio oder Isothiouronium ist; diese Verbindungen sollen als antibakterielle Mittel wirksam sein.

Es konnte jetzt gefunden werden, daß eine Reihe von in 3-Stellung substituierten Ghinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxiden wertvolle antibakteriell Mittel sind. Diese Verbindungen entspret ohen der Forme1

in welcher

X ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist, der aut

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Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Brom oäer Irifluormethyl "besteht,

Y eine niedere Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,

R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe "bedeutet,

H₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte niedere Alkylgruppe "bedeutet, wobei im letzteren Pail der Substituent auB einer Gruppe wie

(a) Amino, niederes Mono- oder Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morphölino, niederes M-Alkylpiperazino, N-Hydroxyalkylpiperazino, N-Acylpiperazino, N-Carboalkoxypiperazino, Pyrrolo, Piperazine, Imidazolidine oder'

(b) Hydroxyl, Alkoxy, Carboxy, Carboalkoxy, Carbamyl, Monoalkylearbamyl, Dialkylcarbamyl, Acyloxy, Acylamino besteht und

R₁ ) zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebun- und ) den sind, eine Gruppe wie Pyrrolo, Pyrrolidino, Piperi-Rp ) dino, Morpholine, £hiomorpholino, Piperazino, li-Alkylpiperazino, N-Acylpiperazino oder N-Carboalkoxypiperazino oder auch N-Hydroxyalkylplperazino bilden;

von der Formel werden auch diejenigen Verbindungen umfaßt, die aus den pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzen der Derivate, in welchen R₂ eine substituierte niedere Alkylgruppe ist {wobei der Substituent aus der Gruppe (a) ausgewählt ist), bestehen·

Soweit im vorliegenden Zusammenhang von niederen Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Acylgruppen usw. die Rede ist, werden darunter solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die präparativ leicht zugänglich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in Vitro ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum auf. Dieses breite Wirkungsspektrum steht im Gegensatz zu der Gram-negativen Wirkung, die die zur Zeit erhältlichen Chinoxalin-1,4-dioxide auszeichnet» Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem ,

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wie weiter vorn "bereits angedeutet, eine stimulierende Wirkung auf das Tierwachstum, insbesondere bei Schweinen und Geflügel aus.

Die Substituenten an dem verschmolzenen Benzolteil der in 3-Stellung substituierten Ohinoxalin-2-carboxamid-i,4-dioxide können ganz verschieden sein. Beispielsweise kann wenigstens einer der folgenden Substituenten vorhanden sein: Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Ohlor, Brom, Fluor, Trifluormethyl, niederes Dialkylamino, Amino, Carboxy, Carbamyl, niederes Garboalkoxy, niederes Alky!mercapto, niederes Alkylsulfoxy, niederes Alkylsulfonyl, Sulfonamido, niederes Ν,Ν-Dialkylsulfonamido. Die bevorzugten Stellungen an dem verschmolzenen Benzolring sind die 6- und 7-Stellungen. Ton besonderem Interesse sind Verbindungen, die in diesen Stellungen wenigstens einen der folgenden Substituenten enthalten: Wasserstoff, Methyl, Ohlor, Fluor, Methoxy. Verbindungen mit einem einzelnen Substituenten, d.h. einem in 6- oder in 7-Steilung, sind im allgemeinen vorteilhafter als 6,7-disubstituierte Verbindungen, und zwar einfach aus Gründen der Wirtschaftlichkeit im Hinblick auf die benötigten Reagenzien. Sowohl aus Gründen der Wirtschaftlichkeit als auch wegen ihrer hervorragenden Wirkung sind die bevorzugten Substituenten Viasserstoff, Chlor und Fluor. Nitro-, Hydroxyl- und Mercaptogruppen sind weniger gute Substituenten, weil sie nur mit ^ Schwierigkeit in dem bevorzugten Verfahren zur Herstellung ™ der neuen Verbindungen reagieren und ggfs. zur Bildung unerwünschter Produkte und zu schlechten Ausbeuten führen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich wegen ihres außergewöhnlich breiten Wirkungsspektrums und ihrer hervorragenden stimulierenden Wirkung auf das Wachstum von " Tieren, insbesondere Schweinen, vor allem die Verbindungen der Formel I aus, in welchen Y niederes Alkylsulfonyl, X Wasserstoff oder Chlor und R^ und R₂ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten.

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Die analogen Verbindungen, in welchen eine der Gruppen an dem Amidrest eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten aus niederem Alkyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Carboxy, Oarboalkoxy, Hydroxyl, Oarbamyl oder Trifluormethyl (Alkyl-, Alkoxy- usw.-Gruppen: immer solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; dies gilt im übrigen nicht nur hier, sondern ganz allgemein im vorliegenden Zusammenhang, auch wenn nicht immer ausdrücklich darauf hingewiesen ist) bestehen,- sind ebenfalls wirksame antibakterielle Mittel und Mittel zur Stimulierung des Sierwachsturns. Diese Verbindungen werden aus den betreffenden IT-Phenyl- oder N-(sul3st. Phenyl)-3-methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxiden in derselben Weise hergestellt wie die Produkte, die von der weiter vorn genannten lormel umfaßt werden.

Die erfindungsgemäßen-Verbindungen, in welchen Y eine niedere Alkylthiogruppe bedeutet, werden aus den entsprechenden Methylverbindungen durch eine Reihe aufeinanderfolgender Umsetzungen hergestellt, nämlich folgende: (1) Bromierung oder Chlorierung zur Herstellung des entsprechenden Brom- oder Chlormethylderivatesj (2) Umwandlung des Brom- oder Ohlormethylderivates in das entsprechende Trimethylammoniummethylderivat; (3) Ersatz der Trimethylammoniumgruppe durch eine niedere Alferlthiogruppe. Die J-Alkylthiomethylchinoxalin-E-carboxamid-1,4-dioxide werden dann oxidiert und gehen dabei in die entsprechenden 3-Alkylsulfinyl- und 3-Alkylsulfonylderivate über.

Die als Vorstufe verwandten J-Methylchinoxalin-Z-carboxamid-1,4-dioxide lassen sich leicht nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift 721 724 oder mit Hilfe der im Folgenden beschriebenen Methoden herstellen. Diese werden dann mit Hilfe des in der belgischen Patentschrift 721 726 beschriebenen Verfahrens in die Brom- oder Chlormethylderivate umgewandelt.

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Die 3-Methylchiaoxalia-2-carboxamid-1,4-dioxide lassen sich in einfacher Weise durch Umsetzung eines geeigneten Benzofuroxans mit einer Aminoverbindung der Eormel HJiR₁R₂* ⁱⁿ welcher R^ und R₂ die zuvor angegebene Bedeutung haben, und Diketen (Ketendimer) in wenigstens äquimolekularen Mengen herstellen. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein Überschuß an dem Amin verwendet, weil die Umsetzung mit dem Benzofuroxan am leichtesten in Gegenwart eines basischen Katalysators durchführbar ist. Ein Überschuß des Amins, welches häufig auch das am leichtesten erhältliche und das billigste der benötigten Reagenzien ist, dient dabei als Katalysator. Die Menge, die den Aminüberschuß ausmacht, ist nicht kritisch. Es ist jedoch günstig, bis zu 50 Mol.-fi an

* Amin, bezogen auf das eingesetzte Diketen oder Benzofuroxan, als Überschuß zu verwenden, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen und gleichzeitig zu erreichen, daß eine ausreichende Menge Base, die als Katalysator dienen kann, vorhan« den ist. Die Verwendung eines noch größeren Überschusses an Amin bringt keine erkennbaren weiteren Erfolge· Es ist natürlich auch möglich, anstelle des Amins eine beliebige andere Base als Katalysator zu verwerten, vorausgesetzt, daß diese an der Reaktion nicht teilnimmt. Bei einer solehenanderen Base kann es sich z. B. um eine tertiäres Amin, Ammoniak, ein Alkalimetallalkoxid, ein Alkalimetallhydroxid oder ein Erdalkalimetallhydroxid oder ein Metallhydrid handeln. Bei-

|l spiele für derartige Basen sind» 1,5-Diazabioyclo(4,3,0)-5-nonen, Triäthylamin, 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, alkoholisches Kaliumhydroxid und Natriumhydrid, Bei Verwendung der letztgenannten Basen wird das Amin zusammen mit dem Diketen und dem Benzofuroxan in etwa äquimolekularen Mengen eingesetzt. Eine andere Base als das Amin wird üblicherweise in einer Menge bis zu 1/2 Mol pro Mol Diketen oder Benzofuroxan als Katalysator verwendet. Größere Mengen an Base bringen offenbar keine weiteren Vorteile. Die Base kann dem Reaktionsgemisch vor oder naoh oder gleichzeitig mit der Zugabe des Amins

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- 7 oder des Benzofuroxans zugesetzt werden·

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Iiösungsmittelsystem durchgeführt, d. h. in einem inerten !lösungsmittel oder einer Mischung solcher !lösungsmittel, in welchem bzw. in welcher eich wenigstens die Reaktionsteilnehmer lösen und welches bzw. welche weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den gebildeten Produkten unerwünschte Reaktio- *nen eingeht. Geeignete lösungsmittel dieser Art sind Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, !tetrahydrofuran, Dimethyläther des A'thylenglykols und des Diäthylenglykols, Alkohole, insbesondere niedermolekulare Alkohole mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, N, N-Dime thy !formamid, Benzol, Toluol, Xylol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid sowie beliebige Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa O und etwa 10O⁰G durchgeführt. Ggfs. kann man auch bei noch höheren Tempera türen arbeiten; tierdurch lassen sich jedoch keine weiteren Vorteile erzielen, während es in einigen lallen bereits zu einer Zersetzung kommen kann. Die Reaktionsdauer hängt von den Ausgangsmaterialien sowie von der Reaktionstemperatür ab. Bei festliegenden Reaktionsteilnehmern ist die Reaktionsdauer um so kurzer, je höher die Reaktionstemperatur ist. Umgekehrt dauert die Umsetzung umso langer, je niedriger die Reaktionstemperatur gewählt wird.

Die Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Reaktionsteilnehmer ist für die erfolgreiche Durciaführung des Verfahrens ohne Bedeutung. Die Umsetzung kann beispielsweise so erfolgen, daß die Reaktionsteilnehmer entweder gleichzeitig oder nacheinander zugesetzt werden; das gilt auch für überschüssiges Amin oder eine weitere Base als Katalysator.

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Damit eine maximale Ausbeute an äem gewünschten 3-Methylchinoxalin-2-carboxamid~1,4-dioxid erzielt wird, hat es sich in der Praxis als günstig erwiesen, das Diketen und das aminhaltige Material zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel kurz umzusetzen, "bevor das Benzofuroxan zugegeben wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieser Arbeitsv/eise wird eine Lösung des entsprechenden Amins in einem inerten Lösungsmittel zu der wenigstens äguimolekularen Menge Diketen, welches in demselben oder in einem anderen, bei einer Temperatur von etwa O bis etwa 3O⁰G mit dem Amin-Lösungsmittel mischbaren Lösungsmittel gelöst ist, gegeben. Die Mischung wird dann sofort mit dem Katalysator und dem Benzofuroxan zusammengegeben, und zwar indem man den letztgenannten Reaktionsteilneh- W mer in der Amin-Diketen-Reaktionsmischung auflöst. Die Temperatur für diese Stufe des Verfahrens ist nicht kritisch und kann bis zu etwa 100⁰C betragen. In den meisten Pällen hält man die Temperatur in dieser Verfahrensstufe jedoch unter etwa 60⁰O und sehr häufig sogar bei Raumtemperatur, wobei die Umsetzungsdauer bis zu 24 Stunden betragen kann. Ein gebräuchliche Arbeitsweise besteht darin, daß Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur mehrere Stunden, z. B. über Nacht, stehen zu lassen.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das für die Umsetzung verwandte Benzofuroxan mit einem zuvor gebildeten Enamin des bei der Reaktion eingesetzten ß-Ketoamids, z. B. einem Morpholino- oder Pyrrolidinoderivat des Acetoacetamids umgesetzt; diese Arbeitsweise entspricht der in der USA-Patentschrift 3 398 141 beschriebenen. Eine Zusammenfassung der Herstellung von Enaminen findet sich bei Szmuskovicz, "Advances in Organic Chemistry", 4, 1-113, Interscience Publishers, Hew York, 1963. Die Enamine werden am besten durch Umsetzung eines Eetons mit einem sekundären Amin hergestellt. Primäre Amine lassen sich in bekannter V/eise ebenfalls zur Bildung von Enaminen verwenden.

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Die ß-Ketoamide, die für das Enamin-Verfahren "benötigt werden, sind nur durch Umsetzung von Diketen mit einem geeigneten Amin gewinnbar. Wegen der begrenzten Verfügbarkeit dieser Verbindungen und ihres Auftretens als Zwischenprodukte bei der vorstehend beschriebenen bevorzugten Verfahrensweise ist dieses Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt wenig interessant.

Gemäß noch einer weiteren Methode wird ein Ester des 3-Methyl-2-chinoxalincarbonsäure-1,4-dioxids, z. B. der Äthylester, mit einem Amin der Formel IHTR^Rg, z. B. einem der weiter vorn genannten Amine, in einem geeigneten lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man den Ester mit dem Amin in einem !lösungsmittel wie Methanol bei einer !Temperatur · zwischen etwa 2O⁰O und etwa der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels eine Zeitspanne lang, die etwa 1 Stunde bis zu mehreren 'lagen betragen kann, behandelt. Die Reaktionsdauer hängt auch hier wieder von der angewandten Temperatur ab. Die Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise in einem 1:1-Molverhältnis zusammengegeben, jedoch kann jeder Reaktionsteilnehmer auch im Überschuß über die anderen verwendet werden. Die gewonnenen Produkte können in der im folgenden noch beschriebenen Weise isoliert werden.

Gemäß wieder einer anderen Arbeitsweise wird ein geeignetes Amin acyliert, wobei/als Acylierungsmittel das Produkt aus einem ^-Methylchinoxalin^-carbonsäure-i,4-dioxid und einem öarbodiimid wie 1 ,JS-Dicyclohexylcarbodiimid oder !!,üP-Garbonyldiimidazol verwendet. Die Umsetzung wird etwa bei Umgebungstemperatur durchgeführt, indem man zuerst die Säure mit dem Oarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem der nicht-hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel der weiter vorn genannten Art, umsetzt. Die "aktivierte" Carbonsäure wird dann mit dem Amin umgesetzt, worauf das Produkt in bekannter Weise abgetrennt wird. Dieses Verfahren ist bei Verwendung von Alksnolaminen jedoch nicht zu empfehlen, damit eine Acylierung der Hydroxylgruppe des Alkanolamine vermieden wird.

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Das "benötigte 3-Methylchinoxalin-2-carbonsäure~1,4-dioxid sowie djß Ester desselben werden nach, der Methode von Landquist et al., J. Chem. Soc, 2052-58 (1956), oder durch Umsetzung eines geeigneten Benzofuroxans mit einem Ester des Aoetoacetats in Gegenwart einer Base nach der Methode von Issidorides et al., J. Org. Ohem. 21» 4067-68 (1966), hergestellt. Für die letztgenannte Methode'ist ein Ester des S-Methylchinoxalin^-carbonsäure-1,4-dioxids erforderlich, welcher dann in bekannter Weise zu der Säure hydrolysiert wird.

Bei den vorstehend "beschriebenen Methoden, bei welchen ein Bezofuroxan als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man sowohl das 6- als auch das 7-Isomer der erfindungsgemäßen Ver-

* bindungen, in welchen X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und zwar wegen des Vorhandenseins eines dynamischen tautomeren Gleichgewichtes in dem X-substituierten Benzofuroxan. Die Isomeren, d» h. eine Mischung der Isomeren, können in üblicher Weise aufgearbeitet werden. In vielen 3?ällen erhält man bei der besohriebenen Arbeitsweise ein festes, häufig kristallines Material, welches sich aus dem Reaktionsgemisch abscheidet. Die feste Substanz scheint vorwiegend.aus einem der beiden Isomeren zu bestehen; dieses Isomer kann dann durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem geeigneten lösungsmittel bis zu einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Isomer, d.h. dasjenige, welches in dem festen

fc Material in geringeren Mengen vorhanden ist_f ist in der Mutterlauge das vorherrschende Produkt. Es kann aus dieser in "bekannter Weise abgetrennt werden, z. B. durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstandes, bis ein Produkt mit konstantem Schmelzpunkt vorliegt. Es ist auch möglich, das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel entweder vor oder nach dem Eindampfen zur Irockne zu extrahieren; das extrahierte Material, welches beide Isomere enthält, kann dann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

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Die Identifizierung der Isomeren konnte noch nicht zu Ende geführt werden. Beide laonere einer gegebenen Verbindung zeigen jedooh die gleiche Art der Aktivität, d.h.· sie wirken beispielsweise als Stieulatoren für das Tierwachstum oder als antibaktierielle Mittel.

Das 3-Brom?fGMorii*t^lehinoxalin-2-oarboxamid--1 ,4~dioxid läßt sioh in einfacher Weise duroh direkte Halogenierung aus dem entsprechendem 3^ethylehinoxalin~2-oarboxamid-1,4-dioxid gewinnen. Molekulares Brom oder Chlor sind für diese Umsetzung "besonders geeignet. Bei einer möglichen Methode vermischt «afc die 1·* IdLe 2-molare Menge des i-Methylchinoxalin^-

. ■:■·.- ■ in *

carboxaai&^lf^^ifcacMUl »i^ dem fialogenlerungsmittel Chloroform oder einem anderen dhlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetraohlörkohleniitoff «Hler Chlorbenzol. Außerdem können Lösungsmittel wie Ameisen- oder Essigsäure verwendet werden. Sie Reaktion wird bei eine*¹ femperatur von etwa 20 bis etwa 12O⁰O, voraugswelet wei einer temperatur awlsehen etwa 60 und 100⁰G durchgeführt! die Reaktionedauer beträgt etwa 1 eis 4 Stunden.

Bie TriaethylafflÄoniuffiderivate werden dann hergestellt, indem • man das betreffende 3-Brom(oder Chlor)methylchinoxalin-2-oarbDxaraid*-1|4*-di03d.d mit friiaethylamin behandelt» Die Reaktion wird in einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie KjH^imethylformamidj'lthanol, Benzol, Xylol, Chloroform, Dioxan odtr fetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 20 bis etwa 100°ö| vorzugsweise etwa 20 bis etwa 60⁰C durchgeführt. Das Trimethyl.ajain wird unter Rühren in die Mischung aus Verdünnungsmittel uüd S*-Brom(oderChlor)methylchinoxalin-2-carbox-βΛΐα-1,4-41οχ1Α eingeleitet, bis diese gesättigt ist. Die exotherme Reaktion läuft unter Rühren in etwa einer halben ·- bis 4 Stunden abj da* entstandene Produkt kann abfiltriert ' oder duroh Bindaispfeö. de· Lösungsmittels gewonnen werden*

Der Ersat« der Trine thylananoniumgruppt duroh eine niedere Alkyl-• thiogruppe wird aurchgeführt, luden man ein geeignetes Alkyl-

mercaptan mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid umsetzt·. Danach setzt man zuerst ein organisches Lösungsmittel wie . Chloroform und anschließend das C[3-(2-Carboxamido)chinoxalinyl]-methy]^ trimethylammoniumbromid(oder Chlorid)-1 ,4-dioxid zu. Die Mischung wird etwa 1 bis 4 Stunden sagfältig gerührt, worauf die organische Phase abgetrennt wird; das 3-AlkylthiomGthylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid läßt sieh durch Entfernen des Lösungsmittels isolieren.

Die 3-Alkylthiomethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide stellen - abgesehen von ihrer Verwendbarkeit als antibakterielle Mittel Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 3-Alkylsulfinylmethyl- und 3-Alkylsulfonylmethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide dar? letztere gewinnt man durch Oxydation mit Y/asserstof fperoxid oder organischen Persäuren.wie Peressig-, Perphthal-, Perbenzoe- oder m-Ohlorperbenzoesäure. Diese letztgenannte Persäure ist für die Umsetzung besonders günstig, weil die als Nebenprodukt gebildete m-Chlorberroesäure leicht entfernt werden kann. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform oder I.Iethylenchlorid bei einer Temperatur zwischen efr.-a 0 und etwa 30 C durchgeführt, bis ein oder zwei Äquivalent' (je nach dem, ob das SuIfinyl- oder Sulfonylderivat gebildet werden soll) des Oxidationsmittels verbraucht sind. Bei der Herstellung des Sulfinylderivates ist es günstig, äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer zu verwenden, damit eine weitere Oxydation möglichst ausgeschaltet wird. Ein Überschuß (5 bis 10 ^cp) des Oxydationsmittels kann - und wird im allgemeinen verwendet, wenn das Sulfonylderivat gebildet v/erden soll.

Die Säureanlagerungssalze der hier beschriebenen Verbindungen, die eine basische Gruppe enthalten, werden in bekannter V/eise hergestellt. Eine übliche brauchbare Methode besteht darin, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, lYasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), welches die benötigte Säure enthält, zu lösen oder die entsprechende Säure anschließend zuzusetzen. Die

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gebildeten Salze können abfiltriert, mit einem Hicht-LÖsungsmittel ausgefällt, durch Eindampfen des Lösungsmittels gev/onnen oder --im Falle von wässrigen Lösungen - durch Lyophilisation gewonnen werden. In der beschriebenen Weise lassen sich die Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Butyrate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Pamoate, Amsonate, Tartrate, 3ⁱ~Hydroxy-2-naphtoate, Sulfosalicylate sowie andere Salze der Verbindungen herstellen.

Die erfindungsgemaßen Produkte zeichnen sich durch ein bemerkenswertes Wirkungsspektrum gegen eine große Zahl pathogener Mikroorganismen aus und können infolgedessen für industrielle Zwecke als antimikrobiell Mittel eingesetzt werden; beispielsweise eignen sie sich zur Wasserbehandlung, wobei eine Verhinderung der Schleimbildung erreicht wird, zur Konservierung von Farben und Holz sowie zur örtlichen Anwendung als Desinfektionsmittel.

Y-'.τ eine Verwendung in vitro, d.h. für eine örtliche Anwendung, ist es häufig günstig, die ausgewählte Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial, z.B. einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einem cremigen Trägermaterial zu vereinigen. Man kann die Verbindungen auch in flüssigen Trägermaterialien oder Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol und/oder Glykolen oder in anderen pharmazeutisch akzeptablen inerten Medien lösen ader dispergieren. Die Konzentrationen sollen im allgemeinen so eingestellt werden, daß die aktiven Bestandteile etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtgemisch, ausmachen.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen zeichnen sich - im Gegensatz zu der üblichen Gram-negativen Aktivität der Chinoxalin-di-Hroxide durch ein breites Wirkungsspektrum aus, das sowohl Gramnegative als auch Gram-positive Bakterien wie Staphylococcus aureus, Streptomyces pyogenes, Escherichia coli, Pasteurella multocida und Shilgella sonnei umfaßt.

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Werden die Verbindungen für die genannten Zwecke in vivo verwendet, so kann man sie oral oder parenteral, d.h. z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreichen, und zwar in einer Dosierung von etwa 1 bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Trägermaterialien für die parenterale Injektion können entweder aus Wasser, isotonischer Salzlösung, isotonischer Dextroselösung, Ringer-Lösung oder nicht-wässrigen lösungen wie fetten Ölen pflanzlichen Ursprunges (Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder anderen nicht-wässrigen Trägermaterialien bestehen, die die therapeutische Y/irkung der Materialien nicht stören und die in der eingesetzten Menge nicht-toxisch sind (Glyzerin, Propylenglykoly Sorbitol). Man kann auch Präparate herstellen, die sich zur Herstellung von frischen Lösungen unmittelbar vor der Verabreichung eignen. Solche Präparate können als flüssiges Verdünnungsmittel beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glyzerin, Sorbitol usw. sowie außerdem Puffermittel, Hyaluronidase, lokale Anästhetika und anorganische Salze enthalten, die den Präparaten die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften verleihen. Die Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägermaterialien einschließlich fester Streckmittel, wässriger Vehikel, nicht-toxischer organischer Lösungsmittel verbunden werden und in die Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Bonbons, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren sowie Lösungen oder Suspen» sionen für die parenterale Anwendung gebracht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungen angewandt, wobei die Konzentrationen an aktivem Material zwischen 0,5 und etwa 90 Gew.-^, bezogen auf das Gesamtpräparat, liegen können. Schließlich ist es auch möglich, die Verbindungen Tierfutterkonzentraten zuzusetzen oder zu solchen Tierfutterzusätzen zu verarbeiten oder verdünnte Lösungen oder Suspensionen, z.B. 0,1$igen Lösungen herzustellen, die als Trinkflüssigkeit für die Tiere verwendet werden.

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Durch Zugabe einer geringen Menge eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen substituierten 3-0hinoxalin-2-carboxamid_1,4-dioxide zum Futter gesunder Tiere - wobei sowohl wiederkäuende als auch nicht wiederkäuende Tiere behandelt werden können ~, so daß diese Tiere über einen längeren Zeitraum hinweg, insbesondere während des Hauptteiles ihrer aktiven Wachstumsperiode, eine Menge von etwa 1 bis etwa 100 mg Substanz pro kg Körpergewicht pro Tag aufnehmen können, erreicht man eine erhebliche Wachstumsbeschleunigung und eine verbesserte Futterausnutzung ([das ist die erforderliche Menge Futtermittel in Pfund, die zur Erzielung einer Gewichtszunahme von einem Pfund erforderlich ist). Zu den beiden genannten Klassen von Tieren gehören Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne), Kinder, Schafe, Hunde, ■ Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maulesel, Kaninchen, Nerze usw. Die günstigen Wirkungen auf das Wachstum und die Futterverwertung liegen über dem, was normalerweise bei vollständiger Ernährung, die alle notwendigen Nahrungsbestandteile, Vitamine, Mineralien und andere, bekanntermaßen zur Erzielung eines maximalen gesunden 'Wachstums der Tiere erforderlichen Faktoren enthält, erzielt werden kann. Die Tiere erreichen auf diese V/eise die sum Verkauf notwendige Größe schneller und mit geringeren Futtermengen.

Die erfindungsgemäßen Futterpräpar^te haben sich als bes filers geeignet bei der Schweinemast erwiesen. In einigen Fällen kann das Ausmaß der Wirkung sich mit dem Geschlecht der Tiere ändern, Die Produkte können einem Bestandteil der Nahrung zugesetzt werden; es ist aber auch möglich, sie gleichmäßig mit der Gesamt-Futtermischung zu vereinigen. Andererseits ist es auch, wie weiter vorn bereits angedeutet, möglich, eine entsprechende Menge der Verbindungen dem Trinkwasser der Tiere zuzusetzen. Ausgewogene Futtermischungen enthalten bekanntlich mehrere verschiedene Komponenten. Es können alle möglichen Futtergemische hergestellt werden, die den üblichen Kaloriengehalt aufweisen und Protein, Mineralien und Vitamine zusammen mit einem oder mehreren der erfindungsgemäßen Chinoxalin-di-N-oxide

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enthalten. Einige der verschiedenen Komponenten sind folgende: Kornprodukte wie gemahlene Körner und Kornnebenprodukte, tierische Eiweißsubstanzen wie Fleisch- und Fischprodukte, Vitaminmischungen, z.B. Mischungen der Vitamine A und D, Riboflavinzusätze und andere Vitamin B-Eonplexe·, Knochenmehl, Kalk sowie andere anorganische Verbindungen, die die benötigten Mineralien liefern.

Die relativen Kengen der erfindungsgemäßen Verbindungen in den 'Futtermitteln und Futtermittelkonzentraten können,sich in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung, dem Futter, in welchen sie verwendet werden, und dem Tier, dem das Futtermittel verabreicht wird, ändern. Die Substanzen werden an besten in solchen relativen !.!engen mit eßbaren Trägermaterialien vereinigt, daß sich Vormischungen oder Konzentrate ergeben, die in einfacher \7eise mit üblichem Tierfutter vermischt werden können oder die als solche als Zusätse in normalem Futter verwendet v/erden können.

Zur Herstellung der genannten Konzentrate eignen sich viele verschiedene Trägermaterialien wie Sojabohnenölmehl, I.Iaisglutenmehl, Baumwollsamenölmehl, Sonnenblumensamenmehl, leinsamenölmehl, Maismehl, Kalk und Maiskolbenmehl, die dazu dienen, eine gleichmäßige Verteilung des aktiven Materiales in dem fertigen Produkt, dem das Konzentrat beigefügt wird, zu erreichen. Das Konzentrat kann oberflächlich beschichtet werden, falls dies erwünscht ist; zu d.iesem Zweck kann man verschiedene eiweißhaltige Materialien oder eßbare Viachse verwenden, so z.B. Zein, Gelatine, mikrokristallines Wachs u.a., welche einen schützenden Überzug ergeben, der die aktiven Bestandteile umschließt. Die Mengen an aktivem Material in solchen Konzentraten können innerhalb weiter Grenzen verändert werden, weil diese Menge in dem fertigen Futter durch Zumischung einer geeigneten Menge des Konzentrates je nach dem gewünschten Ausmaß der Ernährungsverbesserung eingestellt werden kann. Bei der Herstellung hochwirksamer Konzentrate, d.h„ von Vormischungen,

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mnQ cm ■

die von Futterherstellern zur Herstellung von fertigem Putter oder Konzentraten mit geringerer Wirkung verwendet v/erden, kann der Gehalt an aktivem Material etwa 0,1 bis 50 g pro Pfund Konsentrat betragen. Die hochwirksamen Konzentrate können von. '•era Futterhers teller mit eiweißhaltigen Trägermaterialien wie So j.ebohnenölmehl vermischt werden, so daß man konzentrierte Zusätze erhält, die direkt dem Futter der Tiere zugemischt v/erden können. Die Menge an aktivem Material in diesen Zusätzen kann zwischen etwa 0,1 und 10g pro Pfund des Zusatzmittels liegen. Ein besonders geeignetes Konzentrat erhält man, wenn man 2 g einer der erfindungsgemäßen Substanzen mit einem Pfund Kalk oder einem Pfund Kalk-Sojabohnenölmehl (1:1) vermischt. Andere Iiahrungsmittelzusätze wie Vitamine, Mineralien usw. können den Konzentraten gegebenenfalls auch zugesetzt werden.

Lie Konzentrate können- auch Tierfutter so zugesetzt werden, daß sich ein ernährungsraäßig ausgewogenes fertiges Futter ergibt, welches etwa 5 bis etwa 125 g einer der erfindungsgenäßen Verbindungen pro Tonne fertiges Futter enthält. Im Falle von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Eiweiß, Fett, Fasermaterial, Kohlehydrate, Vitamine und Mineralien jeweils in ausreichender Menge enthalten, so daß die Anforderungen des zu fütternden Tieres an die Nahrung befriedigt werden können. Die meisten der genannten Substanzen sind in natürlich vorkommenden Futtermitteln wie Alfalfa-Heu oder -mehl, zermahlenem Hais, ganzem Hafer, Sojabohnenölmehl, Silo-Maisfutter, gemahlenen I-iaiskolben, V/eizenkleie und getrockneter Melasse en thaiten.Knochenmehl, Kalk, jodhaltiges Salz und Spurenmineralien werden häufig ebenfalls zugesetzt, damit die notwendigen L'ineralieii vorhanden sind; das Gleiche gilt für Harnstoff, der zur Lic-ferung von weiterem Stickstoff zugesetzt wird.

rJs ist bekannt, daß die Art der Ernährung je nach dem zu erreichenden Ziel,der Art der Fütterung, der Art der Tiere usw. außeroi·!.) entlieh ve rs chi ed en sein kann. Spezifische Futtervorge für verschiedene Zwecke sind in dem V/erk von Morrison

U 8 / 1 9 6 k ^_{0 0RiaiMM>}

in dem Anhang "Feeds and Feeding", the Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1959 beschrieben. Im Falle der nichtwiederkäuenden Tiere, z.B. Schweine, kann ein geeignetes Futtermaterial etwa 50 bis 80 <fo Korn, 3 bis 10 $ tierisches Eiweiß, 5 bis 30 fo pflanzliches Eiweiß sowie 2 bis 4 i° Mineralien zusammen mit zusätzlichen vitaminiiefernden Substanzen enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1.

3~Methylthiomethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid

Eine Mischung aus 2,64 g 3-Brommethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxid und 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt; gleichzeitig wird eine halbe Stunde lang Trimethylamingas durch die Mischung geleitet. Innerhalb von 5 Minuten nach dem Einleiten des Trimethylamins bildet sich eine klare Lösung. In diese wird dann nach Zugabe von 15 ml 1n wässrigem Kaliumhydroxid 20 Minuten lang ein Überschuß an Methylmercaptan eingeleitet. Der voluminöse niederschlag, der sich dabei bildet, wird mit Chloroform extrahiert und das wässrige Reaktionsgemisch wird erneut mit Methylmercaptan gesättigt; anschließend wird noch einmal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden im Vakuum eingeengt und anschließend mit 50 ml heißem Hexan versetzt, um das Produkt auszufällen, welches in einer Menge von 0,59 g abfiltriert werden kann. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 200,5° bis 201⁰C. Eine weitere Menge Produkt (0,16 g) konnte durch Entfernung des Lösungsmittels aus den Mutterlaugen gewonnen werden; öabei erhielt man ein öl, welches sich beim Stehen verfestigte. Diese zweite Menge an Rohmaterial konnte durch Verreiben mit Benzol gereinigt werden.

109848/1964

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch die nachfolgend aufgeführten Reaktionsteilnehmer anstelle von T-Te thylme reap tan oder 3-Brom-methylchinoxalin-2_carboxamid, so erhält man folgende Verbindungen:

- CH„3"^'

- C-NR.R,
O

V	γ	H	2	R2	P	. ( C)	!.lösungsmittel
H	C2II5	H	H	201	- 202	CxICl, -L ther
TJ X _		II	CH,	197	'dec)	Aceton-CHCl,
H	C2H5	CH,	201	- 202	CHCl,-Hexan
Beispiel

V'endet man die Arbeitsweise von Beispiel 1 an, geht jedoch jeweils von den erforderlichen 3~Brommethylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxiden und niederen Alkylmercaptanen aus, so erhält man Verbindungen der Formel

-0-NR Il

ti ' ^

im welchen die einzelnen Gubstituenten die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Bedeutungen haben können:

109848/.1964

X	11	A	H	X	Y ·	Ji	- 4
Cl	CHg	H	H	Pr	TV3H7	H	H
Br	CHg	H	H		η-^Ηγ	H	Λ
F	CHg	H	JI	CIf3	η--,Η7	JT	H
CHg	CH3	H	H	H	1-C3H7	IT	H
OCHg	CHg	H	H	H	H-Ci1H1J	IT	Π
CHg	CHg	H	CH3	Cl	)ΐ -04H9	π	H
Cl	CHg	H	CHg	OCH^	η-C4H9	H	τ-
F	CHg	H	CHg	CF ^	H-C4H9	H	H
CH3	CHg	H	CHg	CH3	η -C 4Kq	H	H
OCHg	CHg	H	CHg	Cl	C2H5	Ή	CH3
CFg	CHg	H	C2H5	F	C2H5	H	CH3
H	CHg	H	C2H5	CHg	C2H5	H	CH3
Cl	CHg	H	C2H5	H	η -C -,H7	H
F	CHg	H	C2H5	Br	H-CgH7	H	CH3
OCHg	CHg	H	η —C ο H7	H	1--C4H9	H	CH3
H	CH3	H	η -C ^H7	η	t-C4Hg	H	OH3
Cl	CHg	H	η -C 4H0	F	t-C4H9	H	HHg
H	OH3	H	η—C4H9	CHg	t-C4Hg	H	CHg
Cl	CH3	H	11-C4HQ	H	C2H5	H	C2H5
F	CHg	H	11-C4H9	'Cl	C2Ii5	H	!-2Η5
OP3	CH3	H	t-C4Hg	H	η-C3H7	H	η -Cg H7
H	CHg	H	1/ —C 4H9	F	η -CgH7	H	H-CgH7
OCH3	CHg	H	H	H	η-C4Hq	H	C2H5
Cl	C2H5	H	H	Cl	π —C 4'iq	H	C2H5
F	C2H5	H	H	OCH3	n-C4Ho	H	C2H5
H	η-C3H7	H	H	Cl	1-C4H9	H	C2H5
Cl	Π -C q H7	H	CFg	1-C4H9	H	C2Hc;

1 0 9 8 4 8/

	11.	2.1	X	Il	2120501	H	η-C 4Hg	-CH2CH2CH2CH2CH2-
X	U-C4H9	R1 R2	Cl	η -C 4Hg	R1 R2	P	CH3	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
H	U-C4H9	H n-C4Hg		—C HpC HoC HaC HnC H^—	OCH3	CH3	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
Cl	n-^Hq		H n-C4Hq OCH3 n-C4Hg -CH2CH2CH2CH2CH2-	CF3	CH3	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
H	CH5	H SeC-C4H9 Br	Cl	CH3	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
H	j CH3	CH-J CHq	H	CH3	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
Cl	CH3	CH3 CH3	Cl	U-C3H7	-CH2CH2-NH-CH2CH2-
F	CH7	CH3 CH3	Br	11-C3H7	-CHpCH2-NH-CH2CH2"
OCHo	CH3	CH3 CH3	H	η -C 3H1T	- -CH2CH2-NH-CH2CH2-
Br	CHo	CH3 CH3 ·	P	see -C 4Hg	, -CH2CH2-NH-CH2CH2-
CF_	CHo	CHo CHo	H	sec-C 4H0	, -CH2CH2-NH-CH2CH2-
5 H	CHo.	C2H5 ^2^5	Cl	CH3 .	-CH-CH-CH-CH-
H	CH3	. η-C 4Hg . η-C 4Hg	P	CH3	-CH-CH-CH-CH-
P	CH3	11-C4H9 n-C 4Hg	OCH^	CH3	-CH-CH-CH-CH-
CHo	CH3	η -C 4^Q ω ~C 4^9	H	* CH3	-CH-^H-CH-CH-
OCH3	CH3	η-C4Hg η-C4Hg	Br	n-C4H<	? -CH-CH-CH-CH-
H	CH3	11-04H9 GH3	GH3	B-C4H<	3 -CH-CH-CH-CH-
Cl	CH	H-C4Hg CH3	GP3	11-C4H;	3 -CH-CH-CH-CH-
H	CH3	-CH2CH2C H2CH2-	Ii	n-C4H,	9 -CH-CH-CH-CH-
01	GH,	-C H2CH2C H2C H2-	Cl	CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
F	GHv4	-CH2CH2CH2CH2-	F	CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
OCHo	GHq	-CH2CH2GH2CH;,-	CH3	CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
CP,	J U2H5	-CH2CH2CH2CHp-	C)CH	CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
H	C. jHc	-CHpCH2CH2CH2-		3 CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
GL	1 -G 3H7	-CH2CH2CH2CH2-	CH3	-CH2CH2-O-CH2CH2-
H	1 -G3H7	- C HpC H' >ν/ Ti2C Ho-
F	Ii-C4H9.	-CHpGH2CH2CHo-
H	u C^E,	-GH2CH2CH2GH2-
"1	-GH2CH2GH2GH2-

109848/196A

-9A- 2120G01

OCH.

Br

Cl P

CH₃ OCH₃ H 7 H H

Cl · P OCH₃

Cl Br CH₃ H

11

η-C 4Hg

Sl *2 £

-CH₂CH₂CH₂CH₂- H -CH₂CH₂CH₂CH₂- Br Ii-C₄H₉ -CH₂CH₂CH₂CH₂-

CH₃ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- CH₃ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- CH₃ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- CH₃ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- CH₃ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- C₂H₅ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- C₂H₅ -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-

n-C4H9 -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CH₃ -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- Cl CH₃ -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- H η CH₃ -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- P η CH₃ -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- OCH₃ n-C 11-C4H9 -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- H !I-C4H9 -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂- Cl -CHpCHp-S-CH₂CH₂- P -CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-

CH₃ -C₃H₇ -C₃H₇

CH₃

CH₃ CH, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂- -CH₂CH₂-O-CH₂C^-

OCH-

^l3 CH₃

CH₃ -CH₂CH₂-N(CH₃)CH₂CH₂- H CH₃ -C H₃C H₃ -N -C HgC Hg-

-CH₂CH₂N(COCH₃)CH₂Ch₂- -CH₂CH₂N(COC₃H₇)CH₂CH₂- -CH₂CH₂N(COC₃H₇)CH₂CH₂- -CH₂CH₂N(COC₃H₇)CH₂CH₂ -CH₂Ch₂N(COOCH₃)CH₂CH₂- -CH₂Ch₂N(COOCH₃)CH₂CH₂- -CH₂Ch₂N(COOCH₃)CH₂CH₂- -CH₂Ch₂N(COOCH₃)CH₂CH₂-

Cl CH₃ -CH₂CH₂-N(CH₃)CH₂CH₂- H C₂H₅ -CH₂CH₂-N-CH₂CH₂-

109848/19SA

21205/11

Υ·

R₂

CH₃ -CH₂CHgN(CH₃)CHpCHg- Cl O_?H_C- -CHgCHg-N-CHgCHg-

Br CH-

CH3

η -

CH

-CHgCHg-N-CH₂CHg C 00-U-

-CHgCH₂N(CH₃)CHgCHg F CoH₅

-CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂- CH₃ C₂Hr, -CH₂CH₂-N-CH₂CHg

COO-Ii-C₄Hg

-CHgCHgN(C₂H₅)CH₂CH₂- H η -C₄H₉ -CH₂CH₂-N-CH₂CH₂-

COOCH₃

-CH₂CH₂N(II-C₄Hq)CH₂CH₂- Br 11-Ci₄H₉ -CH₂CHg-N-CHgCH₂-

-CH₂CH₂N(Ii-C₄Hg)CH₂CH₂- H CH₃

-CH₂CH₂N(Ii-C₄Hg)CH₂CH₂- Cl CH₃

-CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- F CH₃

CH₂CH₂OH

Cl CH₃ -CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- H η-C

CH₂CH₂OH CH₃ -CH₂CK₂-N-CH₂CH₂- H

CH₂CH₂OH CH₃ -CHgCH₂-N-CHgCHg- H

CH₂CHgOH

COOCH₃

H CH₂CH₂OH H CH₂CH₂OH

CH₃ CH₂CH₂OH

H CH₂CH₂OH

H CH₂CH(CH₃)OH

H CH₂CH₂CH₂OH

1Q9848/19 6

^{1 γ}_1 5ί R2 χ

H 1-C₃H₇ -CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- H

Ri

OCH₃

H C(CH₃)₂CH₂OH

!-C₃H₇ -CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- Cl CH₃ H C(CH₃J₂CH₂OH

-C₃H₇

CH

CH₃
CH₃

CH,
C₂H₅
C₂H₅

CH₃

CH₃

CH₃

!-C₃H₇

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

C₂H₅

CHo

-CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- H (CH₂)4OH

-CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- F

(CH₂J₄OH

-CH₂CH₂N(CHO)CH₂CH₂- CH₃ -CH₂CH₂N(CHO)CH2CH2- CF₃ -CH₂CH₂N(CHO)CH₂CH₂- H -CH₂CH₂N(COCH₃)Ch₂CH₂- H

- Cl

CH₂CH₂OH OCH₃

C₂H₅

CH₂CH₂OH

H Cl

OCH₃

CH2CH2OH

11-Ci₄Hg CH₃CH₂OH H CH₂CH₂N(CH₃J₂ Cl

H CH₂CH₂N(CH₃)2 F

CH₂CH₂N(CH₃)2 H CH₂CH₂CH₂N(CH3)₂ H CH2CH2NH2 F

CH₂CH₂NH₂ H

CH₂CH₂N(Ii-C₄H₉) 2 F

CH3 CH3 CH₂CH₂NHCH₃ CH, H CH₂CH₂NHCH₃

OCH₃

CH^	H	(CHg)4OH
CH3	H	(CH2)40H
CH3	H	(CH2J4OH
CH3	H	(CH2J4OH
C3H7	H	(CH2J4OH
^H5	C2H5	CH2CH2OH
C2H5	C2H5	CH2CH2OH
C2H5	C2H5	CH2CH2OH
CH3	CH3	CH2CH2OH

C₂H₅ CH₃

C₂H₅ C₂H₅ CH3

CH₃

η -Cq

C₂H₅

CHgCH₂OH Jl-C₄Hq CH₂CH₂OH CH₃ CH₂CH₂N(CK₃J₂ II CH₂CH₂N(CH₃)

H CH₂CH₂CH₂N(CE₉), H CH₂CH₂NH₂ H CH₂CHgNH₂ H CHgCH₂N(Ii-C₄H₉J₂ CH3 CH₂CH₂NHCH₃

C₂H₅ CH₂CHgNHCH₃ H CH₂CH₂NHCH₃

109848/196A

OCH
H
Cl
H

CH CH

C₂H₅ CHo

CH CH

C₂H₅ CHo

CE; CH. CH, CHc CH-: CHo

CH₃ CH₃ CH₃ CHo

CH₃ CH₃ C₂H₅ CH

2i

CH₃

CH₃

H H H H H H H H

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ H H

C₂H₅ CH₃ H

- 2.5-

CH₂CH₂NHCH₃ F CH₂CH₂-pyrrolo H

2120SÖ1

Ri

C₂H₅

H CH₂CH₂NH(C₂H₅) H CH₂CH₂-pyrrolο

CH₂CH₂-pyrrolidino

CH₂CH₂-morpholino

CH₂CH₂-raorpholino

CH₂CH₂-piperidino

CH₂CH₂CH2-piperidino

CH2CH₂CH₂-piperidino

CH₂CH₂-(N-methylpiperaaino)

CHpCHoCHo-iN-methylpiperazino)

£— Cm £-*

CH₂CH₂-raorpholino

CH₂CH₂-raorpholino

CH₂CH₂-(N-formylpiperazino)

CH₂CH2-(N-acetylpiperazino)

CH₂CH₂-(N-carbobutoxypiperazino

CH₂CH₂-(N-hydroxyethylpiperazino)

CH₂CH₂-(N-hydroxyethylpiperazino)

CH₂CH₂-(N-hydroxyethylpiperazino)

CH₂CH₂-(N-hydroxyethylpiperazino)

CH₂CH₂-(N-hydroxyethylpiperazino)

CH₂CH₂CH₂-(N-carbomethoxypiperazino)

CH₂CH₂CH₂CH₂-(N-3-hydroxypropyl)piperazino

CH₂CH₂CH₂-(N-2-hydroxypropyl)piperazino

CH₂CH₂OCH₃ Cl CH

H CH₂CH₂OCH₃

1098A8/196A

OCH₃

OCH₃

	H	M	R2	X	Cl	TL	2-1	H	ZOSO 1
IL	9 CH3	C HpC/HpOC Ho	CP3		CH3		C2H5	R2
CH3	H	CH2CH2OCH3	F	η-C4Hg	H	CH2CH2OCH3
η -C ji H	H	CH2CH2OC4H9	Br	C2H5		C H2C H2OC Ha
C2H5	H	C HpC HpOC hHq				CH2CH2OC^Hg
C2H5	CH3		CH2CH(OC2H5)CH2CH3		CH3
CH3	CH2CH2OC2H5	η-C3Hy
C2H5	CH2CH2OC2H5

CH₃

C₂H₅

CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃

CH₃
CH₃
CH₃
C₂H₅

CH-CH₃
CH₃
L-C₃I
CH₃
CH₃

CH₃

C₂H₅

CH₃

CH₃
H

CH₂COOCH₃ ' F CH

CH₂COOCH₃ H CH₂COOC₂H₅ H (CH₂) 4COOCH₃ Cl

CH₂COOH

OCH₃ n-C, Cl CH₃ F CH₃

CH₂CONH₂ CH₂CONH₂ CH₂CH₂CH₂CONH₂ H C₂H₅

CH₂Ch₂CH₂CONHCH₃ H CH3 CH₂CH₂-O-COCH₃ P CH₃

CH₂CH₂-O-COCH₃ P CH₃ (CH₂) 4-0-COCH₃ Cl C₂H₅ CH₂CH₂-O-COC₂H₅ H CH₃ CH₂CH₂-NHCOCH₃ F CH₃ CH₂CH₂-NHCOCH₃ CP3 CH3 CH₂CH₂-NHCOCH₃ H C₃H₅ (CH₂U-NHCOCH₃ Br C₂H₅

CH₂CH₂- Cl C₃Hy

piperazino

CH-

CH₂COOCH₃

CH₂COOC₂H₅ CH₂COOC4Hg (CH₂)4COOCH₃

CH₂COOH

CH₂CONH₂

CH₂CONH₂

CH₂CONHCH₃

CH₂CON(C₂H₅)2 CH₂CH₂-O-COCH₃ CH₂CH₂-O-COCH₃ CH3 CH₂CH₂-O-COC₃Hy 1-C₃Hy (CH₂)^-O-COCH₃ H CH2CH2-NHCOCH3

CH₂CH₂-NHCOCH₃ CH₂CH₂-NHCOCH₃ CH₂CH₂-NHCOC₃H₇ (CH₂U-NHCOCH₃ CH₂CH₂-piperazino

CH'

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X	IL	Si	Xtp Λ.	Il	Si	S2
H-	C2H5	GH5	GH2CH2- Έ imidazolidine	CH5	G5H7	CH2CH2- imidazolidino
CH5	CH5	H	GHpCHpCHp— piperazino

Hat X eine andere Bedeutung als H, so werden sowohl die 6- als auch die 7-Isomeren gebildet.

Beispiel 3
N-Methyl-^-methylsulfinylmethylchinoxalin^-carboxaiiiiä-i ,4-äioxiä

m-Chlorperbenzoesäure (0,507 g; 0,0025 Mol) in 5 ml Chloroform wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von N-Methy1-3-methylthiomethylchinoxalin-2-carboxainid-i ,4-dioxid (0,695 g; O,OO₂5 Mol) in 35 ml Chloroform gegeben, und zwar bei O⁰C. Die Mischung wurde über Nacht bei O⁰G abgestellt und dann auf ein Drittel des Volumens eingeer$. Danach wurden 5 Volumenteile Äthanol zugefügt; die Mischung wurde nach 1/2-stündigem Stehen abfiltriert. Das Produkt zeigte P. = 182 - 183^GG.

In entsprechender Weise lassen sich die Produkte der Beispiele 1 und 2 in die entsprechenden Sulfinylderivate umwandeln.

Beispiel 4

N-Kethyl^-methylsulfonylmethyl-^-chinoxalin-carboxamid-i,4-dioxid

Zu einer Lösung von 1,0 g N-Methyl^-methylthiomethylchinoxalin^- carboxamid-1,4-dioxid in 60 ml Chloroform wurden unter Rühren 2,0/g m-ChlorperbeEBDesäure gegeben. Die Mischung erwärmt sich, wobei ein Niederschlag ausfällt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das gewonnene Produkt wird aus Trifluoressigsäure/Methanol umkristallisiert; auf diese

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-. 28 -■

Waise erhält man 1,0 g eines bei 245 "bis 24-6⁰C (unter Zersetzung) schmelzenden Produktes.

In der beschriebenen Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

	Y	R1	ä	R2	π	1. (0C)
	CH3	H	♦ O	H	O	239
X	C2H5	H	H		235-6
H	C2H5	H	CH3		231-1,5
H
H

Die Produkte der Beispiele 1 und 2 können in der in diesem Beispiel beschriebenen Weise ebenfalls in ihre SuIfonylderivate umgewandelt werden.

Beispiel 5

Die niederen 3-Alkylthiomethyl-, 3-Alkylsulfinylmethyl- und 3-Alkylsulfonylmethyl-chinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxide der Beispiele 2 bis 4, in welchen R₂ eine niedere Alkylgruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet, lassen sich durch Behandlung mit einer äquimolekularen Menge einer entsprechenden Säure in !'ethanol als Lösungsmittel in ihre Gäureanlagerun^ssalze umwandeln. Die Salze können dann durch Ausfallung mit einem ITicht-Lösungsmittel, z.B. Äther oder Hexan, oder gegebenenfalls durch Eindampfen gewonnen v/erden. Auf diese Weise konnten folgende Säureanlagerungssalze hergestellt werden: p-Toluolsulfonat, Pamoat, Amsons..t, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Stearat, Zitrat, Glukonat, Benzoat, Acetat, Propionat, Butyrat,

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BAD ORIGINAL

Sulfat, ITitrat, Phosphat, Hydrobromid, t-Butylacetat, Trimethylacetat, Oxalat, Succinat, Malat und Tartrat.

Präparat A

3-Brommethylchinoxalin-2_carboxamid-1,4-dioxid

Eine LIisellung aus 3-Methylchinoxalin-2-carboxamid (2,19 g, 0,01 Hol), Brom (3,2 g, 0,04 Mol) und 30 ml Eisessig wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Räumtem-r peratur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben. liach dem Abfiltrieren lag die Titelverbindung vor. Diese konnte durch Umkristallisieren aus Trifluoressigsäure/Methanol gereinigt v/erden. Fach dem Seinigen lag der Schmelzpunkt bei 217 bis 218⁰O.

Mit Hilfe der beschriebenen Arbeitsweise konnten die erforderlichen 3-Brommethylchinoxalin-2-earboxamid-1,4-dioxide aus den entsprechenden 3-Methylchinoxalin-2-carboxamid-1,4-dioxiden gewonnen werden«

10,9848/ 196 A

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verbindungen der Formel

   in welcher

   Z ein Substituent in 6- oder 7-Stellung ist, der aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl besteht,

   Y eine niedere Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe ist,

   R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

   R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei im letzteren Fall der Substituent aus einer Gruppe wie

   (a) Amino, Mono(niederes alkyl)amino, Di(niederes alkyl)amino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, IT-(niederes Alkyl)piperazino, N-Hydroxy(niederes alkyl)piperazino, ![-(niederes Acyl)piperazino, N-Carbo(niederes alkoxy)piperazino, Pyrrolo, Piperazino, Imidazolidino oder

   (b) Hydroxyl, niederes Alkoxy, Carboxy, Carbo(niederes alkoxy), Carbamyl, Mono(niederes alkyl)carbamyl, Di(niederes alkyl)carbamyl, niederes Acyloxy, niederes Acylamino

   besteht und

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   R₁ ) zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches ., ^ sie gebunden sind, eine Gruppe wie Pyrrolo,

   ■a \ Pyrrolidino , Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N-(niederes Alkyl)-piperazino, N-Hydroxy(niederes alkyl)piperazino, !!-(niederes Acyl)piperazino oder F-Garbo(niederes alkoxy)piperazino bilden,

   einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze der Verbindungen, in welchen R₂ eine substituierte niedere Alkylgruppe mit einem Substituenten aus der Gruppe (a) bedeutet.

   Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial.

   3. Tierfutter oder -trank, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansnruch 1.

   Für Pfizer, Inc., New York, N*Y., V.St.A.

   iiechtBanwalt

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