DE2110519A1 - alpha-Chlorsulfoxide und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

PaL..:anwa:t Dipl.-Phys. Gerhard Lbdl 3 ^ünji'.sn 22 Sieinsdoristr. 21-22 TgL >..,--.

B 5047

SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER No.4-5, Marunouchi 1-chome, Chiyoda-ku, TOKYO / Japan

α -Chlorsulfoxide und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft _α -Chlorsulfoxide und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

α-Chlor sulfoxide haben antibiotische Eigenschaften und werden als Medikamente und Chemikalien für die Landwirtschaft eingesetzt. a-ChlorsuLfoxide sind weiterhin als Rohmaterialien zur Herstellung von Medikamen-

Dr. F/Ho

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ten und von Chemikalien für die Landwirtschaft verwendbar. Insbesondere kann Chlormethyl-methylsulfoxid, das eine Flüssigkeit mit hoher Polarität ist, als industrielles Lösungsmittel eingesetzt werden.

Es ist bereits bekannt, daß α-Chlorsulfoxid durch Umsetzen von Sulfoxide η mit p-Toluolsulfonylchlorid, Jodbenzoldichlorid, Nitrosylchlorid oder mit t. -Butylhypochlorit u. dgl. in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden kann. Siehe hierzu M.Hojo und Z.Yoshida, J. Arn. Chem. Soc, 90^4496 (1968); M. Cinquini, S. Colonna und F. Montanari, Chem. Comm., 607 (1969); R. N. Loeppky und D. C. K. Chang, Tetrahedron Lett., 5415 (1968); S. Iriuchijima und G. Tsuchihashi, Tetrahedron Lett., 5259 (1969).

Die zum Stande der Technik zählenden Verfahren haben sich jedoch für industrielle Anwendungen nicht bewährt, da sie nichtstabile Reagenzien verwenden. Z.B. werden Jodbenzoldichlorid und t.-Butylhypochlorit eingesetzt. Weiterhin werden verhältnismäßig teuere Chemikalien verwendet, z.B. Nitrosylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid.

Es wurde nun versucht, ein Verfahren zu finden, mit dessen Hilfe die' gewünschten α-Chlorsulfoxide auf einfache Weise hergestellt werden können.

" Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von α-Chlorsulfoxiden, bei dem billige Ausgangsmaterialien verwendet werden und das einfach in der Durchführung ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von α- -Chlorsulf oxiden ist nun dadurch gekennzeichnet, daß Sulfoxide in der Gegenwart wenigstens einer organischen Base mit Chlorgas chloriert werden.

Es ist von Vorteil, bei der Chlorierung der Sulfoxide direkt Chlorgas

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als Chlorierungsmittel zu verwenden.

Als organische Basen können erfindungsgemäß Pyridin, Ficolin, Lutidin und Quinolin verwendet werden. Die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich wie folgt wiedergeben:

R² _c. R²

R¹ - S - CH > R-S-C-R⁰

" \ 3 organische " |

O Base O Cl

Es bedeuten R eine Alkylgruppe, z.B. den Methyl-, Äthylrest u. dgl., die Arylgruppe, z.B. den Phenylrest, substituiertes Alkyl, z.B. die

Chlormethylgruppe, oder eine substituierte Arylgruppe, z.3. den Methyl-

2 3

phenylrest, undR und R Wasserstoff, Chlor, eine Alky!gruppe, z.B.

Methyl, Äthyl u.dgl., eine Arylgruppe, z.B. den Phenylrest, substituiertes Alkyl, z.B. den Chlormethylrest, oder substituiertes Aryl, z.B. den Methylphenylrest u. dgl.. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein cyclisches Sulfoxid, z. B. Tetrahydrothiophen-1-oxyd mit der nachfolgenden Formel:

CH₂ CH₂

CH

leicht chloriert werden. Als Lösungsmittel können für das erfindungsgemäße Verfahren alle die

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Lösungsmittel eingesetzt werden, die weder mit dem Ausgangsmaterial noch mit dem Endprodukt reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Im'allgemeinen ist für ein Mol SuIfoxid ein Mol Chlor erforderlich. Besteht jedoch eine Neigung zur Bildung von Dichlorverbindungen, so kann auch weniger als ein Mol Chlor verwendet werden. :o organische Base, z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin und Quinolin, kann in Mengen von zwei Mol und mehr pro Mol Sulfoxid eingesetzt werden.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Sulfoxid in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst. Danach wird wenigstens eine der angeführten organischen Basen hinzugegeben. In das resultierende Gemisch wird Chlorgas unter Rühren bei einer Temperatur von ungefähr -4O⁰C bis 3O⁰C eingeleitet. Die Reaktion verläuft sehr schnell und ist im allgemeinen 10 Minuten nach der Zugabe einer äquivalenten Menge Chlorgas zum Sulfoxid beendet. Nach V ervollständigung der Reaktion kann die organische Base durch Auswaschen mit verdünnten Mineralsäuren, z.B. verdünnter Schwefelsäure, entfernt werden. Das anfallende flüssige Produkt wird mit einem Trockenmittel getrocknet. Geeignet ist z. B. wasserfreies Natriumsulfat. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei nahezu reines α -Chlorsulfoxid anfällt. Das auf diese Weise erhaltene α -Chlorsulfoxid enthält im allgemeinen noch eine geringe Menge Sulfoxid als nicht umgesetztes Produkt und etwas Dichlorverbindungen. Praktisch reines a -Chlorsulfoxid kann mit Hilfe von Reinigungsverfahren hergestellt werden. Geeignete Verfahren sind die Destillation, die Rekristallisation, die Chromatographie, Behandlung mit Aktivkohle u. dgl..

Beispiel 1

3, 56 g (45,5 Millimol) Dimethylsulioxid wurden in 30 ml Methylenchlorid

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gelöst. Dann wurden 7, 2 ml (91 Millimol) Pyridin zugegeben. Das Geraisch wurde nun gerührt, während das Reaktionsgeläß in Eiswasser gekühlt wurde. Danach wurden 3,3 g (46, 5 Millimol) Chlorgas im Verlauf von 30 Minuten langsam eingeleitet. Danach wurden 8 ml 9 N Schwefelsäure und 10 ml Wasser zum resultierenden Gemisch hinzugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen des Extrakts und der Abdestillation des Lösungsmittels wurde Chlormethylmethylsulfoxid erhalten. Der Umsatz betrug 77%. Der Siedepunkt der Substanz betrug 65°C/0,05 mmHg.

Chlorgehalt:

Berechneter Wert: 31,49%

gefundener Wert: 31,54 %

Die Struktur wurde noch zusätzlich mit N.M.R. und IR erhärtet, Beispiel 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als Ausgangsmaterial 2 -Phenyläthyl-phenyl-sulfoxid, Äthylphenylsulfoxid, Methyl-phenyl-sulföxid, Methyl-p-tbluyli-sulfoxid oder Tetrahydrothiophen-1-oxid verwendet wurden. Näc.h dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die entsprechenden α-Chlorsulfoxide erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.

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cn

Tabelle 1

ot -Chlorsulfoxide:

R¹ - S - CH - R²

tt

O Cl

Schmelzpunkt
(Siedepunkt)

Umsatz

Analyse für Cl

Gefundener Wert

Berechneter Wert

^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5

^C6^H5^CH2 CH_n

-CH₉CH₉CH₉-

C ti ύ

^C6^H5

60"
(83-84°/0,

38-39
61, 5-62°

41-42°
122-123°

90 85 80 70 65 60

13,41
18,85
20,42
18,81
25,63
14,27

13,39 18,79 20,30 18,79 25,58 14,14

Die Strukturen der erhaltenen ; -Chlorsulfoxide wurden mit Hilfe der N,M.R. - und IR-Spektroskopie q bestimmt. ^

Beispiel 3

1,22 g (5,3 mmol) 2-Phenyläthyl-phenyl-sulfoxid mit der nachfolgenden Strukturformel:

- CH_n -

wurden in 30 ml Chloroform gelöst. Danach wurden 0, Il g (10,6 mmol) Pi colin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 0,37 g (5,3 mmol) Chlorgas im Verlauf von 30 Minuten langsam eingeblasen. Nach Beendigung der Chlorzuführung wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 8 ml 9 N Schwefelsäure und danach 10 ml Wasser zum Gemisch gegeben. Das resultierende Produkt wurde sodann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Schicht wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1,35 g roher Kristalle von 1-Chlor -2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid mit der Formel:

-S-CH-CH,

» ι

O Cl

erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 96%. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan wurde reines Material mit einem Schmelzpunkt von 6O⁰C erhalten. N. M.R. (CDCL, δ bezogen auf Tetramethylsilan): 2,72 (1 H, q), 3,60 (1 H, q), 4,64 (1 H₁ q), (5 H, m), 7,43 (3 H, m) und 7,62 (2 H, m).

Elementaranalyse für

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Berechneter Wert: ' C 63,51%, H 4,95%, Cl 13,39%

Gefundener Wert: C 63,36%, H 5,06%, Cl 13,47%

Beispiel 4

In 30 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 2,21 g (14,3 mmol) Äthyl-phenylsulfoxid der Formel:

-S-CH_n- CH

Il

gegeben.

Danach wurden 0,22 g (28, 6 mmol) Quinolin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde sodann bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurden 0,96 g (13, 6 mmol) Chlorgas im Verlauf von 30 Minuten langsam in das Gemisch eingeblasen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen. Danach wurde das Gemisch wie in Beispiel 1 beschrieben getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch fraktionierte Destillation abdestilliert. Dabei wurde fast reines
1-Chloräthyl-phenyl-sulfoxid der Formel:

O Cl

erhalten.

Siedepunkt: 83-84°C/0,1 mmHg. Ausbeute: 1,9 g (70%).

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N.M.R.-Daten (CDCL·, δ. bezogen auf TMS) : 1,62 (3 H, d), 4,67 (1 H, q) und ft/ 7,5 (5 H. m).

Elementaranalyse für CgH_QC10S.

Berechneter Wert: C 50,92%, H 4, 81%, S 16,99% '

Gefundener Wert: C 50,78%, H 5,03%, S 17, 25%

Beispiel 5

9, 2 g (40 mmol) Phenyl-2-phenyläthylsulfoxid und 9, 6 ml (0,12 Mol) Pyridin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Dann wurde im Verlauf von einer Stunde eine Lösung aus 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 5, 95 g (84 mmol) Chlor in das resultierende Gemisch getropft. Dabei wurde das Reaktionsgefäß mit Eis wasser gekühlt. Danach wurde das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur noch eine Stunde gerührt. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das resultierende, konzentrierte Produkt wurde in einem Gemisch aus Benzol und Hexan gelöst. Aus diesem Mischlösungsmittel wurden 8,98 g (30 mmol; Ausbeute 75%) l,l-Dichlor-2-phenyläthyl-phenylsulfoxid als Kristalle erhalten.

Schmelzpunkt: 98,5 - 99⁰C

Elementaranalyse für

Berechneter Wert: C 56,2%, H 4,04%, Cl 23,7% Gefundener Wert: C 56,22%, H 4,07%, Cl 23,61%

Daten der IR-Spektroskopie: 1060, 1075, 1085 cm" . Die Aufnahme erfolgte in Nujol.

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- ίο -

Daten der N.M.R. -Analyse (J in CDCl₃): 3, 67 (2 H, q, J = 14), 7, 2 - 7,

(8H), 7,7 - 7,9(2H).

Massenspektroskopie: m/e 298 (M⁺)

Beispiel 6

Antitumortest

Ein Antitumortest wurde mit l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid, das nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt worden war, durchgeführt.

Drei Millionen metastatisierte Lungenkrebszellen wurden zehn Mäusen intravenös eingespritzt. Danach wurde l-Chlor-2-phenyläthyl-phenylsulfoxid fünf von den zehn Mäusen in einer Menge von 150 mg/kg intravenös eingespritzt. Die Überlebensdauer der Mäuse wurde in Tagen gemessen und der lebensverlängernde Effekt geprüft. Die Ergebnisse zeigten, daß die durchschnittliche Überlebenszeit der nicht mit dem Sulfoxid behandelten Mäuse 10- 1 Tage betrug, während die durchschnittliche Überlebenszeit der mit l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid 15,4 Tage betrug.

Keine toxische Wirkung konnte festgestellt werden, wenn l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid oral Mäusen in einer Menge von 500 mg/kg verabreicht wurde.

Beispiel 7 Hypnotische Wirkung Zwanzig Mäuse wurden in vier Gruppen A₁ B, C und D geteilt. Jede Grup-

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- li -

pe bestand aus fünf Mäusen. Den Mäusen der Gruppe A (Kontrollversuch) wurde Natrium-hexobarbital subkutan in einer Menge von 75 mg/kg verabreicht. Den Mäusen der Gruppe B wurde in einer Menge von 150 mg/kg α -Chlorbenzol-phenyl-sulfoxid intraperitoneal verabreicht. Die Substanz entstammt dem Beispiel 2. Den Mäusen der Gruppe C wurde l-Chlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid in einer Menge von 150 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Nach 30 Minuten wurde noch Natrium-hexobarbital in einer Menge von 75 mg/kg subkutan eingespritzt. Den Mäusen der Gruppe D (Kontrollversuch) wurde Phenyl-2-chlpr-2-phenyläthyl-sulfon intraperitonal in einer Menge von 150 mg/kg verabreicht. Nach 30 Minuten wurde noch Natrium-hexobarbital in einer Menge von 75 mg/kg subkutan eingespritzt.

Die Zeit bis zum Verschwinden der Aufrichtereflexe der Versuchsmäuse wurde sodann gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend wiedergegeben.

Mäusegruppe Zeit Zunahme der Hypnose

zeit in %

A B C D

40 Min.	28 Sek.	0
92 Min.	12 Sek.	127
81 Min.	26 Sek. ·	101
65 Min.	34 Sek.	62

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Claims (7)

* Patentansprüche

1. Verfahren sur Herstellung von α-Chlorsulfoxiden, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfoxide in Gegenwart einer organischen Base mit Chlorgas chloriert werden.

2. Verfahren zur Herstellung von α -Chlorsulfoxiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Base Pyridin, Pi colin, Lutidin und/oder Quinolin verwendet werden.

3. Verfahren zur Herstellung yon α-Chlorsulfoxiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfoxid Verbindungen der allgemeinen Formel:

R¹ - S - CH

R²

wobei H ui® Alkyl-, substituierte Alkyl-, Phenyl- oder substituierte

9 3

»Phenylgruppg und R und R Wasserstoff, Chlor,, die Alkyl-, die Phenyl-1 2

oder Alkylpheny !gruppe und H und R zusammen eine Cycloalkylgruppe

bedeuten, verwendet werden.

4. l-Chlor-2-pheiäyliifchyl-phenyl-®ulfoxid der Formel:

S-CH- CH₉ -

If i *

O Cl

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21T0519

5. l-Chlo-'äthyl-phenyl-sulfoxid der Formel:

/Λ-8-

S- CH - CH

·' I

O Cl

6. Chlormethyl-4-methylphenylsulfoxid der Formel;

CH

-S- CH₀Cl

It *

7. 1, l-Dichlor-2-phenyläthyl-phenyl-sulfoxid der Formel:

ff Vs-T-CH₀-/

O Cl

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