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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R 1 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet und alk für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und alk die vorher angeführte Bedeutung haben, mit Thioharnstoff umsetzt, wonach man die erhaltene Verbindung mit einer Base behandelt.
Als durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppen kann man die tert. Butoxycarbonyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Trichloräthyl-, Carbobenzyloxy-, Formyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Tetrahydropyranyl-Gruppe nennen.
Unter Bedeutungen für Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Äthinyl- und Propargyl-Gruppe nennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen, neuen Verbindungen sind wichtige Zwischenverbindungen und können nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren mit 7-Aminocephalosporansäure umgesetzt werden, wodurch man Verbindungen mit sehr guter antibiotischer Wirksamkeit gewinnt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wie vorher definiert, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Thioharnstoff einwirken lässt auf eine Verbindung der Formel
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worin R'ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen und alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, damit man nach Behandlung mit einer Base eine Verbindung der Formel
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erhält, worin R'und alk die obige Bedeutung haben.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist die Base, welche man zur Erlangung der Verbindung gemäss Formel (IV) verwendet, Kaliumacetat. Man kann jedoch auch die Carbonate und sauren Carbonate von Alkalimetallen, verdünnte Natronlauge oder Kalilauge verwenden.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), welches Verfahren zuvor beschrieben wurde.
Diese Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R'a eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und welche einer Verbindung der Formel (IV) entspricht, in welcher RI eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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morin alk die obige Bedeutung hat, mit einem Alkyliermittel behandelt, damit man eine Verbindung ier Formel
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erhält, welche man mit einem Bromierungsmittel behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
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einwirken lässt, worin X ein Chlor- oder Bromatom und R'b ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn X ein Chloratom ist, oder R'b ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, wenn X ein Bromatom ist, und dass man bei der Reaktion des Thioharnstoffes entweder in einem wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge an Thioharnstoff arbeitet, wobei die Reaktionszeit auf die Dauer von einigen Stunden begrenzt ist, oder dass man so arbeitet, dass man all die zuvor genannten Bedingungen vereinigt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wie vorstehend definiert, in der syn-Form, wobei man Thioharnstoff auf eine Verbindung gemäss Formel (III), wie vorstehend definiert, einwirken lässt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder in einem wässerigen Lösungsmittel arbeitet, oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge Thioharnstoff arbeitet und die Reaktionsdauer auf einige Stunden begrenzt, oder unter Vereinigung all der vorstehend genannten Bedingungen arbeitet.
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Die Erfindung betrifft schliesslich ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVa), wie zuvor definiert, wobei man Thioharnstoff auf ein Produkt gemäss Formel (VIII), wie definiert, einwirken lässt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder in einem wässerigen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur in Gegenwart einer praktisch stöchiometrischen Menge Thioharnstoff arbeitet und die Reaktionsdauer auf einige Stunden begrenzt, oder unter Vereinigung all der vorstehend genannten Bedingungen arbeitet.
Es ist daher so, dass die Produkte der Formel (IV), erhalten in den Beispielen 2 bis 5 und 10 die syn-Konfiguration besitzen.
Die Erfindung ermöglicht die Gewinnung neuer industrieller Produkte, nämlich der Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe und R'2 ein Wasserstoffatom, eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder eine Alkenyloder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wobei, R'2 nicht ein Wasserstoffatom sein kann, wenn R2 eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe ist, sowie von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin RI,
eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.
Die Verbindungen gemäss Formel (III), welche nicht bekannt sind, können hergestellt werden aus Y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester, beschrieben in J. of Medicinal Chemistry 1973, Vol. 16, Nr. 9, wie im folgenden beschrieben.
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genolyse leicht abtrennbare Gruppe bedeutet, nach klassischen Reaktionen, bei welchen man funktionelle Derivate dieser Gruppierungen verwendet.
Man erhält die Produkte, in welchen R'eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen ist, durch Einwirkung entsprechender Alkylhalogenide oder-sulfate auf den y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester.
Die Verbindungen der Formel (III'), worin X ein Bromatom und R'b ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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mit einem Bromierungsmittel unter solchen Bedingungen behandelt, wie dies bei der Behandlung der Verbindungen der Formel (VII) beschrieben worden ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-tritylhydroxy-iminoessigsäure
Stufe A : 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 2 g Y-Chlor-a-oximinoacetylessigsäureäthylester zu 5 cm3 Äthanol und 0,76 g Thioharnstoff und rührt bei Raumtemperatur 16 h lang, wobei das Chlorhydrat kristallisiert, verdünnt mit 5 cm3 Äther, saugt ab, spült mit Äthanol-Äther (1-1) und dann mit Äther und erhält 1, 55 g des Chlorhydrats.
Man löst die 1, 55 g erhaltenes Chlorhydrat bei 40 bis 50 C in 8 cm3 Wasser, neutralisiert bis zu PH = 5 bis 6 durch Zugabe von Natriumacetat. Das freie Amin kristallisiert aus. Man friert aus, worauf man absaugt, mit Wasser wäscht, trocknet und man erhält so 1, 22 g des anti-Isomeren, Fp. 154 C.
Man vereinigt die Mutterlaugen und Waschwässer von mehreren Versuchen, engt ein, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Äther, fügt saures Natriumcarbonat zu, saugt ab, wäscht mit Wasser und erhält 1, 9 g Produkt, welches bei der Dünnschichtchromatographie an Siliziumdioxyd 2 Flecken ergibt, reinigt durch Chromatographie an Siliziumdioxyd durch Eluierung mit Äther. Man vereinigt die reinen Fraktionen des syn-Isomeren, konzentriert, verreibt mit Äther, saugt ab, trocknet und erhält 50 mg dieses Isomeren.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityl-hydroxyiminoessigsäureäthylester
Zu einer Lösung von 5, 5 g der in Stufe A hergestellten Verbindung in 54 cm3 Chloroform und 7,5 cm3 Triäthylamin fügt man bei 10 C eine Lösung von 15 g Tritylchlorid in 30 cm3 Chloroform. Nach 1 h Stehenlassen wäscht man mit 40 cm3 Wasser, 20 cm3 Wasser, welches 4 cm3 normale Salzsäure enthält, dekantiert, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand nimmt man mit 10 cm3 Äther auf und versetzt mit 50 cm3 Methanol, rührt, saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält in zwei Anteilen insgesamt 14, 2 g der erwarteten Verbindung.
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oxan suspendiert. Man fügt langsam 17 cm3 2 n NaOH zu. Man hält leichten Rückfluss aufrecht, kühlt dann und saugt das Salz ab. Das Salz nimmt man in 60 cm3 Methylenchlorid, 20 cm3 Wasser und 2 cm3 Essigsäure auf. Man saugt die Säure ab und erhält eine erste Ausbeute von 7 g Säure.
Man verdampft das Dioxan aus der Mutterlauge und setzt wieder 20 cm3 Methylenchlorid, 10 cm3 Wasser und 1 cm3 Essigsäure zu. Man isoliert eine zweite Ausbeute von 1, 5 g derselben Verbindung, also insgesamt 8, 5 g.
Analyse CHfNS. 0, 5 H2Ü
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75,85% <SEP> 5,03% <SEP> 6,17% <SEP> 4,7%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
Stufe A : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 1 g γ-Chlor-α-methoxyiminoacetylessigsäureäthylester zu 3 cm3 absolutem Äthanol und gibt 0, 42 g gemahlenen Thioharnstoff zu. Man rührt etwa 2 h bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 60 cm3 Äther, das erhaltene Chlorhydrat kristallisiert, man rührt, saugt ab, wäscht, trocknet und erhält 685 mg Chlorhydrat.
Man löst dieses in 4 cm3 Wasser bei 50 C, gibt Kaliumacetat bis zu PH = 6 zu und das freigesetzte Amin kristallisiert. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht
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p. m. :6, 7 (Proton des Thiazolringes).
Stufe B : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
4, 6 g der in der vorherigen Stufe hergestellten Verbindung werden bei 30 C in 92 cm3 Methy- lenchlorid gelöst. Man kühlt auf-10 C, versetzt mit 2, 9 cm3 Triäthylamin, kühlt auf-35 C, setzt
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in 15 min 6, 1 g Tritylchlorid zu, lässt Raumtemperatur annehmen, was 2 1/2 h benötigt. Man wäscht mit Wasser, dann mit 0, 5 n Salzsäure und mit Natriumacetat in Wasser. Man trocknet, konzentriert, nimmt in Äther auf, konzentriert neuerlich, löst in Methanol, fügt Wasser und Äther zu, lässt kristallisieren, saugt ab, wäscht mit Äther und erhält 6, 15 g der erwarteten Verbindung.
Fp. 120 C.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Stufe C : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure
7, 01 g des in Stufe B erhaltenen Esters werden in 35 cm3 Dioxan gelöst. Man erwärmt im Ölbad auf 110 C und fügt in 5 min 9 cm3 2 n NaOH zu, belässt 30 min unter Rückfluss unter Rühren ; das Natriumsalz kristallisiert aus. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Dioxan, dann mit Äther und erhält eine erste Ausbeute von 5,767 g des Salzes. Man engt die Mutterlauge ein und erhält eine zweite Ausbeute von 1, 017 g, also insgesamt 6, 784 g des Salzes.
Man gibt 3, 06 g des Salzes zu 65 cm3 Methylenchlorid und 6,5 cm3 2 n Salzsäure, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein, damit man die freie Säure quantitativ erhält.
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
RMN (DMSO, 60 MHZ) p. p. m : 3, 68 (N-OCH3) 6, 6 (Proton des Thiazolringes).
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äthylester wurde folgendermassen hergestellt :
Man fügt 22, 5 g y-Chlor-a-oxyiminoacetylessigsäureäthylester zu 100 cm3 Methylenchlorid.
Man stellt dies in ein Eisbad und gibt langsam unter Rühren eine frischbereitete Lösung von Diazomethan (mit 21, 6 g/l) entsprechend 275 cm3 zu. Man belässt 5 min in Berührung und zerstört das überschüssige Diazomethan mit ein wenig Tonerde. Man konzentriert, reinigt dann durch Eluierung an Siliziumdioxyd mit Methylenchlorid. Man erhält 11, 93 g der erwarteten Verbindung.
Der im Beispiel 2 verwendete 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester wurde wie folgt hergestellt :
Stufe a : 2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 180 g rohen 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester zu 900 cm3 reinem Aceton.
Bei 10 C fügt man unter Stickstoff 234 g Kaliumcarbonat zu ; sodann gibt man 103 cm3 Dimethylsulfat zu. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, setzt Eis zu, giesst in 4 l Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert die Lösungsmittel ab. Man erhält 185 g der erwarteten Verbindung.
Stufe ss : 4-Brom-2-methoxyimino-acetylessigsäureäthylester
Man fügt 197 g der in Stufe a erhaltenen Verbindung zu 1 l Methylenchlorid und setzt
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Brom in 1 h bei 20 C zu. Man lässt sodann die Temperatur auf 250C steigen, um die Reaktion zu beenden. Man giesst in Eiswasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 268 g der erwarteten Verbindung.
Stufe y : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 80 g Thioharnstoff zu 270 cm3 Äthanol und 540 cm3 Wasser. Man setzt unter Stickstoff in 1/2 h 268 g der in Stufe ss erhaltenen Verbindung in 270 cm3 Äthanol zu. Man rührt 1 h bei 20 C. Man kühlt auf etwa 150C und setzt in kleinen Portionen saures Kaliumcarbonat bis zu PH = 5 zu. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 133, 8 g der erwarteten Verbindung.
Die erhaltene Verbindung ist identisch mit jener, die man in Stufe A erhalten hat.
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a) 9, 7 g 2-Hydroxyimino-4-chloracetylessigsäureäthylester, 30 cm3 Aceton und 9, 15cm" 3-Jodo- propen werden in Eis gekühlt und man setzt 27, 5 g 2 n Natronlauge zu, worauf man
1 1/2 h bei Raumtemperatur stehenlässt. b) Man fügt zur Reaktionsmischung 3, 8 g Thioharnstoff, bringt 15 min auf 60 C, dann 45 min auf Raumtemperatur, verjagt das Aceton, fügt Methylenchlorid zu, Wasser, Kaliumcarbo- nat, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 9, 75 g Rückstand, den man an Siliziumdioxyd chromatographiert, wobei
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man mit Äther eluiert, und man isoliert so 2, 8 g Produkt, welches man mit Isopropyläther aufnimmt, die Kristalle absaugt, wäscht und trocknet.
Man erhält 783 g der erwarteten Verbindung.
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chlorid zu. Man belässt 1 1/2 h bei Raumtemperatur, versetzt mit 2 cm3 1 n Salzsäure, dann mit
5 cm3 Wasser, dekantiert, trocknet, engt zur Trockne und erhält so 1, 28 g Rohprodukt. Die erhal- tene Verbindung besitzt syn-Konfiguration.
Stufe C : 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-[(2-propenyl)-oxyimino]-essigsäure
Man versetzt bei 120 C 1, 28 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung mit 6, 2 cm3 Dioxan und
3 cm3 2 n NaOH. Man erwärmt 1 h zum Rückfluss, wobei das Natriumsalz kristallisiert, saugt ab, spült mit Äther-Dioxan-Mischung, trocknet und isoliert 805 mg Produkt.
Man nimmt dieses in 10 cm3 Methylenchlorid und 3 cm3 1 n Salzsäure auf, rührt bis zur
Auflösung, dekantiert, trocknet, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Äther auf, saugt ab und erhält so 715 mg der erwarteten Verbindung. Fp. = 170 C. Die erhaltene Verbindung besitzt syn-Konfigu- ration.
Beispiel 4 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure
Stufe A : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester a) Man fügt 19, 4 g Y-Chlor-s-oxyiminoacetoessigsäureäthylester zu 60 cm3 Aceton und 14, 3 cm3 Diäthylsulfat. Man kühlt 10 min im Eisbad und versetzt in 30 min zu 55 cm3
2 n NaOH und rührt 40 min. b) Man gibt zur Reaktionsmischung 7, 6 g Thioharnstoff, erwärmt 20 min auf 55 C, verjagt das Aceton, nimmt mit Äthylacetat auf, fügt 6, 9 g Kaliumcarbonat zu, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man isoliert 17, 4 g
Rückstand, welchen man an Siliziumdioxyd chromatographiert und dabei mit Äther eluiert.
Man sammelt das gesuchte Produkt, nimmt es in Isopropyläther auf, saugt ab, spült, trocknet und erhält 2, 8 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 129 C. Die erhaltene Verbin- dung besitzt die syn-Konfiguration.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester
Man versetzt unter inertem Gas 3, 16 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung mit 6 cm"trockenem Dimethylformamid, 12 cm3 Methylenchlorid und 1, 89 cm3 Triäthylamin. Man kühlt auf-15 C und setzt langsam 3, 98 g Tritylchlorid zu. Man lässt 1/2 h stehen, wobei die Temperatur auf +10 C ansteigt, worauf man 3 1/2 h bei Raumtemperatur stehen lässt. Man setzt 13 cm3 1 n HCI zu, rührt, dekantiert, wäscht mit 1 n Salzsäure und dann mit Wasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, engt zur Trockne ein, erhält 7, 89 g rohen Rückstand. Das Produkt besitzt syn- - Konfiguration.
Stufe C : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure
Bei 110 C gibt man 7, 89 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung während 1 h zu 40 cm3 Di- oxan und 19, 5 cm3 2 n Natronlauge. Man saugt ab, spült mit einer Äther-Dioxan-Mischung, dann mit Äther allein und trocknet. Man erhält 6, 25 g Natriumsalz, welches man in 60 cm3 Methylenchlorid und 20 cm3 1 n Salzsäure aufnimmt, rührt die 2 Phasen, versetzt mit 20 cm3 Methanol, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit einer Mischung Methylenchlorid-Methanol, trocknet, engt ein und isoliert 5,85 g reine 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure.
Die erhaltene Verbindung besitzt syn-Konfiguration.
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Man gibt 39, 8 g 2-Acetyl-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester zu 200 cm3 reinem Aceton. Man kühlt auf dem Eisbad und versetzt mit 52 g Kaliumcarbonat, dann in 1/2 h mit 25 cm3 2-Jodo- propan. Man rührt sodann 2 h, fügt 800 cm3 \'lasser und 500 cm3 Methylenchlorid zu, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, saugt ab, konzentriert und isoliert 41, 5 g der erwarteten Verbindung.
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Stufe B : 4-Brom-2- (l-methyläthoxyimino)-acetylessigsäureäthylester
Man gibt die 41, 5 g der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung zu 190 cm3 Methylen- chlorid mit Spuren an p-Toluolsulfonsäure. Man rührt und führt innerhalb 1 h bei Raumtempera- tur eine Lösung von 11, 9 cm3 Brom in 50 cm3 Methylenchlorid zu. Man rührt, versetzt mit Eiswas- ser, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht neuerlich mit Eiswasser, trocknet, konzen- triert und isoliert 55 g der erwarteten Verbindung.
Stufe C : 2- (2-Amino-4-thiazolyll)-2- (1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester
Man fügt 14, 9 g Thioharnstoff zu 55 cm3 Äthanol und 105 cm3 Wasser und setzt im Verlauf von 40 min eine Lösung von 55 g der in Stufe B erhaltenen Verbindung in 55 cm3 Äthanol zu.
Man rührt 2 1/2 h bei Raumtemperatur, versetzt mit 220 cm3 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, rührt, saugt ab, spült, trocknet und isoliert 42, 15 g Rohprodukt, das man an Siliziumdioxyd chromatographiert und dabei mit Äther eluiert, die an erwarteter Verbindung reichen Fraktionen sammelt, konzentriert, spült und so 10, 75 g der erwarteten Verbindung erhält. Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Stufe D : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigtsäureäthylester
Man gibt 11 g der in Stufe C erhaltenen Verbindung zu 20 cm3 trockenem Dimethylformamid, 40 cm3 Methylenchlorid und 6, 2 cm3 Triäthylamin. Man kühlt die Mischung und setzt langsam 13, 2 g Tritylchlorid zu, rührt 2 1/2 h, fügt 43 cm3 normale Salzsäure zu, rührt, dekantiert, wäscht mit 40 cm3 Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, saugt ab, dampft zur Trockne ein und erhält 27, 7 g der erwarteten Verbindung. Die erhaltene Verbindung besitzt die syn-Konfiguration.
Stufe E : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2- (1-methyläthoxyimino)-essigsaure
Man erwärmt eine Mischung von 27, 7 g der in Stufe D erhaltenen Verbindung, 150 cm3 Dioxan und 65 cm3 2 n NaOH 2 h unter Rückfluss. Das Natriumsalz kristallisiert, man kühlt ab, saugt ab, spült mit einer Mischung Äther-Dioxan (1-1), trocknet und erhält 16, 85 g rohes Natriumsalz.
Man löst 15, 9 g dieses Salzes in 15, 9 g Dimethylformamid, 100 cm3 Wasser und etwa 500 cm3 Methanol. Man gibt 30 cm3 2 n HCI zu, verjagt das Methanol, verdünnt mit Wasser, saugt ab, spült, trocknet, nimmt die 9, 8 g des erhaltenen viskosen Produktes in 220 cm3 einer Mischung aus Methylenchlorid-Methanol (50-50) auf, dampft zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, verteilt, saugt die Kristalle ab, spült und trocknet. Man erhält 4, 9 g der gesuchten Säure. Fp. x 170 C.
Man erhält eine Analysenprobe, indem man 300 mg des Rohproduktes in 2 cm3 Methylenchlorid und 1 cm3 Methanol löst, mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt, rührt, die Kristalle absaugt ; man spült mit Methylenchlorid und mit Wasser, trocknet und isoliert 230 mg reines Produkt für die Analyse.
Analyse :
EMI8.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 77% <SEP> 5, <SEP> 34% <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb>
Die erhaltene Verbindung hat die syn-Konfiguration.
Beispiel 6 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäureäthylester, anti-Isomeres
Man fügt 32, 2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 1, zu 90 cm3 trockenem Dimethylformamid und fügt 24 cm3 Triäthylamin zu. Dann gibt man in kleinen Portionen in 1 h bei -300C 47, 6 g Tritylchlorid zu, wartet die spontane Wiedererhitzung während 2 1/2 h ab, setzt 150 cm3 2 n HCl und 600 cm3 Was- ser zu.
Man rührt 15 min, saugt ab, verreibt dreimal mit Äther, nimmt mit einer Mischung aus Methanol, Triäthylamin und Wasser auf, rührt, saugt ab, spült mit wässerigem Methanol, trocknet und isoliert 60, 2 g der erwarteten Verbindung, 3, 4 g des Rohproduktes werden aus einer Mischung Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert und man erhält 3 g reine Verbindung vom Fp. = 260 C.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäureäthylester, anti-Isomeres
Man gibt 11, 5 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung und 5, 85 g Kaliumcarbonat zu 25 cm3 trockenem Dimethylformamid. Man kühlt auf etwa 15 C und setzt 16, 7 cm3 Diäthylsulfat zu, belässt
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4 h bei Raumtemperatur, fügt 420 cm3 Wasser und 250 cm3 Äthylacetat zu, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, filtriert, konzentriert, nimmt in Äthanol auf, lässt kristallisieren, spült mit Äthanol, reibt mit Äther an, trocknet und erhält 6, 6 g der erwarteten Verbindung.
Fp. = 165 C. Diese Verbindung kann wie folgt umkristallisiert werden :
Man löst 797 mg in einer 50-50 Mischung von Methylenchlorid und Äthanol, saugt ab, engt durch Verdampfen des Methylenchlorids ein und lässt die Verbindung auskristallisieren, saugt ab, wäscht mit Äthanol, trocknet und isoliert 596 mg der reinen Verbindung.
Stufe C : 2- (2-TrityIamino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 7, 29 g der in Stufe B hergestellten Verbindung zu 45 cm3 Dioxan und 9 cm3 2 n
EMI9.1
Kristallisation in Eiswasser aus, saugt ab, spült mit Äther und erhält 4, 2 g des Natriumsalzes.
Man nimmt das Salz in 50 cm3 Methylenchlorid, 40 cm3 "lasser und 11 cm3 normaler Salzsäure auf, rührt, dekantiert, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet, saugt ab, dampft zur
Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 30 cm3 Äther auf, rührt, saugt die Kristalle ab, spült mit Äther und erhält 3, 27 g der erwarteten Verbindung, Fp. etwa 2000C (unter Zers. ).
RMN (60 MHZ CDCIs) p. p. m = 7, 66 (Thiazolproton) 7, 36 (Protonen der Tritylgruppe)
Beispiel 7 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazoly1) -2- (1-methyläthoxyimino) -essigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäureäthylester, anti-Iso- meres
Man gibt unter Argon 6, 86 g 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 6) und 3, 51 g Kaliumcarbonat zu 15 cm3
Dimethylformamid und 7, 7 cm3 Isopropyljodid. Man rührt dies 4 1/2 h, versetzt dann mit 250 cm3 destilliertem Wasser und 150 cm3 Äthylacetat, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, daugt ab, dampft zur Trockne ein, nimmt mit Äthanol auf,
lässt nach
Impfung auskristallisieren, saugt ab, spült mit Äthanol, verreibt mit Äther und erhält 3, 26 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 182 C.
Stufe B : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyläthoxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 6, 8 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 41 cm3 Dioxan und 8, 15 cm3 2 n NaOH. Man erwärmt im Wasserbad auf 55 C während 2 h, kühlt ab, fügt 9, 5 cm3 2 n HCl zu, erhält einen PH-Wert von 2 bis 3, verjagt das Dioxan, lässt auskristallisieren, verdünnt mit Wasser, rührt, saugt ab, spült mit Wasser, verreibt mit Äther, trocknet und erhält 5, 87 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 240 C unter Zers.
RMN (CDCl3 60 MHZ) p. p. m = 7, 66 (Thiazolringproton)
7, 31 (Tritylgruppe)
Beispiel 8 : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propanyloxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Stufe A : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-essigsäureäthylester, anti-Iso- meres
Man fügt unter Argon 6, 86 g 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester (anti-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiel 6) zu 3, 51 g Kaliumcarbonat, 15 cm3 Dimethylformamid und 7 cm3 Allyljodid. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur, setzt 250 cm3 Wasser und 150 cm3 Äthylacetat zu, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, saugt ab, engt zur Trockne ein, nimmt mit Äthanol auf, löst die Kristallisation aus, kühlt mit Eiswasser, lässt 1/2 h unter Rühren kristallisieren, saugt ab,
spült die Kristalle mit Äthanol und erhält so 4, 72 g der erwarteten Verbindung.
Die Verbindung wird wie folgt gereinigt :
Man löst 215 mg des obigen Produktes in 2 cm3 Äthanol und 2 cm3 Methylenchlorid. Man engt das Filtrat ein, verdünnt mit Äthanol und lässt in Eiswasser auskristallisieren, saugt ab, spült mit Äthanol, trocknet und erhält 70 mg gereinigte Verbindung. Fp. 90 C (unscharf) ; Fp. = 160 C (ganz).
Stufe B : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(2-propenyloxyimino)-essigsäure, anti-Isomeres
Man gibt 3, 71 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 22 cm3 Dioxan und 4, 5 cm3 2 n NaOH. Man erhitzt auf dem Wasserbad während 1 h 50 min auf 55 C, kühlt ab, versetzt mit
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5, 25 cm3 2 n Salzsäure bis zu PH = 2, verjagt das Dioxan, erhält einen Gummi, welchen man mit
Wasser verdünnt, in Eiswasser kühlt, absaugt, mit Wasser spült, dann dreimal mit Äther anreibt.
Man erhält so 2, 85 g der erwarteten Verbindung. Fp. = 198 C (Zers. ).
RMN (CDCIa 90 MHZ) p. p. m = 7, 64 (Proton des Thiazolringes) 7, 27 (Protonen von Trityl).
Beispiel 9 : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Stufe A : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man gibt 45, 8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester (syn-Isomeres, hergestellt nach Stufe A des Beispiels 2) zu 200 cm3 Methylenchlorid. Zur Trocknung destilliert man 20 cm3 ab, kühlt auf 10 C und setzt 50 cm3 Pyridin zu. Man fügt 41 g Monochloressigsäure- anhydrid zu und erwärmt leicht bis zur Auflösung. Man belässt 6 h bei 200C unter Stickstoff, fügt
5 cm3 Wasser zu, rührt und giesst in 300 cm3 2 n eisgekühlte Salzsäure.
Man dekantiert, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, saurem Natriumcarbonat, Wasser, trocknet, leitet über
Kohle, engt ein und versetzt mit 300 cm3 Isopropyläther. Das Produkt kristallisiert. Man engt ein, bis man eine dickliche Paste erhält, friert, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält 45, 4 g der Verbindung vom Fp. = 113 C.
Man erhält eine reine Probe durch Umkristallisation aus einer Methylenchlorid-Isopropyläther- - Mischung, Fp. = 118 C.
RMN (CDCL 60 MHZ)
EMI10.1
(a) Triplett zentriert bei 1, 38 p. p. m J = 7 Hz ; (b) Singlett 4, 05 p. p. m ; (c) Quadruplett zentriert bei 4, 44 p. p. m J = 7 Hz ; (d) Singlett 4, 33 p. p. m ; (e) Singlett 7, 27 p. p. m ; (f) Singlett 9, 95 p. p. m.
Stufe B : 2- (2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Man gibt 46 g der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 230 cm3 absolutem Äthanol. Man fügt unter Stickstoff 30 cm3 reine Sodalauge zu. Das Produkt löst sich, das Natriumsalz beginnt zu kristallisieren und dann wird das Milieu fest. Nach 16 h saugt man ab und wäscht mit Äthanol. Das erhaltene Salz wird in Wasser gelöst, man friert, versetzt mit 100 cm3 2 n Salzsäure, sättigt mit Kochsalz, extrahiert mit Äthylacetat, welches 10% Äthanol enthält. Man trocknet, leitet über Kohle, destilliert im Vakuum, kreist das Wasser mit Benzol aus, nimmt mit Methylenchlorid auf, destilliert bis zur Trockne, nimmt mit Methylenchlorid auf, friert, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid und erhält 34,5 g der erwarteten Verbindung.
Fp. etwa 200 C. Man reinigt die Verbindung
EMI10.2
EMI10.3
<tb>
<tb> : <SEP> C. <SEP> H. <SEP> O. <SEP> NC <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 60% <SEP> 2, <SEP> 90% <SEP> 15, <SEP> 13% <SEP> 12, <SEP> 77% <SEP> 11, <SEP> 55% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 34, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> % <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> % <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> %
<tb>
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R. M. N. (DMSO 60 MHZ)
EMI11.1
(a) Singlett 3, 92 p. p. m ; (b) Singlett 4, 38 p. p. m ; (c) Singlett ungefähr 5 p. p. m ; (d) Singlett 7, 58 p. p. m ;
EMI11.2
Beispiel 10 : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Stufe A : 2-Acetyl-2-methoxyiminoessigsäureäthylester
Man fügt 4, 69 kg 2-Acetyl-2-hydroxyiminoacetylessigsäureäthylester, entsprechend 4, 21 kg reiner Verbindung, zu 21 l reinem trockenen Aceton. Bei 20 bis 250C setzt man 6, 1 kg Kaliumcarbonat zu. Man rührt die Suspension 10 min lang und fügt dann bei 20 bis 25 C, 3, 72 kg Dimethylsulfat zu. Man rührt 3 h bei 20 bis 25 C. Dann giesst man in 126 l entmineralisiertes Wasser, extrahiert viermal mit 5 l, dann mit 2 l Methylenchlorid. Man wäscht mit 10 1 entmineralisiertem Wasser. Man trocknet, saugt ab und spült mit 2 l Methylenchlorid.
Man destilliert im Vakuum und erhält 4, 88 kg der erwarteten Verbindung.
Rf = 0, 7 (bei der Dünnschichtchromatographie an Siliziumdioxyd ; Eluiermittel Methylenchlorid-Äthylacetat 9-1).
Die Verbindung ist ident mit jener nach Stufe a des Beispiels 2 erhaltenen.
Stufe B : 4-Brom-2-methoxyiminoacetylessigsäureäthylester
Man fügt 3, 53 kg der in Stufe A erhaltenen Verbindung zu 18,6 1 Methylenchlorid und 3, 5 g p-Toluolsulfonsäure. Zu dieser Lösung fügt man in 30 min, wobei man die Temperatur auf 22 : 1 C hält, eine Lösung von 2, 96 kg Brom in 3, 5 l Methylenchlorid. Man beobachtete eine Entwicklung
EMI11.3
destilliert im Vakuum. Man erhält 4, 73 kg der erwarteten Verbindung.
Diese Verbindung ist ident mit jener nach Stufe ss des Beispiels 2.
Stufe C : 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man fügt 1, 43 kg Thioharnstoff zu 3,55 1 Äthanol und 7,1 1 entmineralisiertem Wasser. Man rührt 10 min bei 20 C und fügt dann bei 20 bis 25 C, 4, 730 kg der in Stufe B hergestellten Verbindung in 3,55 1 Äthanol zu. Man rührt 3 h bei 20 bis 25 C. Dann lässt man abkühlen auf 15 bis 20 C und neutralisiert auf PH = 7 mit etwa 1, 6 l Ammoniak (22osé).
Man rührt noch 15 min bei 20 bis 25 C, saugt ab, wäscht fünfmal mit 1, 8 l entmineralisiertem Wasser, trocknet und erhält 2, 947 kg der erwarteten Verbindung, Fp. = 162 C.
Die Verbindung ist ident mit jener, die man nach den Stufen A und y des Beispiels 2 erhalten hat.
Stufe D : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester, syn-Isomeres
Man fügt 3, 41 kg der in Stufe C erhaltenen Verbindung zu 17 l Methylenchlorid und 2,275 1 Triäthylamin. Man rührt 15 min und setzt 1 h unter Rühren unter N2 bei 20 bis 25 C 4, 55 kg Tritylchlorid zu. Man rührt 20 h bei 20 bis 250C unter Stickstoff, wobei die Kristallisation des Tri- äthylaminchlorhydrats erfolgt.
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Man füllt um und wäscht mit 10, 2 l eisgekühlter 0, 5 n Salzsäure und zweimal mit 10, 2 l eisgekühltem entmineralisiertem Wasser. Man reextrahiert die Waschwässer mit 1, 7 l Methylenchlorid, trocknet, filtriert und spült mit 1, 7 l Methylenchlorid. Man destilliert im Vakuum zur Trockne bei einer unter 500C liegenden Temperatur.
So erhält man 8, 425 kg Rohprodukt.
Dieses Produkt wird bei 20 bis 25 C in 8, 4 l Methanol gelöst und man fügt unter Rühren und Auslösung der Kristallisation in 1 h bei 20 bis 25 C, 2, 8 l entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt noch 1 h, saugt ab, verreibt zweimal mit 1, 7 l Methanol mit 25% Wasser, trocknet bei 40 C und erhält 7, 165 kg der erwarteten Verbindung.
Die Verbindung ist ident mit jener, die man nach Stufe B des Beispiels 2 erhalten hat.
Stufe E : Natriumsalz der 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoessigsäure, syn- - Isomeres
Man fügt 4, 175 kg der gemäss Stufe D erhaltenen Verbindung zu 20, 9 l Äthanol. Man erwärmt
EMI12.1
setzt eine Kristallisation ein. Man rührt 1 h unter Rückfluss unter Stickstoff. Man bringt dann auf 20 bis 25 C und hält 2 h bei dieser Temperatur. Man saugt ab, wäscht viermal mit 2, 1 l Äthanol, trocknet und erhält 4, 02 kg der erwarteten Verbindung.
Stufe F : 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure, syn-Isomeres
Man fügt 500 g der in Stufe E erhaltenen Verbindung entsprechend 440 g der trocknen Verbindung, zu 2, 5 l Methylenchlorid. Man setzt in 2 min bei 20 bis 250C unter Rühren und unter Stickstoff 2 l etwa normaler Salzsäure zu. Man rührt 2 h bei etwa 20 bis 25 C unter Stickstoff.
Man dekantiert die chlormethylenische Phase und wäscht sie dreimal mit 2 1 entmineralisiertem Wasser. Man reextrahiert die Waschwässer mit 1 l Methylenchlorid. Man trocknet, fügt 25 g Kohle zu, saugt ab, spült mit Methylenchlorid, dampft zur Trockne ein und erhält 481 g Rohprodukt. Man nimmt dieses mit 2, 1 l Isopropyläther auf, saugt ab, wäscht zweimal mit 420 cm3 Isopropyl- äther und trocknet dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz ; so erhält man 424, 6 g der erwarteten Verbindung.
Diese Verbindung ist ident mit jener, die man nach Stufe C des Beispiels 2 erhalten hat.
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