DE1695755A1

DE1695755A1 - N-(1-Alkyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-alkoxy-(oder hydroxy-)indol-2-carboxamide und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695755A1
Application number: DE19671695755
Authority: DE
Inventors: Michel-Leon Thominet
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1966-07-29
Filing date: 1967-07-27
Publication date: 1972-07-27
Also published as: CS154573B2; CH491123A; OA02609A; DK123980B; FR1503908A; NL133069C; DE1795680A1; US3662070A; NO123803B; CH473820A; ES343692A1; AT277233B; BE701023A; US3573325A; DE1795680B2; FR5723M; SE329159B; NL6710416A; GB1169048A; CS154574B2

Description

Societe d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France 46, Boulevard de Latour-Maubourg, Paris (Frankreich)

N-(1-Alkyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-alkoxy-(oder hydroxy-) indol-2-carboxamide und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-(1-Alkyl-2· pyrrolidylmethyl)-3-alkoxy-(oder hydroxy-)indο1-2-

carboxamide der allgemeinen Formel: W

H₂O

OH₂

Al

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und deren Additionssalze mit aliphatischer oder aromatischer Säure sowie deren quartäre Ammoniumsalze und das Verfahren zur Bereitung dieser Verbindungen.

In dieser Formel "bedeuten:

Y/, X, Y und Z je Wasserstoff oder ein Halogen wie 01, Br, P, oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyradikal niedrigen Molekular« gewichts (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen^ wobei mindestens zwei Radikale von W, X, Y und Z Wasserstoff sein müssen.

Die Substituenten können daher in 4- und 5-_t in 4·- und 6t» in 4·- und 7-, in 5~und 6-, in 5- und 7-, und in 6- und 7-Stellung stehen.

A und R sind Wasserstoff oder verzweigte oder unverzweigte Alkylradikale niedrigen Molekulargewichts (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen). R₁ ist ein Alky!radikal mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Erfindungsgemäß besteht das "Erfahren zur Bereitung dieser Verbindungen darin, daß man entweder von einem Alkyl-3-alkoxy-(oder hydroxy-)indol-2-carboxylat ausgeht und dieses mit einem N-(Alkyl72-pyrrolidylmethyl)·

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amin zur Herstellung des entsprechenden Indolcarboxamids behandelt, oder daß man von einer 3-Alkoxy-(oder hydroxy-)-indol-2-carbonsäure ausgeht und sie mit 1.i'-Sulphinyldiimidazol (Angw.Ghem.7326,435 (1964) oder 1.1·-Carbonyl-diimida. diimidazol (J.Am.Chem.Soc.82, 4596 (1966) behandelt, um das entsprechende N-Acyl-imidazol zu erzeugen, welches das entsprechende Indol-carboxamid durch Reaktion mit einem N-(1-Alkyl-2-pyrrolidylmethyl)-amin ergibt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen interessante therapeutische Eigenschaften als Antiemetika und Depressionsmittel des Zentralnervensystems.

Die Herstellung der folgenden Verbindungen sei als beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung gegeben.

Beispiel 1 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-indol

-2-carboxamid

Phase A: Methylester des N-(2-Carbomethoxyphenyl-Grlyoins.

In einen Rundkolben mit 1 Liter Fassungsvermögen, welcher mit einem abgedichteten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer ausgestattet ist, werden 109 g (1 Mol) Methylanthranilat, 302 g (2 Mol) Methylchloracetat und HO g (1 Mol) Kaliumcarbonat eingeführt. Dieser Ansatz wird bei 80° C 154 Stunden erhitzt.

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Man beobachtet dann auf dem Boden des Kolbens einen Niederschlag aus Mineralsalzen unter einem viskosen Esterniederschlag. Es wird 1 Liter Wasser hinzugesetzt, um die Mineralsalze aufzulösen und die erhaltene wässrige Lösung wird dekantiert. Der viskose Rückstand, welcher aus einem Gemisch von Ausgangs-Anthranilat und hergestelltem Ester besteht, wird unter Rühren in 250 cnr Wasser und 200 cm^ konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Der Überschuß an Anthranilat löst sich auf und der Ester kristallisiert aus. Er wird getrocknet und mit 200 1#iger Salzsäure und 500 cm Wasser gewaschen.

•3 Das erhaltene Produkt wird sofort wieder in 60 cnr Alkohol von 95° verdünnt, getrocknet, mit 60 cnr Alkohol von 95° gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Es werden 148 g (66#ige Ausbeute) des Methylesters des N-(2-Garbomethjodtyphenyl)-glycine vom Schmelzpunkt 95 bis 96⁰C erhalten.

Phase B; Methylindoxylat.

25 g (1 Mol) Natrium werden in 630 cm^ Methylalkohol rasch aufgelöst, und zwar in einem 2-Liter-Rundkolben, welcher mit Rückflußkühler ausgestattet ist, wobei man kühlt, wenn die Reaktion zu rasch abläuft. 224 g (1 Mol)

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des Methylesters des N-(2-Carbomethoxyphenyl)-glycine werden hinzuge etzt und man erhitzt das Gemisch in einem Wasserbad. Der Niederschlag ist in 20 Minuten vollständig aufgelöst.

Nach 2 Stunden fällt das Indoxylat-Natriumderivat langsam aus. Es wird unter starkem Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man es in 4,5 Litern Wasser auf Es hinterbleibt ein unlöslicher Rückstand, welchen man kristallisieren läßt und den man dann fil-r triert.

Das Methylindoxylat wird dann durch Essigsäure ausgefällt. Dieses trocknet man ohne Erhitzen, wäscht mit rfasser und trocknet bei 40⁰C. Man erhält 153 g des Produktes (80f£ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 157⁰C.

Phase C: Methyl-3-aethoxy-indol-2-carboxylat. 85 g (0,445 Mol) Methylindoxylat, 500 cm^ Aceton und 59 g (0,445 Mol + 5# Überschuß) Methylsulphat werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit abgedichtetem Rührer, Kühler und Thermometer ausgestattet ist und man erhitzt dann feel 4O⁰C. 61 g (0,445 Mol) Kaliumcarbonat werden langsam auf einmal hinzugesetzt. Das Erhitzen

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- 6 unter Rückfluß hält man für 3 Stunden aufrecht.

Während man das Rühren fortsetzt, werden 350 bis 400 cm Aceton abdestilliert. Man kühlt ab und setzt 1500 cnr Wasser hinzu. Das Methyl-3-methoxyindol-2-carboxylat

■5 fällt aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit 120 cm 1Obiger Sodalösung und 350 cnr Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 88 g des Produktes (97#ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 107° C.

Phase D: N-(1-Ä'thyl-2-pyrrolidy!methyl)-3-methoxy-

indol-2-carboxamid

75 g (0,365 Mol) Methyl-3-methoiy-indol-2-carboxylat, 130 cm·⁵ trockenes Xylol und 94 g (0,365 Mol χ 2) des 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidins, werden in einen •z

500 cm Rundkolben eingeführt, welcher mit einer 30 cm-

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Vigreux-Kolonne augestattet ist. Es wird leicht erwärmt, so daß das Methanol-Xylol-Azeotrop sehr langsam destilliert, welches bei 63 bis 64° C übergeht.

Die Reaktion dauert 3 Stunden und 30 Minuten. Das gesamte gebildete Methanol ist dann überdestilliert. Man steigert die Temperatur auf 135⁰C und bei dieser Temperatur destilliert ein wenig mehr über. Es fird abgekühlt und in

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500 cnr Wasser und 100 cnr konzentrierter Salzsäure (auf Aeidität mit Congorod) aufgelöst. Man erhält zwei Flüssigkeitsschichten. Die Xylolschieht wird

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dekantiert und noch einmal mit 100 cm Wasser und 10 cm konzentrierter Salzsäure extrahiert.

Die kombinierten wässrigen Lösungen werden mit 2 g "black" filtriert und das N-(1-A"thyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-indol-2-carboxamid mit 105 cnr Ammoniak ausgefällt. Der zunächst viskose Niederschlag verfestigt sich, er wird ohne Erhitzen getrocknet und in Wasser gewaschen, bis die Cl-Ionen verschwinden. Das feste Produkt wird in

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erwärmtem Zustand aus 300 cm Isopropylalkohol umkristal lisiert. Man läßt abkühlen, filtriert und wäscht auf einem Filter mit 70 cnr Isopropylalkohol. Man erhält 82 g des Produktes (74#ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 143 bis H4° C.

Beispiel 2

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)^-methoxy-indol^- carboxamid

Phase A: Wie Phase A in Beispiel 1 Phase B; Methylester des N-(2-Garbomethoxy-4-chlorphenyl)-glycins

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89 g (0,4 Mol) des Methylesters des N-(2-Carbomethoxyphenyl)-glycine und 500 cnr⁵ Essigsäure werden in einen 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit Rührer und Thermometer ausgestattet ist, und man erhitzt auf 40⁰C, damit alles in Lösung geht. Die Lösung· wird dann auf 27⁰C abgekühlt und 53,5 g (0,4 Mol) Chlorsuccinimid werden zwischen 25 und 3O⁰C portionsweise eingeführt, Die Lösung wird dann für 4 Stunden 30 Minuten bei 25 bis 30⁰C gerührt und dann zur Reaktion bei 30⁰C 40 Stunden stehen gelassen. Es verbleiben nur Spuren des Chlorsuccinimids in Lösung.

Die hergestellte Lösung wird in 5 Liter Wasser gegossen. Das gebildete JS-(2 Carbomethoxy-4-chlorphenyl)glycinmethylester fällt aus. Er wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 35⁰C getrocknet. Man erhält 95 g dieses Produktes (92 #ige Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 104°C.

Phase C: Methyl-5-chlorindoxylat

9,5 g (0,415 Mol) Natrium werden in 190 cm⁵ Methylalkohol in einem 1-Liter-Rundkolben aufgelöst, welcher mit Rückflußkühler versehen ist. Man setzt N-(2-Carbomethoxy-4-chlorphenyl)-glycin hinzu und der Kolben wird auf ein siedendes Wasserbad gebracht. Das Natrium-

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ι rivat beginnt auszufallen, bevor der Ester vollständig aufgelöst ist. Das Erhitzen wird 10 Stunden fortgesetzt, es wird abgekühlt und dann mit 1700 cnr Wasser verdünnt. Es hinterbleibt eine mäßig große Menge unlöslicher Substanz, welche mit 3 g "black" abfiltriert

dann , wird. Das Methyl-5-chlorindoxylat fällt man/durch 70 enr Essigsäure aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in kaltem Zustand in 800 cnr Wasser und 29 cnr Sodalösung wieder aufgelöst. Es hinterbleibt noch ein unlöslicher Rückstand, welcher filtriert und gewaschen wird. Das Methyl-5-chlorindoxylat wird durch 60 cnr Essigsäure ausgefällt. Es wird ohne Erwärmen getrocknet, in Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-0 g dieses Produktes (62 #ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203⁰C.

Phase D: Methyl-3-inethoxy-5-chlorindol-»2-carboxylat 43 g (0,19 Mol) Methyl-5-chlorindoxylat, 310 cm⁵ Aceton und 25 g (0,19 Mol + 4# Überschuß) Methyleulphat werden in einen 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit einem abgedichteten Rührer, einem Rückflußkühler,einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist und man erhitzt auf 4O⁰C. Es löst sich nur ein Teil des Indoxylats auf. 26 g(0,19 Mol) Kaliumcarbonat werden

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dann in einer einzigen Portion in dünnem Strahl zugesetzt und man erhitzt 3 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß. Ein Teil des Acetone (etwa 250 cnr) wird dann abdestilliert, es wird abgekühlt und mit 350 cur Wasser verdünnt. Das
carboxylat fällt aus. Es wird ohne Erwärmen getrocknet» mit 120 cnr 2 $iger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 45 g dieses Produktes (99#ige Ausbeute) vom Schmelzpunkt 144⁰C.

Phase Ei N-(1-1 thyl-2-pyrrolidy !methyl )-3-ntethoxy-5-chlorindol-2-carboxamid

33 g Methyl^-methoxy-S-ehlor-indol^-carboxylat, 57 car Xylol und 35 g i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, werden in einen 250 cm -Rundkolben eingeführt, welcher mit einer Vigreux-Kolonne versehen 1st. Man erhitzt leicht, um das Methanol-Xylol-Azeotrop abzudestillieren, welches bei 64⁰G übergeht. Nach 3 Stunden 30 Minuten bis 4 Stunden ist das gesamte Methanol überdestilliert. Ein bißchen mehr Xylol wird noch destilliert.

Es wird dann abgekühlt und mit 400 cnr Wasser und 40 cnr konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Das Hydrochlorid, welches in kaltem Wasser wenig löslich ist, kristallisiert aus. Das Xylol muß daher mit Wasser fortgewesenen

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werden. Die erhaltene Lösung wird siedend mit 2 g "black" filtriert und die Base wird in heißem Zustand durch •7t.

48 cm Ammoniak ausgefällt. Die zuerst viskose Base verfestigt sich. Sie wird dann ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und getrocknet.

Die erhaltene Base wird in 500 cnr Wasser und 22 car konzentrierter Salzsäure wieder aufgelöst. Man behandelt die Lösung mit 5 cm Natriumbisulfit einige Stunden lang. Wenn das Hydrochlorat wieder kristallisiert 1st, wird die Lösung erhitzt und siedend mit 2 g "black" filtriert und man fällt dann die Base durch 35 cm Ammoniak aus. Der zunächst viskose Niederschlag verfestigt sich. Nach dem Abkühlen wird er ohne Erhitzen getrocknet und in Wasser

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gewaschen, bis die Chloionen verschwinden. Man erhält

34 g Methyl-3-methoxy-5-chlor-indol-2-carboxylat (74 #ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179⁰O).

Phase P: N-( 1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3--methoxy-5-

chlorindol-2-oarboxamid-hydrochlorid

34 g (0,1 Mol) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-chlorindol-2-carboxamid werden in 150 cnr Methylalkohol aufgelöst und man setzt 3,6 g trockene Chlor-

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wasserstoffsäure, aufgelöst in 50 cm Methylalkohol, hinzu. Das gebildete Indolhydrochlorat fällt aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, auf einem Filter mit

3 3

30 cnr Methylalkohol und dann mit 30 cnr Aceton gewaschen und getrocknet. Es ist ein fester weißer Körper mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 233⁰C.

Beispiel 3

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)-1-methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid Phase A: W-Methylanthranilsäure

137 g (1 Mol) Anthranilsäure und 400 cnr Wasser werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet ist und man setzt 101 cm Sodalösung hinzu, bis Phenolphthalein die Farbe ändert. Die erhaltene Lösung wird auf 32⁰C erhitzt und 126 g (1 Mol) Methylsulfat setzt man tropfenweise hinzu. Die Reaktion ist exotherm und wenn nötig wird gekühlt, um 45⁰C nicht zu überschreiten. N-Methyl-anthranilsäure fällt seit Beginn der Reaktion aus. Wenn der Zusatz beendet ist, wird das Rühren für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, ohne Erhitzen getrocknet und in Wasser gewaschen, bis die Sulfationen entfernt sind. Die erhaltene

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Säure kristallisiert man in 150 cm Essigsäure um. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, mit 10 cnr Essigsäure gewaschen, dann in Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 91 g N-Methylanthranilsäure (80#ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177⁰C.

Phase B: N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin. 91 g (0,60 Mol) N-Methylanthranilsäure, 260 cm⁵ Wasser und 61 cm Soda werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit Rückflußkühler versehen ist, bis Phenolphtalein seine Färbung ändert. In einem getrennten Kolben werden 85 g (0,60 Mol + 5$ Überschuß) Monochloressigsäure und 48 g Natriumcarbonat in 180 cm aufgelöst und die beiden Lösungen werden vermischt. Man erhitzt sie 6 Stunden 50 Minuten unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird gekühlt, mit 2 g "black" filtriert und mit 50 cm⁵ konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Säure fällt mit Verzögerung aus. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser bis zur Entfernung der Chlorionen gewaschen und bei 40° C getrocknet.

Diese Säure wird aus 250 cnr Essigsäure umkristallisiert. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen getrocknet, mit

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-H-

Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 71 g N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)-glycin (84 #ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von190 bis 191⁰C.

Phase Ct W-Methyl-N-(2-carbomethoxyphenyl)glycin-

methylester

395 cnr Methylalkohol, dann tropfenweise unter Kühlen 170 g 20#igea SO^-Oleum, und schließlich VlOg N-Methyl-N-(2-carboxyphenyl)glycin werden in einen 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit Rückflußkühler ausgestattet ist. Man erhitzt 10 Stunden unter Rüokfluß. Ein Teil des Alkohols (150 cm ) wird dann abdestilliert und den Rückstand gießt man in eine Lösung von 200 g Natriumcarbonat in 2 Liter Wasser. Der Ester trennt sich in Form eines Öles ab, welches dekantiert wird. Es bestätigt sich, daß die Lösung leicht alkalisch ist und sie wird mit Äther extrahiert. Die ätherische organische Lösung wird übe? Kaliumcarbonat getrocknet. Nachdem der Äther entfernt ist, destilliert man den Ester unter Vakuum. Man erhält 86 g (69#ige Ausbeute) N-Methyl-N-(2-carbomethoxyphenyl)glycinmethyleeter mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173⁰C.

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Phase B; Methyl-N-methyl-indoxylat

8,35 g Natrium (0,363 Mol) werden in 230 cm⁵ Methanol in einem 500 cm -Rundkolben aufgelöst, welcher mit Rückflußkühler versehen ist. 86 g (0,363 Mol) N-Me thyl-IT-(2-carbomethoxyphenyl) glycinmethylester werden hinzugesetzt und man erhitzt das Gemisch in einem Wasserbad. Das Indoxylat-Soda-Derivat fällt von Beginn der Reaktion an aus. Das Erhitzen unter Rückfluß wird 6 Stunden 30 Minuten fortgesetzt. Danm· wird das Gemisch abgekühlt und mit 2300 cm Wasser verdünnt. Es verbleibt ein unlöslicher Rückstand, welcher filtriert und gewaschen wird. Dann erfolgt eine Ätherextraktion zur Gewinnung einer klaren Lösung, aus welcher das Indoxylat durch Zusatz von Essigsäure ausgefällt wird. Der erhaltene Niederschlag wird ohne Erhitzen getrocknet, bis zur Neutralität in Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet. Schmelzpunkt 'i48°C, Ausbeute:77#.

Phase E: Methyl-1-methyl-3-methoxy-indol-2-carboxylat 57 g (0,278 Mol) Methyl-N-methyl-indoxylat, 400 cm⁵ Aceton und 39 g (0,278 Mol + 1 # Überschuß) Dimethylsulfat werden in einen 500 cm-Rundkolben eingeführt, welcher mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer ausgestattet ist und man erhitzt auf 40⁰C.

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38 g (0,278 Mol) Kaliumcarbonat werden dann langsam in einer einzigen Portion hinzugesetzt. Dann hält man 3 Stunden unter Rückfluß.

150 cm Aceton werden destilliert und mit 1600 Litern Wasser aufgelöst. Der Methylester kristallisiert mit Verzögerung aus. Er wird ohne Erhitzen getrocknet, in Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Schmelzpunkt: 42 Ms 43⁰C, Gewicht: 57 g, Ausbeute: 94$.

Phase ff: 1-Methyl-3--giethoxyindol-2-carbonsäure 57 g (0,26 Mol) Methyl-1-methyl-3-methoxy-indol-2-carboxylat, 73 cm' Alkohol und 27 cnr 30#ige Soda werden in einen 500 cm -Rundkolben eingeführt, welcher mit einem Rückflußkühler versehen ist und man erhitzt in einem Wasserbad. Das Natriumsalz fällt sofort aus und setzt sich als Masse ab.

Nach 1 Stunde 30 Minuten bis 2 Stunden unter Rückfluß, setzt man 250 cm Wasser allmählich hinzu, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. Das Natriumsalz löst sidi auf. Es wird dann mit 500 cnr Wasser verdünnt und die Lösung abgekühlt und mit 1 g "black" filtriert. Die Säure fällt man dann mit 29 cm konzentrierter Salzsäure aus. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erhitzen

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getrocknet, bis zum Verschwinden der Chlorionen mit Wasser gewaschen und dann bei 4O⁰C getrocknet. Man erhält 5i g (95#ige Ausbeute) i-Methyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C.

Phase G: N-(1-A'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-methyl-3-

methoxyindol~2-carboxamid

84 g (0,245 Mol χ 5) Imidazol werden in 540 cm' !Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben aufgelöst, welcher mit erinem abgedichteten Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Tropftrichter ausgestattet ist. 37 g Thionylchlorid werden eingegossen, ohne daß man dabei 10⁰C überschreitet. Imidazolhydrochlorid fällt von Beginn der Reaktion an aus. Man läßt die Temperatur dann auf 20⁰C ansteigen und hält sie 1/2 Stunde lang bei.

51 g (0,245 Mol) feingepulverte 1-Methyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure wird hinzugesetzt. Eine Änderung im Aussehen des Niederschlags beobachtet man gleichzeitig mit einem Temperaturanstieg. Nach Abkühlen auf 20⁰C hält man das Gemisch 1 Stunde 15 Minuten bei 50⁰C.

Das Gemisch wird auf 20⁰C abgekühlt und man setzt 50 g Triäthylamin hinzu. Die Temperatur steigt wieder auf 33⁰C an und der Niederschlag verändert wiederum sein

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Aussehen. Das Gemisch wird auf 5O⁰C erhitzt und 45 Minuten dabei gehalten. Nach dem Abkühlen auf 20⁰O giäß* man tropfenweise 63 g (0,245 Mol χ 2) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin ein. Die Temperatur steigt auf 35⁰O. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann 2 Stunden 30 Minuten bei 50⁰C gehalten.

Der Niederschlag wird dann ohne Erhitzen getrocknet und mit 150 cm Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird dann im Vakuum abdestilliert, Den Rückstand löst man in 520 cnr Wasser auf. Die Base fällt teilweise aus. Das Ausfällen wird durch Zusetzen von 80 cm Ammoniak vervollständigt. Die erhaltene Base ist flüssig. Sie wird dekantiert und mit Äther extra-

•3t

hiert. Die ätherische Schicht wird mit 500 cnr Wasser und 50 cm konzentrierter Salzsäure aufgelöst. Der Ither wird dekantiert und 1 mal mit saurem Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen werden miteinander ver einigt. Den pH-Wert stellt man wieder auf 6 ein. Die erhaltene Lösung behandelt man mit 7 cnr Natriumbisulfit. Man beobachtet eine beträchtliche Verfärbung. Die Base wird wieder ausgefällt, indem man 90 cnr Ammoniak hinzusetzt. Sie wird dekantiert, diw wässrige Lösung mit

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Äther extrahiert und die ätherische Lösung 3 mal mit 100 cnr Wasser gewaschen. Sie wird dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Den Äther destilliert man dann unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz ab.

Man erhält 83 g (96,5 #ige Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid.

Phase H: N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid-phosphat

•ζ

Die in Phase G erhaltene Base wird in 300 cm absolutem Alkohol aufgelöst und man fügt 35 g 85 #ige Phosphorsäure, aufgelöst in 40 cnr Alkohol, dann hinzu. Das Phosphat kristallisiert, wird ohne Erhitzen getrocknet, in Alkohol gewaschen und bei 40 C getrocknet. S chmelzpunkt: 164 ⁰C.

Beispiel 4 N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-äthyl-3--methoxyindol

2-carboxamid

Phase A: N-Äthyl-anthranilsäure

247 g (2 Mol) Anthranilsäure und 800 cm Wasser werden in einen 3-Iiiter-Rundkolben eingeführt, welcher mit

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Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, und man setzt 200 cm 30 $ige Sodalösung hinzu, bis Phenolphthalein seine Färbung ändert. Die erhaltene Lösung wird bei 35 bis 40° C erhitzt und 308 g (2 Mol) Äthylsulfat werden tropfenweise zugesetzt. Die N-Äthylanthranilsäure fällt von Anbeginn des Zusetzens, welches etwa 1 Stunde 15 Minuten dauert, aus. Die Reaktion ist exotherm und es wird leicht gekühlt, damit die Temperatur 48 bis 49° C nicht überschreitet.

Das Rühren wird dann 1 Stunde lang aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet,bis zum Verschwinden der Sulfationen mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 277 g (84 #ige Ausbeute) N-Äthylanthranilsäure vom Schmelzpunkt 154° C.

Phase B: N-Äthyl-N-(2-oarboxyphenyl)-glycin 183 g (1,11 Mol) N-Äthylanthraninilsäure, 457 cm⁵ Wasser und 1 iO cm' 10 #ige Soda werden in einen 2-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit einem Rückflußkühler versehen ist, bis Phenolphthalein seine Färbung ändert. In einem anderen Kolben löst man 157 g (1,11 Mol + 50$ Überschuß) Monochloressigsäure in 350 cm Wasser sowie 89 g Natriumcarbonat auf und die beiden Lösungen werden

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gemischt. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird mit 2 g "black" filtriert und dann mit 90 cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, big Kongorot seine Färbung ändert. Die Säure fällt gelegentlich mit Verzögerung aus. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der

Chloripnen in Wasser gewaschen und bei 40⁰C getrocknet.

2-Man erhält 180 g (73 #ige Ausbeute) N-Äthyl-N-Tcarboxy-

phenyl)glycin rom Schmelzpunkt 190 bis 191⁰C.

Phase C: N-Äthyl-H-(2~carbomethoxyphenyl)glycin-methylester

300 cm Methylalkohol werden in einen 1-Liter-Rund-

e kolben eingeführt, welcher mit Rückflußkühler vershen ist und dann fügt man tropfenweise und unter Kühlen 160 g 20 #iges Oleum und schließlich 9D g (0,4 Mol) N-Äthyl-N-(2-carboxyphenyl)glycin hinzu, welches sich rasch auflöst.

Man erhitzt IO Stunden unter Rückfluß. Bin Teil des Alkohols wird dann abdestilliert und den Rückstand gießt man in eine Lösung von 180 g Natriumcarbonat in 2 Liter Wasser. Der Ester trennt sich in Form eines Öls ab, welches dekantiert wird. Es bestätigt sich,

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daß die wässrige Lösung leicht alkalisch ist. Sie wird mit Äther extrahiert. Die ätherische organische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet« Nachdem der Äther entfernt ist, wird der Ester im Vakuum destilliert. Siedepunkt bei 156 bis 157° C.(Gewicht: 62 g)

Phase D: Methyl-N-äthyl-indoxylat

5,7 g (0,247 Mol) Natrium wird in einem 500 cm^-Rundkolben mit Rückflußkühler in 110 cm^ Methanol aufgelöst. 62 g (0,247 Mol) N-Äthyl-N-(2-carbomethoxyphenyl)-glycinmethylester werden hinzugesetzt und man erhitzt das Gemisch in einem siedenden Wasserbad. Man erhält eine fluoreszierende Lösung, welche 6 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird.

Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 Liter Wasser verdünnt. Man erhält einen unlöslichen Rückstand, welcher sich allmählich verfestigt. Die Lösung, welche noch leicht trübe ist, wird filtriert und mit Äther extrahiert.

Das Indoxylat wird dann durch Zusetzen von 40 cm⁵ Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ohne Erwärmen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen und bei 40° 0 getrocknet. Gewicht 42 g, Schmelzpunkt 88 bis 89° C.

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Phase E; Methyl-1-äthyl-3-methoxyindol-2--carboxylat

3 43 g (0,19 Mol) Methyl-N-äthyl-indoxylat, 210 cm Aceton und 25 g Methylsulfat werden in einen 1-LiterRundkolben eingeführt, welcher mit einem abgedichteten Rührer, einem Rückflußkühler und einem Thermometer versehen ist. Das Gemisch wird auf 40⁰C ermrmt. Man erhält eine Lösung, zu welcher 26 g Kaliumcarbonat langsam in einer einzigen Portion hinzugegeben werden. Die Reaktion ist leicht exotherm und die Temperatur steigt von 4 auf 5 ⁰C an. Nun erhitzt man die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß.

190 cm Aceton werden dann abdestilliert und der Rückstand wird gekühlt und in 200 cm Wasser aufgelöst. Die Mineralsalze lösen sich auf und das Methylderivat, welches zunächst flüssig ist, verfestigt sich. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit 120 cnr 2?£iger Sodalösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 43 g dieses Produktes (98 #ige Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 57° C.

Phase F; 1-Äthyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure 47 g (0,18 Mol) Methyl-i-äthyl-3-methoxyindol-carboxylat, 55 cnr Äthylalkohol und 20 cnr 30#ige Soda werden in einen 500 cm -Rundkolben eingeführt, welcher mit Rück-

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flußkühler versehen ist, und man erhitzt dann das Gemisch auf einem Wasserbad. Das Natriumsalz fällt sehr rasch aus und setzt sich als Masse ab. Nach 1 Stunde 30 Minuten werden 100 cm Wasser allmählich hinzugegeben, während man das Erhitzen aufrechterhält. Die Lösung wird dann mit 400 cm Wasser verdünnt' und die erhaltene Lösung leicht gekühlt und mit 1 g "black" filtriert.

Die Säure wird dann ausgefällt, indem man 20 cm konzentrierte Salzsäure zu einer lauwarmen Lösung hinzusetzt, Sie ist zunächst eine Flüssigkeit, welche sich dann verfestigt. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erwärmen getrocknet, bis zum Verschwinden der Chlorionen mit Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet. Man erhält 37 g (95$) eines bei 102° C schmelzenden Produktes.

Phase G; N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-äthyl-

3-methoxyindol-2-carboxamid

136 g (0,4 Mol χ 5) Imidazol werden in 800 cnr Tetrahydrofuran in einem 2-Liter-Rundkolben aufgelöst, welcher mit einem abgedichteten Rührer, Rückflußkühler und h
Termometer versehen ist und man fügt tropfenweise 61 g Thionylchlorid hinzu, ohne 10° C zu überschreiten.

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Imidazolhydrochlorid fällt von Anbeginn der Reaktion aus. Das Rühren wird danach 1/2 Stunde bei 20° C aufrechterhalten. 88 g (0,4 Mol) fein gepulverter 1-Äthyl-5-methoxyindol-2-carbonsäure werden dann hinzugesetzt. Die Temperatur steigt auf 32° C, wobei gleichzeitig der Niederschlag sich verflüssigt. Es wird auf 20° C abgekühlt und diese Temperatur für 1 Stunde aufrechterhalten. Dann erhitzt man 30 Minuten bei 50° C.

Die Lösung wird auf 20° 0 abgekühlt und man gibt tropfenweise 81 g (0,4 Mol χ 2) i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin hinzu. Die Reaktion ist exotherm, die Temperatur erreicht 38° C. In diesem Zustand rührt man 1 Stunde und danach bei 50° C 2 Stunden.

Nach Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet und mit 300 cm Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende Teil des Lösungsmittels wird dann im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand löst man in ι Liter Wasser auf und bringt den pH-Wert auf etwa 6, indem man 13O cm konzentrierte Salzsäure zusetzt. Die

■5

erhaltene Lösung wird mit 10 cm Natriumbisulfit 1 Stunde 30 Minuten behandelt und mit 2 g "black" filtriert. Man wäscht die erhaltene ätherische Lösung 6 mal mit 100 cnr Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat.

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Der Äther wird dann im "Vakuum bis zur Erzielung konstanten Gewichts abdestilliert. Man erhält 126 g

-methyl) (96 #ige Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidyy -1-äthyl-3-methoxyindol-2-carboxamid.

Phase H; N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)-1-

äthyl-3~niethoxyindol-2-carboxaiaä-phosphat Die Base (126 g) wird in 300 cnr⁵ Alkohol aufgelöst und man fügt 45 g 85 #ige Phosphorsäure,aufgelöst in 50 cnr Alkohol, hinzu. Das Phosphat kristallisiert nach dem Beginn langsam aus. Es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit 200 cm absolutem Alkohol gewaschen, zuerst in Luft und dann bei 4-0° 0 getrocknet. Man erhält 122 g (75 $ige Ausbeute) des Produktes vom Schmelzpunkt 150 bis 152° C.

Beispiel 5 N-( 1 -Äthyl-2-pyrrolidylmethyl-1 -propyl-3-inethoxy-

indol-2-csrboxamid

Phase A: N-Propyl-anthranilsäure

205 g (1,5 Mol) Anthranilsäure und 600 cm·⁵ Wasser werden in einen 3-I»iter-Rundkolben eingeführt, welcher

mit einem Kühler ausgestattet ist, und man fügt 150 cm 30 %ige Sodalösung hinzu. Dann gibt man 188 g (1,5 Mol)

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Propylbromid ein und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird unter Rühren abgekühlt. Die gebildete N-Propylanthranilsaure verfestigt sich, bleibt jedoch leicht viskos. Sie wird ohne Erhitzen getrocknet und mit wenig Wasser gewaschen.

Dieser Niederschlag wird in 250 car Wasser bei 200 cnr 30 %iger Sodalösung wieder aufgelöst. Eine dünne ölige Schicht verbleibt schwimmend an der Oberfläche und wird filtriert und mit 100 enr Wasser gewaschen. Durch Abkühlen kristallisiert das Uatriumsalz aus. Es wird bei etwa 10° C ohne Erwärmen getrocknet und mit 250 cm eiskaltem Wasser gewaschen. Dann wird es sofort wieder in 1 Liter heißem Wasser aufgelöst. Die wolkige Lösung wird filtriert und die Säure in heißem Zustand durch 60 cm Essigsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird sie ohne Erwärmen getrocknet, mit Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet. Man erhält 106 g (39 folge Ausbeute) N-Propyl-anthranilsäure vom Schmelzpunkt 113 bis 114⁰C.

Phase B: N-Propyl-N- (2-carboxyphenyl)glycin 106 g (0,59 Mol) N-Propyl-anthranilsäure, 240 cm Wasser und 62 cnr 30 %ige Soda werden in 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit Rückflußkühler versehen ist. In einem

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anderen Kolben werden 84 g Chloressigsäure in 110 cm Wasser sowie 47 g Natriumcarbonat aufgelöst und die beiden Lösungen werden vermischt. Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß.

Die erhaltene Lösung ist wolkig und wird mit 3 g "black" filtriert. Das Natriumsalz kristallisiert, muß bis kurz vor den Siedepunkt erhitzt werden, um alles aufzulösen. Die Säure wird dann durch 50 cm Salzsäure ausgefällt.

Nach dem Abkühlen wird das gebildete N-Propy-N-(2-carboxyphenyl)-glycin ohne Erhitzen getrocknet, bis zum' Verschwinden der Chlorionen mit Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält 101 g (72 $ige Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206° C.

Phase C: N-Propyl-N-(2-carbomethoxyphenyl)-glycin-

methyl-ester

320 g Methylalkohol werden in einen 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit einem Rückflußkühler versehen ist, und dann gibt man tropfenweise unter Kühlen 168 g 20 #iges S0,-01eum und schließlich 99 g (0,42 Mol) N-Propyl-#-(2-carboxyphenyl)glycin hinzu. Man erhitzt 10 Stunden unter Rückfluß.

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Ein Teil des Alkohols wird dann abdestilliert und der Rückstand wird in eine lösung aus 168 g Natriumcarbonat in 1500 cm Wasser gegossen. Es zeigt sich, daß die wässrige Lösung leicht alkalisch ist und sie wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 100 cur Wasser, welches 10 cnr Essigsäure enthält, gewaschen und dann über Calciumchlorid getrockenet. Nach dem Entfernen des Äthers wird der Ester im Vakuum destilliert. Man erhält 73 g (66 %ige Ausbeute) N-Propyl-N-(2-carbomethöxyphenyl)glycin-methylester, welcher bei 13 bis 14 mm einen Siedepunkt von 184 bis 185° C besitzt.

Phase Dt Methyl-N-propyl-indoxylat

6 g (0,275 Mol) Natrium werden in 125 cnr⁵ Äthylalkohol aufgelöst, und zwar in einem mit Rückflußkühler versehenen 500 cm -Rundkolben, und man setzt ⁷J g N-Propy-N-(2-carbomethoxyphenyl)glycin-methylester hinzu. Die erhaltene Lösung wird Iß Stunden unter Rückfluß in einem Wasserbad erhitzt.

Die Lösung wird abgekühlt und man setzt 1250 cnr Wasser hinzu. Ein verbleibender unlöslicher Rückstand wird abfiltriert. Da die Lösung noch leicht trübe ist, wird sie noch einmal mit wenig Äther extrahiert. Das Indoxylat wird dann durch 30 omr Essigsäure ausgefällt. Es ist

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zunächst flüssig, verfestigt sich aber, wenn ein luftstrom hindurchgeleitet wird, es wird ohne Erhitzen getrocknet, mit Wasser neutral gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 38 g (59 #ige Ausbeute) dieses Produktes vom Schmelzpunkt 65 bis 66° C.

Phase E: Methyl-1-pro pyl-3-netho:xyindol-2-carboxylat

•3.

38 g Methyl-N-propyl-indoxylat, 200 cnr Aceton und 22 g Methylsulfat, werden in einen 1-Liter-Rundkolben eingeführt, welcher mit abgedichtetem Rührer, Rückflußkühler und Thermometer ausgestattet ist und man erhitzt das Gemisch auf 40° C. Zu der erhaltenen Lösung gibt man langsam in einer einzigen Prartion 22 g Kaliumcarbonat und die Lösung wird dann 3 Stunden 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.

Ein Teil des Acetone wird abdestilliert, es wird abgekühlt und man setzt 500 car Wasser unter Rühren hinzu. Die Mineralsalze lösen sich auf. Der Ester scheidet sich in flüssiger Form ab. Er wird dekantiert und die wässrige Lösung extrahiert man mit Methylenchlorid. Die auf diese Weise erhaltene organische Lösung wird 3 mal mit 100 cm 2 jSiger Soda gewaschen und dann über Ealium-

en
carbonat getrocknet. Das Methylchlorid wird dann ab-

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destilliert. Man erhält 39 g (100 #ige Ausbeute) Methyl-1-propyl-S-methoxyindol-^-carboxylat.

Phase ff: 1~Propyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure 39 g (0,16 Mol) Methyl-1-ßropyl-3-metho^indol-2-

•ζ -ζ

carboxylat, 50 cm Alkohol und 18 cm 30 %ige Soda werden in einen 500 cm -Rundkolben eingeführt, welcher mit einem Rückflußkühler ausgestattet ist, und man erhitzt das Gemisch auf dem Wasserbad. Das Natriumsalz fällt aus und setzt sich sehr rasch als Masse ab.

Nach 2 Stunden werden 500 cm⁵ Wasser allmählich hinzugesetzt, wobei man das Erhitzen aufrechterhält. Das Salz löst sich auf und man erhält eine wolkige Lösung, welche dann mit 3 g "black" filtriert wird. Dann fällt man die säure mit 20 cm Salzsäure aus. Nach dem Abkühlen wird die Säure phne Erhitzen getrocknet, bis zum Verschwinden der Chlorionen mit Wasser gewaschen und bei 40° C getrocknet. Man erhält 33 g (89 #ige Ausbeute) 1-Propyl-3-methoxyindol-2-carbonsäure vom Schmelzpunkt 91 bis 92° G.

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- 52 -

Phase G; N-(1-Äthy1-2-pyrrolidy!methyl)1-propyl-3-

methoxyindol-2-carboxamid

85 g (0,25 Mol χ 5) Imidazol wird in 520 cm⁵ Tetrahydrofuran aufgelöst, und zwar in einem 2-Liter-Rundkolben, welcher mit einem abgedichteten Rührer, Rückflußkühler und Thermometer ausgestattet ist und man gießt 38 g Thionylchlorid ein, ohne daß die Temperatur 10 C überschreitet. Imidazolhydrochlorid fällt von Anbeginn der Reaktion aus. Man läßt dann die Temperatur

_n diese

auf 20 G ansteigen und hält/1/2 Stunde bei.

59 g fein gepulverte i-Propyl^-methoxyindol^-carbonsäure wird dann hinzugesetzt. Die Temperatur steigt auf 35 bis 36° G an und das Gemisch wird flüssiger. Das Gemisch kühlt man dann auf 20° C und erhitzt danach 30 Minuten bei 50° C. NaGH DiM Abkühlen auf 20° C fügt man 51 g 'Triäthylamin tropfenweise hinzu. Die Temperatur steigt auf 34° C an, wobei gleichzeitig der Niederschlag wiederum sein Aussehen verändert. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 50° C gehalten und dann durch Kühlen auf 20⁰C herabgemindert.

64 g (0,25 Mol χ 2) i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin werden tropfenweise hinzugesetzt. Die Temperatur steigt in 10 Minuten auf 36 bis 37⁰C an. Bei dieser Temperatur

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rührt man 1 Stunde und dann rührt man 3 Stunden bei 50° C.

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag ohne Erhitzen getrocknet und mit 300 cm Tetrahydrofuran gewaschen. Der überwiegende-Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in 650 cm Wasser auf und löst ihn durch Zusetzen von 80 cm konzentrierter Salzsäure auf, wobei man den pH-Wert auf 6 bis 7 einstellt. Die Lösung ist wolkig und wird mit 2 g "black"

•χ

filtriert. Die Base wird dann durch 160 cm Ammoniak ausgefällt. Sie wird dekantiert und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert.

Die auf diese Weise erhaltene ätherische Lösung löst

3 5

man mit 500 cnr Wasser und 50 cnr konzentrierter Salzsäure auf. Die Base löst sich in Wasser in Form des Hydrochlorids. Der Äther wird dekantiert. Die Base fällt man wiederum durch Zusetzen von 90 cnr Ammoniak aus. Sie wird dekantiert und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung 3 mal mit 100 cm Wasser gewaschen, wonach aie über Kaliumcarbonat getrocknet wird. Dann destilliert man den Äther ab. Man erhält 83 g (96,5 #ige Ausbeute) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidyl-

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- 34 methyl)-i-propyl^-methoxyindol-carboxamid.

Phase H; N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-propyl-3-

methoxyindol-2-carboxamid-phosphat

68 g (0,2 Mol) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-propyl-3-methoxyindol-2-carboxamid werden in 150 cm absolutem Alkohol aufgelöst. 25 g 85#ige Phosphorsäure, aufgelöst in 25 cm absolutem Alkohol, setzt man hinzu. Das Phosphat kristallisiert. Es wird ohne Erhitzen getrocknet und mit Alkohol gewaschen. Man erhält 73 g (83 #ige Ausbeute) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146⁰C.

Die akuten Toxizitätsgrade, welche an Mäusen studiert wurden, haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Toxizität aufweisen, welche mit therapeutischer Verwendung vollkommen verträglich ist. Die Toxizitätsgrade sind beispielhaft in der folgenden Tabelle zusammengestellt s

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ι- Verbindungen	DL₅₀ in mg/kg (Verbindung in Basenform i.v.
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-methoxyindol-2-carboxamid	23,5
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 3-methoxy-5-chlor-indol-2- carboxamid	33,4
N-(1-Äthyl-2-pyrrölidylmethyl- 1 -methyl^-methoxy-indol^- carboxamid	11,3
2- N-(1-Äthyl-pyrrolidylmethyl) - 1 -äthyl^-methoxy-indol^- carboxamid	15
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- ι -propyl-3-nlethoxy-indol-2- carboxamid	18,7
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- 1-butyl-3-methoxy-indol-2- carboxamid	13,5

Die antiemetische Wirksamkeit dieser Verbindungen auf das .Brechzentrum wurde an Hunden mittels Apomorphin studiert, gemäß der Technik von OHEN und ENSOR, durchgeführt von
DUCROT und P.DEGOURT. Die Versuche wurden an Gruppen von 4 Hunden durchgeführt.

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Das Apomorphin wurde subkutan in Dosen von 0,10 mg/kg verabreicht. Die zu studierenden Verbindungen wurden 30 Minuten zuvor, ebenfalls subkutan verabreicht.

Die Anzahl des.Erbrechens wurde in den 30 Minuten gezählt, welche auf die Injektion des Apomorphins folgen.

Die folgenden Zahlenangaben wurden den experimentellen Ergebnissen für einige erfindungsgemäße Verbindungen entnommen.

Verbindungen

Grad des Schutzes
mit einer Dosis von
2,5 mg/kg (Base

N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-
methoxy?ⁱ'indol-2-carboxamid
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-
methoxy-5-chlor-indol-2-carboxamid
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl-i-
methyl-3-methoxy-indol-2-carboxamid
N-(1-lthyl-2-pyrrolidylmethyl) -1 -
äthyl-3-niethoxy-indol-2-carboxamid
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-
propyl-3-niethoxy-indol-2-carboxamid
N-( 1-A" thyl-2-pyrrolidylme thyl)-1-
butyl-3-methoxy-indol-2-carboxamid

100 %
100 $>
100 $
100 %
100 #
100 ?6

2038 3 1/1 107

Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen auf das Zentralnervensystem wurden studiert und die folgenden Ergebnisse für vier erfindungs-gemäße Verbindungen sind beispielhaft gegeben.

Verbindung 1 = N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-

methoxyindol-2-carboxamid

Verbindung 2 = N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-

methyl-3-methoxyindol-2-carboxamid

Verbindung 3 = N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-

äthyl-3-methoxyindol-2-carboxamid

Verbindung 4 = N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1-

propyl-3-methoxyindol-2-carboxamid

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Test

Kataleptische Wirksamkeit DE 50 nig/kg/S.C.(Base; Ratte

Iraktionstest

DE 50 mg/kg/S.C.(Base) Maus

Potentialisierung der Barbiturnarkose

Verbindung Verbindung jVerbindung, Verbindui

' 0% Wirkung ·^: ! bei 20 mg/kg

[20% Wirkung ■ ,bei 60 mg/kg ,

'' unwirksam > !Index= 0,93 17,2

23,7

9,1

30,8-33,9

2 1

35 -

31,5

Index = . |Index =

1,23 bei M,65 bei W 39

DE 50mg/kg/!.P.(Base) Maus [bei 40 mg/kg [ 40 mg/kg 140 mg/Kg

spontane Mobilität DE 50 mg/kg/I.P.
Maus

Winter-und Flataker-' 25,7 T e st [

6,3

Aktfcrograph. { 18,7

Ä.nt i mo r D hinwir ks amk e i t

!unwirksam

DE" 50 mg/kg/P.O. (Base) Maus 114% Schutz 2,6 -? 1,36 !

1,75 1,35

0,86 !■ 0,96

3,4

16% Wir- J31% Wir- s18% Wirkung bei ikung bei jkung bei

•Tsei 100mg#cg 80 mg/kg l80 mg/kg t150 mg/kg

. .ι ι. i . . ■ .,.ι ,11 i—*'- ι-

A.nt itremorinwirksamke it DE 50 mg/kg/I.P.(Base; Maus

Drehschafttest

(Revolving shaft test)

DE 50 mg/kg/I.P.(Base) Maus

2,9

42,8

16,8

2,8

17,7

120% Wirkung bei

24,9

antikon-

elektrische ί Erisis ί ^s·⁰·

ffirk-

DE 50 mg/kg j

Maus

chemische Krisis

DE 50 mg/kg Maus

P.O.

25,9 125 10,5

17,3 H9,8-21

51 -52,6

i78,6-84,8i 30% Wiri ! kung 100

I.P. ,keine Wir- . 10% Schutz «keine keine Wir-. kung bei bei 40mg/kg!Wirkung ,kung bei

P.O.

; g

j 30% Schutz ^!keine Wir- j keine ?keine

: bei 200mg/kg^:. kung bei Wirkung j Wirkung

i 100 mg/kg . -!bei 100 I 100 mg/kj

I ! / I

anaige- Stimulus,mechanisch tische :DE 50 mg/kg/I.P· ffirk— Maus
3 am- i

!seit .Stimulus, chemisch IDE 50 mg/kg/I.P.

! 20% Wirkung i
' bei 40 niS/Cj. i

16,8 ;20% Wir- ? 40% Wirikung bei : kung bei j40 mg/kg ! 50 mg/kg

j22% Wirkung :
,bei 80 ^ }

29 ;33% Wir- | 40% Wir-•kung bei I kung bei 60 mg/kg ! 40 mg/kg

COPY

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Die experimentellen Ergebnisse wurden in Kliniken bestätigt» wo die Produkte in Form gepreßter Tabletten oder Phiolen mit pharmakologisch annehmbarem Salz verabreicht wurden.

Unter klinischen Bedingungen, welche der Pharmakodynamik entsprechen, haben die Behandlungen zu keiner Erscheinung medikamentöser Unverträglichkeit Anlaß gegeben. Das Brechen wurde rasch angehalten und erschien naCH Einstellung der Behandlung nicht wieder.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden als pharmakologisch annehmbares Salz in Form einer mit Zucker überzogenen Pille, in Form injizierbarer Phiolen oder Phiolen für Aerosole, als Suppositorien, als granulierte Zubereitung mit Zucker oder als gesüßter Sirup.

Die Länge der Behandlung und die angewandte Dosis variiert gemäß den zu behandelnden Beschwerden und wird vom Arzt festgelegt, welcher durch die obigen Beispiele geleitet sein mag.

0 9 3 3 1/110

Claims

Patentansprüche

und deren Additionssalze mit aliphatischen oder aromatischen Säuren sowie deren quartäre Ammoniumsalze, wobei die Symbole in der Formel die folgende Bedeutung haben:

- W, X, Y und Z sind entweder Wasserstoff oder ein Halogen wie Cl, Br, F oder ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxyradikal niederen Molekulargewichts (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), wobei zumindest zwei der Radikale W, X, Y und Z Wasserstoff sein müssen, so daß die Substituenten daher in 4- und 5 Stellung, in 4- und 6-Stellung, in 4- und 7-Stellung, in 5- und 6-Stellung, in 5- und 7-Stellung und in 6- und 7-Stellung stehen können,

- A und R sind Wasserstoff oder verzweigte oder unverzweigte Alky!radikale niedeen Molekular-

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gewichts (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) und

- R-, ist ein Alkylradikal mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

ο
von einem Alkyl-3-alkoxy-(oder hydroxy-) indol-2-carboxylat ausgeht und dieses mit einem N-(1-Alkyl-2-pyrrolidylmethyl)-amin behandelt, um das entsprechende Indolcarboxamid zu erzeugen, oder daß man von einer 5-Alkoxy-(oder hydroxy-)-indolcarbonsäure aisgeht und diese mit 1.1' -sulfinyldiimidazol oder 1.1'-Carbonyldiimidazol behandelt, um N-Acyl-imidazol zu erzeugen, welches das entsprechende Indolcarboxamid durch Umsetzung mit einem N-(1-Alkyl-2-pyrrolidylmethyl)amin ergibt.

2 0 9 8 31/110 7 ^0RKäi"^HL "