DE2409971A1 - 5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL·. INCi. W- ΕΪΤΙ.Η · J>Ii. HER. NAT. K. HOFFMANN
PATSNTAWV;.lL™K %
D-8000 MDNCHEN 8T - ARABEUASTRASSE 4 - TELEFON (08Π) 911087 Z ^ Ό <J J I I
25 107
r/ma
r/ma
Eisai Co., Ltd., Tokyo / Japan
5-Cholestenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 5-Cholestenderivate und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgenäßen 5-Cholestender±vate werden durch
die allgemeinen Formeln
,2
oder
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la
wiedergegeben, worin R ein Wasserstoffätom, eine Alkanoyl-,
2 3 4 Aroyl- oder Hydroxy !schutzgruppe bedeutet und R , R , R und
c.
R Wasserstoff, Alkanoyl und/oder Aroyl bedeuten.
R Wasserstoff, Alkanoyl und/oder Aroyl bedeuten.
Die hierin verwendete Bezeichnung !I Alkanoyl !I soll Gruppen bezeichnen,
die sich von niedrigen aliphatischen Carbonsäuren ableiten, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Die
hierin verwendete Bezeichnung " Aroyl " soll Gruppen bezeichnen,
die sich von aromatischen Carbonsäuren herleiten, z.B. Benzoyl oder substituiertes benzoyl. Die hierin verwendete Bezeichnung
11 liydroxylschutzgruppe " soll beliebige Substituenten bezeichnen,
die gewöhnlich zum Schutz von Hydroxylgruppen auf Steroidkernen verwendet werden. Repräsentative Beispiele·für solche
hydroxyIschutzgruppen sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,
z.B. Methyl, Äthyl und Benzyl sowie Alkanoyl oder Aroyl, wie sie oben genannt wurden.
Nachstehend werden repräsentative Beispiele von ti$u$n. z
gemäßen 5-Cholestenderivaten angegeben:
5-Cholesten-3ß,2i,25-triol,
5-Cholesten73ß,2il,25-triol-3-acetat,
5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3-benzoat, .
5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3,24,25-triacetat,
5-Cholesten-3ß,24,25-trioi-3,24-diacetat,
3ß-Methoxy-5-cholesten-24,25-diol, 5-Cholesten-3ß,25,26-triol,
5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3-acetat, 5-Cholesten-3ß325,26-triol-3-benzoat,
5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3,25,26-tripropionat und 3ß-Methoxy-b-cholesten-25,26-diol.
5-Cholesten-3ß,24,25- (oder -3ß,25,26-)triol und dessen Ester
der oben genannten Formeln Ia oder Ib können leicht in 24,25-(oder 25,26-)-Dihydroxycholecalciferol und dessen Ester durch
folgende Reaktionssequenz umgewandelt werden:
1.) Bromierung zur Bildung des 7-Bromderivats,
2.) Dehydrobromierung zur Bildung des 7-Dehydroderivats
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und 3·) Bestrahlung mit Ultraviolettlicht zur Bildung von Dihydroxycholecalciferol.
Es ist bekannt, daß die Dihydroxycholecalciferole der Metabolit
von Cholecalciferol, das heißt von Vitamin D, und der
aktiven Formen von Vitamin D, sind. Diese Verbindungen konnten bislang nur in geringen Mengen durch aufwendige Isolierungsmaßnahmen
aus Blut oder Gewebe von Tieren erhalten werden, denen eine große Menge von Cholecalciferol verabreicht worden war.
Die Herstellung durch ein rein chemisches Verfahren ist bislang unbekannt.
Demgemäß sind die neuen erf indungsgernclßen Verbindungen wertvolle
Zwischenprodukte zur technischen Darstellung von 24,25-(oder
25j26-)Dihydroxycholecalciferol.
-SjSiJ- (oder -5,25~)cholestadiene mit
den Formeln
ι la
oder
lib
worin R in beiden Fällen eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, sind die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit den Formeln Ia oder Ib eingesetzt werden. Einige der Verbindungen der Formeln Ha und Hb
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sind bekannt, während' andere nach bekannten Methoden hergestellt
werden können, So kann z.L·. 5,24-Cholestadien-3ß-olacetat
der Formel Ha, wobei R = Acetyl ist, das heißt Desmosterolacetat
und 5,25-Cholestadien-3ß-olacetat der Formel
Hb, wobei R = Acetyl iot, das heißt 25-Dehydrocholesterinacetat
gleichzeitig im Gemisch gebildet werden, wenn 5-Cholesten-3ß-,25-diol-3-acetat,
das heißt 25-Iiydroxycholesterinacetat mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Die resultierenden 5,21I-Dien-
und b325-Dienverbindungen können getrennt aus dem Reaktionsgemisch
durch preparative DünnschichtChromatographie erhalten
werden. Vergleiche hierzu J. Lipid Res., j3, 152 (I967).
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird ein 3ß-Geschütztes-Hydroxy-Steroid(IIa oder Hb) zunächst
mit Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Benzol, Dioxan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat und Gemische davon.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch, doch kann die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur
oder unterhalb, vorzugsweise bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis wenigen Tagen durchgeführt
werden. Auf diese V/eise wird der Osmatester erhalten, bei welchem
ein Molekül von Osmiumtetroxid in die Doppelbindung zwischen den 21I- und 25- oder 25- und 26-Stellungen des Ausgangsmaterials
eingetreten ist.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der resultierende Osmatester
mit einem Reagenz behandelt, das dazu imstande ist, den Osmatester zu zersetzen. Hierzu können alle beliebigen Reagenzien
verwendet werden, die zur Zersetzung von Osmatestern bekannt sind. Repräsentative Beispiele für diese Reagenzien sind
Pyridin-wässriges Alkalibisulfit, Äthanol-wässriges Alkalisulfit, Mannit-wässriges Alkalihydroxyd, Zink-Essigsäure, konzentrierte
Salzsäure, Kaliumchlorat-Schwefelsäure, Chromsäure-Essigsäure, Formaldehyd-wässriges Alkalihydroxyd, Schwefelwasserstoff und
dergleichen.
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Als Ergebnis der Zersetzung des Osmatesters wird 3ß~Geschütztes-Hydroxyl-5-cholesten-2!l
,25-(oder 25>26-)diol oder das entsprechende 3ß-Freies - Hydroxyl-steroid je nach dem Reagenz und den
angewendeten Reaktionsbedingungen erhalten. Jedes der Steroidprodukte kann aus dem Reaktionsgcmisch durch herkömmliche Isolierungsmaßnahmen
isoliert v/erden.
Die 3ß-Hydroxyl-Schutzgruppe der resultierenden 3ß-Geschütztes-Hydroxyl-steroide
wird erforderlichenfalls durch herkömmliche Maßnahmen, z.B. durch eine alkalische Hydrolyse abgespalten,
wodurch die entsprechende 3ß-Freie-Hydroxylverbindung, das heißt 5-Cholesten-3ß-2'(,2[)-(oder 3ß,25,26-)triol erhalten wird.
Gewünschtenfalls kann das 3ß-Geschütztes-Hydroxyl-5-cholesten-2^,25-(oder
-25,26-)diOl oder das entsprechende 3ß-Freies-Hydroxylderivat
durch übliche Maßnahmen weiter verestert werden, wozu z.B. ein Säureanhydrid oder ein Sjiurehalogenid verwendet
wird. Hierdurch verden die Mono-, Di- oder Triester von 5-Cholesten-3ß-2il,25-(oder
-3ß,25,26-)triol erhalten, worin eine oder mehrere der Freien Hydroxylgruppen auf dem oteroidkern und/oder
der Seitenkette den Acylrest oder die Acylradikale trägt.
Die Erfindung wird in Beispielen erläutert.
1 g Desmosterolacetat (oder 5s2ii-Cholestadien~3ß-ol) und
589 mg Osmiumtetroxid vrurden in ^O ml trockenem Äther suspendiert.
Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemepratur 19 Stunden lang gerührt. Mach Abdestillieren des nthers wurden
60 ml Pyridin, ^5 ml V/asser und 2 g iJatriumbisulfit zugesetzt
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 19 Stunden gerührt.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit
verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese
Weise ΐ/urden 1,006 g von i)-Cholesten-3ß-2'4,25-triol-3ß-acetat
erhalten, was 93,4 % der theoretischen Ausbeute entspricht.
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Bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergab das Produkt einen einzigen Flecken. Fp 152°C (aus Aceton).
Elementaranalyse:
460,67)
Berechnet (%): Gefunden (JS):
75,60
75,34
75,34
10,50 10,56
100 ml 5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3ß-acetat,erhalten gemäß dem
vorstehenden Beispiel, wurden in einem Gemisch von 0,3 ml
Pyridin und 0,3 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser
gegossen. Die resultierende kristalline Substanz wurde durch Filtration gewonnen und aus η-Hexan umkristallisiert.
Auf diese Weise wurde 5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3ß,24-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 167,5°C bis l68°C (aus η-Hexan) erhalten.
Elementaranalyse:
C31H5O°5 (Molekulargewicht 502,71)
Berechnet ( ): Gefunden^):
74,06 74,22
10,03 10,03
:
ppm
ppm
1,10
2,00 2,08 4,70 5,35
6 H
3 H
3 H
2 H
1 H
s s
+2
Fußnote: In obiger Aufstellung bedeutet
C-3-CH CO | + 1 | ) | = Singlett |
0-3,24-H | +2 | ) | = DubLett |
C-6-H | + 3 | ) | =; Multiplett |
bedeutet: | s- | ||
d | |||
m | |||
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Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5325-Cholestadien-3ßol-acetat
und 295 mg Osmiumtetroxid gegeben. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt.
Nach Entfernung des Äthers wurden 30 ml Pyridin, 22 ml
Wasser und 1 g Natriumbisulfit nacheinander zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und sodann mit
Wasser gewaschen. Es wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt.
Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt,
mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (10 : 1 5:1) eluiert. Auf diese Weise wurden 380,6 mg 5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3ß-acetat
erhalten, was einer Ausbeute von 70,5 % der Theorie entspricht. Pp 169° bis 171°C (aus Äthanol:Wasser).
Elementaranalyse:
C29H48°4 <Μο1β* | 1,14 ( | CUlE | irgev | ficht 4fc | .0,67). | C | ) |
2,01 ( | 75,60 | ) | |||||
Berechnet {%): | 3,41 ( | 75,08 | ) | ||||
Gefunden(#): | 4,60 .( | ) | |||||
NMR : | 5,35 ( | ) | |||||
ppm | • C-27-CH | ||||||
3 | H | s + 1 | C-3-CH3CO | ||||
3 | H | S | C-26-CH2 | ||||
2 | H | S | C-3-H | ||||
1 | H | m+2 | C-6-H | ||||
1 | H | m | |||||
10,5o 10,26
Fußnote: In obiger Aufstellung bedeutet +Is= Singlett
+2m- Multiplett
Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5,25-Cholestadien-3ßol-acetat
und 295 mg Osmiumtetroxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach
409836/1077
-O-
Entfernung des Äthers wurden zu dem Rückstand 30 ml Äthanol,
48 ml Wasser und l,l\r[ g Natriumsulfit gegeben und das Gemisch
wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde
nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abdestilliert wurde. Das resultierende rohe Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie wie in Beispiel 3 gereinigt,
Auf diese Weise wurden 336,3 mg 5-Cholesten-3ßs25,26-triol-3ßacetat
erhalten, was einer Ausbeute von 62,3 % der Theorie entspricht.
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Claims (1)
- Patentansprüche1. 5-Cholestenderivate der allgemeinen Formelnoderworin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoyl-3Aroyl-, oder Hydroxylschutzgruppe bedeuten und R2 a R , R und R^ Wasserstoffalkanoyl und/oder Aroyl bedeuten.2. 5-Cholesten-3ßJ24325-triol-3-acetat.3. 5-Cholesten-3ßi24,25-triol-3,24-diacetat. ^. 5-Cholesten-3ß,25 j 26-triol-3-acetat.5. Verfahren zur Herstellung von 5-Cholesten-3ß,24,25- oder -3ß,25,26-triol oder dessen Ester der allgemeinen FormelnIa409836/1077oder-■Λί \Ibworin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkan-oyl- ,Aroyl- , oderHydroxyIschutζgruppe bedeuten und R , R , R und R Wasserstoff alkanoyl und/oder Aroyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Osmiumtetroxid mit 3ß-Hydroxyl-Geschütztes 5j24- oder 5j25-Cholestadien-3ß-ol der allgemeinen FormelnoderHbworin R in beiden Fällen ein Hydroxylschutzgruppe ist, zu dem entsprechenden Osmatester umsetzt, letzteren mit einem Mittel409836/ 1077behandelt, der dazu imstande ist, diesen unter Bildung der entsprechenden 24,25- oder 25*26- Dihydroxyverbindung zu zersetzen und daß man erforderlichenfalls die 3ß-Hydroxylgeschützte Gruppe abspaltet, um die entsprechende 3ß,24,25- oder 3ß325j26-Trihydroxyverbindung zu erzeugen und/oder eine oder mehrere der Freien Hydroxylgruppen mit einem Acylierungsmittel verestert.6. Verfahren nach Anspruch 53 dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel zur Zersetzung des Osmatesters ein solches aus der Gruppe Äthanol-wässriges Alkalihydoxyd, metallisches Zink-Essigsäure, konzentrierte Salzsäure, Kaliumchlorat-Schwefelsäure, Chromsäure-Essigsäure, Formaldehyd-wässriges Alkalihydroxyd und Schwefelwasserstoff anwählt.40 9 836/1077
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JP2426273A JPS5324420B2 (de) | 1973-03-02 | 1973-03-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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ID=26361758
Family Applications (1)
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FR (1) | FR2219943B1 (de) |
GB (1) | GB1455789A (de) |
NL (1) | NL7402846A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2645527A1 (de) * | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Hoffmann La Roche | Neue cholesterinderivate |
US4933157A (en) * | 1988-06-27 | 1990-06-12 | The University Of Michigan | Radioiodinated arylaliphatic ether analogues of cholesterol |
US6486145B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-26 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
-
1974
- 1974-03-01 FR FR7407143A patent/FR2219943B1/fr not_active Expired
- 1974-03-01 NL NL7402846A patent/NL7402846A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-01 DE DE2409971A patent/DE2409971C3/de not_active Expired
- 1974-03-04 GB GB967374A patent/GB1455789A/en not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US6486145B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-26 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
US6759400B2 (en) | 1996-12-20 | 2004-07-06 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2409971C3 (de) | 1978-03-23 |
NL7402846A (de) | 1974-09-04 |
GB1455789A (en) | 1976-11-17 |
FR2219943A1 (de) | 1974-09-27 |
DE2409971B2 (de) | 1977-07-21 |
FR2219943B1 (de) | 1976-04-30 |
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