DE1770171C3 - 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneipräparateInfo
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Description
OH
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-"cumarin
der nachstehenden allgemeinen Formel II
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, bei etwa 50°C mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt
und gegebenenfalls das erhaltene Chromenol in ein Salz überführt.
4. Arzneipräparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, Formel 1, als Wirkstoff, gegebenenfalls
in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
5. Ausführungsform nach Anspruch 5 in Form eines oral verabreichbaren Präparates zur Stimmungsbeeinflussung,
enthaltend die Verbindung
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ol oder ein davon abgeleitetes Salz
als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ole der nachstehenden allgemeinen
Formel und deren pharmakologisch zulässige Salze
in welcher Ri eine verzweigte Alkyigruppe mit bis zu
Kohlenstoffatomen ist.
Fur Ri bevorzugt sind der 2-Heptyl-, 2-Nonyl- oder
t-M, •thvl-7-nrtvlrpüt.
OH
in der Ri die angegebene Bedeutung hat, bei etwa 500C
mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Chromenol in ein Salz
überführt.
Die Grignardierung bei etwa 50° C wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Anisol oder Pyridin, durchgeführt. Vorzugsweise
gibt man die Lösung des 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarins der Formel II gelöst in Anisol zu
einer Lösung des Methylmagnesiumhalogenids in Anisol. Die Umsetzung wird mindestens 24 Stunden bei dieser
Temperatur durchgeführt.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel Il wird ein /8-Oxo-j3-(4-pyridyl;-propionsäurealkylester
der allgemeinen Formel III
(III)
== O
== O
CH2-COOR2
in der R2 ein niederer Alkylrest ist, mit der Resorcinverbindung
der allgemeinen Formel IV
OH
HO-'v
(VI)
in der Ri wie in Formel 1 definiert ist, vorzugsweise in
einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid kondensiert. Das erhaltene Salz
des 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarins der Formel II wird durch Behandlung mit einer Base in die freie
Base überführt und isoliert.
Der ß-Oxo-4-pyridinpropionsäure-alkylester der Formel
III kann gemäß »J. Med. Chem.«, Band 7 (1964), Seite 449 und die Resorcinverbindung der Formel IV
nach dem in »]. Am. Chem. Soc«, Band 70 (1948), Seite
669 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Zur Herstellung der Salze der Chromenolverbindungen der Formel I werden die freien Basen in einer wäßrigen
Lösung gelöst, die die entsprechende Säure enthält, und durch Eindampfen der Lösung isoliert. Beispiele
für zur Salzbildung verwendbare Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure
und Pikrinsäure. Sowohl die freien Baser, als auch die Salze mit Säuren haben pharmakologische Aktivität.
Zur Herstellung von Arzneioräparaten werden zur
Salzbildung pharmakologisch verträgliche Säuren verwendet.
Die Verbindungen der Formel I haben cardiovaskuläre
und Zentralnervensystemaktivität Bei oraler Verabreichung an Mäuse und Ratten im Standardtest, bei
denen die psychomotorische Aktivität, die Reaktionsfähigkeit gegenüber Reizen und die Fähigkeit, normale,
nicht bedingte motorische Aufgaben durchzuführen, beobachtet wurde, konnte diese Aktivität festgestellt
werden. Die Verbindungen können daher zur Behandlung von Hochdruck und als Analgetika sowie als Antidepressiva
und Ataraktika verwendet werden. Die Verbindungen zeigen auch Aktivität bei einer Anzahl von
bedingten Verhaltenstests bei Affen. Diese Aktivität ist ein Anzeichen für ihre Brauchbarkeit als psychotrope
Verbindungen. Außerdem erzeugen bestimmte Verbindungen Vagusreizungen bei Blutdruckuntersuchungen
an der Katze.
Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihr ungewöhnlich breites Wirkungsspektrum
in bezug auf die Beeinflussung der Psyche und die Tatsache, daß sie sich von bekannten Neuroleptika und
Tranquillisern unterscheiden. So tritt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedriger Dosierung
eine deutliche Beruhigung und Narkose- und Hypnotikapotenzierung ein, während die Motorkoordination
und die Lernfähigkeit noch nicht beeinträchtigt sind.
Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff, gegebenenfalls
in Kombination mit pharmakologisch zulässigen Trager- und/oder Hilfsstoffen, enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das oral verabreichbare Präparat zur Stimmungsbeeinflussung
die Verbindung 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ol oder ein davon abgeleitetes
Salz als Wirkstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Zur enteralen Verabreichung
kommen Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Dispersionen, Lösungen oder
Emulsionen in Frage, die Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Geschmacksverbesserer,
Gleitmittel, Farbstoffe, Überzugsmittel, Lösungsmittel oder Eindickmittel enthalten können. Einzeldosen
in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung enthalten den Wirkstoff entweder
allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfsstoffan, wie Calciumcarbonat, Stärke, Milchzucker, Talkum, Magnesiumstearat
oder Akazienschleim in wäßrigem Alkohol, Glykol oder öllösungen oder Öl-in-Wasser-Emulsionen.
Die Injektionspräparate können als wäßrige oder nicht wäßrige Lösung, Suspension oder Emulsion
in einer pharmakologisch verträglichen Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch hergestellt werden und
können Bakteriostatika, Antioxydationsmittel, Puffer oder andere Zusätze enthalten, um die Präparate isoton
einzustellen. Weiter können diese Präparate Eindickmittel, Suspendiermittel oder andere pharmakologisch
verträgliche Zusätze enthalten. Die injizierbaren Präparate werden sterilisiert und in Einzeldosen, Ampullen
oder Flaschen verpackt. Präparate zur intramuskulären Injektion können durch Auflösen eines Salzes der erfindungsgemäßen
Verbindungen in Wasser oder einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure oder in
einem physiologisch verträglichen wäßrigen Medium, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst und in Ampullen
abgefüllt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 2,1 g (11,7 mMol) J?-Oxo-0-(4-pyridyl)-propionsäuremethylester
und 2,8 g (11,8 mMol) 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin wird tropfenweise unter
Kühlung mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Danach werden in das Gemisch rasch 3 ml Phosphoroxychlorid
eingetragen. Die viskose Lösung wird bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt Anschließend
wird das Reaktionsgemisch in kalte Kaliumbicarbonatlösung eingegossen und mehrmals mit Äther extrahiert
Die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft Es hinterbleibt ein gelber
Feststoff, der aus verdünntem Äthanol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 3,4 g, Fp. 191 bis 194°C.
•Γ)
x: 315
11700.
| C23H27O3N: | C% | H% | N°/o |
| 75,59 75,42 Beispiel |
7,45 7,43 2 |
3,83 3,76 |
|
| Berechnet Gefunden |
|||
2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ol
Eine Lösung von 5,0 g (13,7 mMol) 5-Hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-cumarin,
hergestellt gemäß Beispiel 1, in Anisol wird tropfenweise zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid in Anisol gegeben,
die aus 3,3 g (138 mMol) Magnesium hergestellt worden ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
gerührt und 16 Stunden auf 500C erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird das Gemisch in überschüssige 4 n-Schwefelsäure eingegossen und zur Abtrennung von
Anisol dampfdestilliert. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rötliches öl, das in 250 ml Heptan aufgenommen,
mit 5 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dem
Abkühlen wird das Heptan im Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleibt ein etwas schmieriger Rückstand,
der beim Anreiben mit Acetonitril kristallisiert. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g, Fp. 85 bis 90 C.
| r;,,:,1,1 : 10 000. | C% | H% | N% |
| C2SHj3O2N: | 79,11 78,84 |
8,76 8,57 |
3,69 3,54 |
| Berechnet Gefunden |
|||
Pharmakologische Versuche
a) Toxizität
a) Toxizität
Die Verbindung des Beispiels 2, 2^-DimethyI-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyi)-2
H-chromen-5-ol, ist ungiftig; sowohl bei der Ratte als auch bei der Maus
liegt der LD50-Wert nach oraler Verabreichung über 5000 mg/kg. Ein exakter Wert kann wegen des Mangeis
an Tcxizität nicht ermittelt werden.
Entsprechendes gilt für die Verbindung der Formel I, in der Ri der 2-Octylrest ist.
b) Ver.rneidungs-Konditionierungstest
Im Prinzip müssen bei diesem Test Tiere eine bestimmte
Aufgabe durchführen, d. h. einen Hebel drükken oder ein Gitter (Barriere) zu einem anderen Teil
des Käfigs passieren, um dadurch einem schwachen Stromschlag auf die Pfoten zu entgehen. Das Tier hat
gelernt, daß ein Licht oder ein Signal den bevorstehenden Schock anzeigt und daß es innerhalb einer bestimmten
Zeit die Aufgabe durchführen muß (»konditionierter Stimulus«), um dem Schock zu entgehen
(»nicht konditionierter Stimulus«).
Die Wirkung von Chlorpromazin und ähnlichen Neuroleptika oder antipsychotischen Mitteln in diesem
Test ist von M.Gordon in »Psychopharmacological Agents«, Band 2, Academic Press, London, 1967r beschrieben
worden. Chlorpromazin-ähnliche Mittel unterbinden in typischer Weise dieses Konditionierungsverhalten.
Mit erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Ratte bei einer Dosis von 5 mg/kg noch aktiv.
c) Andere Tests
Bei anderen bekannten Tests erhält man mit der Verbindung des Beispiels 2 in Form des HCl-Additionssalzes
bei Mäusen folgende Werte:
Catapressan- Kampf test
Isolierter Kampftest
Isolierter Kampftest
Hexabarbiton-Potenzierungstest
Motorkoordinationstest
Motorkoordinationstest
ED50 12 mg/kg
ED50 10 mg/kg aktiv bei 5 mg/kg ED50 30 mg/kg
Das Aktivitätsspektrum der Verbindung der Formel I, 2i) in der R, der 2-Octylrest ist, ist ähnlich breit, die Verbindung
ist jedoch insgesamt nur etwa ein Drittel so aktiv.
Bei beiden Verbindungen tritt somit bereits bei niedriger Dosierung eine deutliche Beruhigung ein, die
Motorkoordination und die Lernfähigkeit sind jedoch noch nicht beeinträchtigt.
Claims (3)
1. 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-{4-pyridyl)-2 H-chromen-5-ole
der nachsteherden allgemeinen Formel und deren pharmakologisch zulässige Salze
OH
in welcher Ri eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ist
2. 2,2-Dimethyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-(4-pyridyl)-2
H-chromen-5-ol und dessen pharmakologisch zulässige Säuieadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 5-Hydroxy-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-cumarin der nachstehenden allgemeinen Formel II
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