DE2048372C - 2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren - Google Patents

Description

-OCH₁COOH

oder den Rest

-CO-

Die Erfindung betrifft 2.3-Dichlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel

R —

in der R den Rest

OCH, COOH

-CO-

oder den Rest

darstellt, in dem R¹ H ■- oder CH₃ ■- bedeutet, sowie deren Alkali-, Piperazin-, Methylpiperazin- und N-Mcthylglukaminsalze.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann einer der Ester verseift werden, der durch Kondensaten eines Halogenessigsäureesters, insbesondere des Chloressigsäurtäthylesters mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R die anuegebene Bedeutung hat. erhalten worden i>l. wobei die da/u benötigten Ketone aus der Kondensation von 2.3-Dichloranisol mit 1 unnkh!..-rid oder Thophen-2- b/w. f-Methyl-ihiophen-Z-carbonsaurechlorid in Gegenwart von Altiminiumchl·- rid hen orgegangen sind. Nach der Verseifung ue; ■■ hergestellten Hster werden die erfindungigem;.(kr Phenoxyessigsäure!! mit H'ife einer starken Saure w-. Freiheit gesetzt.

Die Reaktion zwischen dem Diehloranisol und den: Säurechlorid kann in Losungsmitteln, v-,ie SclnvelelkohL-nstoff. Methylenchlorid oder ohne Lösungsmittel vor sich gehen. Das gebildete Methoxyphenylehlorn! kann /. B. durch Finwirkung von Aluminiunichiond in einem Lösungsmittel, wie Benzol οΗ.·ι Methylenchlorid. ontmethylierl werden.

Anstatt einen Halogenessigsäureester mit eine!); Phenol der allgemeinen Formel

darstellt, in dem R¹ Il oder CHy- bedeutet, sowie deren Alkali-. Piperazin-. Methylpipenizin- und N-Methylglukaniinsalzc.

Cl

;— OH

reagieren zu lassen, kann auch ein Na- oder K-SaI/ dieser Phenole, beispielsweise mit Natrium- oder Ka tiummonochlorai. in wäßrigem oder alkoholischer;: Medium kondensiert werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung Sofern nichts anderes erwü'.-nl wird, wurden die Schmelzpunkte im Koller-Block bestimmt.

B e i s ρ i e 1 1

4-(Furanyl-2-keto)-2.3-dichlorphenoxyessinsäure (CE 3598)

a) Eine Lösung aus 44.2 g 2.3-Dichloranisol ₄o. (0.25 Mol), 65 g Furoylchlorid (0,5 Moll und 250 ml

Schwefelkohlenstoff wird in kleinen Mengen mn 66.6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid (0.5 Moli !.ersetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur auf 25 C gehalt?!!. Anschließend wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und dann 1 Stunde auf 55 C erhitzt (Rückfluß des Schwefelkohlenstoffs). Die Losung wird gekühlt und anschließend mit 500 g zerstoßenem Eis hydrolysiert, das 50 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit einer 30" uigen Natriumhydroxidlösung und anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält 64,7 g graue Kristalle (Schmelzpunkt 148 C). Diese werden in Mcthyläthylkelon umkristallisiert.

Man erhält 57.8 g Kristalle (Ausbeute 85%) mit dem Schmelzpunkt 150 C.

b) Eine Lösung von 40.6 g des oben erhaltenen Produkts in 350ml von Thiophen befreitem Benzol wird in kleinen Mengen mit 60 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß behandelt und dann die Lösung mit 400 g Eis hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit einer 10^JOigen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und anschließend mit Hilfe von 10%igcr SaIzsäure wieder ausgefüllt. Man erhalt auf diese Weise 34.8 g Kristalle, die aus 200 ml Benzol umkristallisiert werden. Man erhält 29.1 g Kristalle (Ausbeute 75"..). die bei 129 bis 130 C schmelzen.

L- 1 s wird eine Natnumathylallösuiii' gebildet, iii- <Jc:i! i.5Hu Natrium in IHOmI absolutem AtInI-all- >hol gehist werden. Dann werden Id.7 μ Phenol ((ι·:·- ~ NIoI) und anschließend 9.<i g ( hloressiiis.iuieä . .■ --'ter zugegossen. Die Losung wird 14 Stunden Ui.: : Rücktluß behandelt. An>chließend wird unkt Il abgetrennt (Abscheidung des Na'.riumchlorid-.i. I',. .ier Abkühlung des Lillrals werd.n Kristalle ;nl·· j :^;! Man erhalt davon 15 g (Ausbeute an Rohproti·... : ''¹¹¹IiI. Nachdem Umkristallisieren aus Isopmpa I. .ihält man 12.9 g i5S".,| mit einem Schmelzpunkt \ :. ¹¹I! C.

.■■ lüg dieses Esters werden in 300 ml Äthylalkohol I . ->> ( gelöst. Man versetzt mit 4 ml 30"uigem Na-( i:ih>droxid. Ls bildet sich ein reichlicher weiße ¹ - .!erschlag. Dieser wird 30 Minuien unter Riickllul'i b ·. !l'.delt. Die Kri-uille werden abgeuenm uml i\\\\ ν . iLicm Alkolui gewaschen. Dann werden sie in ! ' iii! warmem Wasser gelöst und die Säure mit i lilie \ :\ Salzsäure ausgefällt. Durch Umkristallisieren au, _ir, ' ;■! 5H"nigem Äthylalkohol erhält man X.6 g Kn- >.. iie (Ausbeule 95"»I mit einem Schmelzpunkt von ; - C. Das Nairiumsak'kann direkt durch Unikristal-';■ .:ren aus Wasser gereinigt werden C g je 75 ml ¹ .!-scr). Schmelzpunkt- 260 bis 265 C (Maqucnne- : ;.-ek ohne Korrektur).

B e i s ρ i e 1 2

4-1 rhiophenyl-keton)-2.3-dichlor-nhenoxy-essigsäure

(CL. 3624) " -^⁰

at line Lösung von 55 g 2 3-Dichlor-anisol ;ii.3l Mol). 91 g Thiophen - 2 - carbon - saurechlorid ■c.(i2 Moli und ISO ml Schwelelkohlenstoff wird allmählich mit K2.7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid \ ersetzt, wobei die Temperatur auf etwa 25 C gehalten ν. ird. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und anschließend 1 Stunde auf 55 C erhitzt. Die Lösung wird gekühli und mit 250 g E.is und 60 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Der Niederschlag wird mit einer 30%igen Natriumhydroxidlösung behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 95"nigem Äthylalkohol erhält man 8S.6 g (Ausbeute 92%f Kristalle, die bei 108 C schmelzen.

Es kann auch ohne Lösungsmittel unter Beibehaltung derselben Reagenzanteile oder in Methylenchlorid vorgegangen werden, wobei einer Lösung von 1 Mol Dichloranisol und 1 Mol Säurechlorid ein leichter Überschuß von pulverförmigem Aluminiumclilorid zugegeben wird.

b) 88.6 g dieses Ketons (0.30SMoU werden in 300 ml Benzol gelöst, in kleinen Mengen mil 123.5 g Aluminiumchlorid versetzt und anschließend 3 Stunden inner Rückfluß zum Kochen gebracht.

Das Rcaktionsgemisch wird dann mit 500 g Eis hydrolysiert, der Niederschlag abgetrennt und mit einer 10"/üigen wäßrigen Na'.riumhydroxidlösung aufgenommen. Die nach der Hydrolyse erhaltene Benzolphase wird konzentriert: Man erhält ein öl. das auf die oben beschriebene Weise behandelt wird; der Niederschlag wird dt_m vorhergehenden hinzugefügt. Die Kristalle werden aus 50%igem Äthylalkohol umkristallisicrt. Man erhält 60 g eines Produkts, das bei

Die Reaktion kann auch mit hoher Ausbeute in Methvlenchlorid durchgeführt werden.

1.1 Is wnd eine Losung \on Nalnurnäthylat in 200 ml abvihitcin Äthanol gebildet, indem 3.45 g N.iti linn (i).l'> Mo!) gelost werden. Anschließend werden U 1: des vorhergehenden Phenols (0.15 Mol) und aiisi hli.-I¹M-Ii(I ."¹XK g ( hloressigsäüreäthylester zuge-ΐΊ.ν,ΓΠ Das ( ian/e wnd 1 5 Stunden unter Rückfluß s'i-la .v.-ü Dann wud zur Abscheidung des Natrium-1. hloiid-. in der Hii/e abgetrennt.

l'.ei Abkühlung des Liltrats fallt der Ester aus. Lr wird i-inii ii a'is Isopropaiiol umkristallisiert. Man erhalt '.") 4 μ Kristalle mn einem Schmelzpunkt von '··>; ( . ! )ii . Reinproduk'. schmilzt bei 63 bis 64 C.

Dieser I stci wild in einer Lösung von 300ml ■>5"-·ν.ιμυιΐι Äthylalkohol und 9 ml 10 n-Nairiumhydrnnid gek.st. Man läßt 30 Minuien unter Rück-Hu!.'. kochen. Der Natriumsalzniederschlag der Säure, der siuh nach Abkühlung bildet, wird abgetrennt und mit warmem Wasser aufgenommen. Anschließend wird die freie Säure mit Hilfe einer Mineralsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol hat sie einen Schmelzpunkt von 148 bis 149'C.

Ls kann auch von einer wäßrigen Na-Phenolat-Lösung ausgegangen werden. Diese wird be:;n Kochen ein leichter Überschuß an Natriummonochloracetat beigegeben und der gebildete Niederschlag nach Aufrechterhaltung eines alkalischen pHAVertes während 3 Stunden Rückfluß durch Filtern in der Hitze abgetrennt. Die Säure wird durch Versetzen einer heißen wäßrigen Lösung mit einer starken Mineralsäure von ihrem Salz befreit und in der Hitze mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus gereinigtem Dichloräthan erhält man eine Säure, die bei 157 C schmilzt.

Das Natriumsalz der Säure schmilzt bei 270 C und das Kaliumsalz bei 290 C. Oiese Schmelzpunkte, die im Maquenne-Block bestimmt wurden, sind nicht korrigiert.

Das Addilionssalz des Piperazins (das in Äthanol mil 2 Säuremolekülen auf 1 Piperazinmolekül gebildet wird) schmilzt bei 216 C. Das Additionssalz von N-Methylpiperazin (das aus der Säure und der Base in äquimolekularen Anteilen gebildet wird) schmilzt bei 140 C. während das Addilionssalz des N-Methylglukamins. das ebenfalls mit äquimolekularen Anteilen von Säure und Base gebildet wurde, nicht kristallisiert.

Beispiel 3

Geht man auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 vor. so erhält man. ausgehend von 2.3-Dichlor-anisol und S-Methyl-thiophen^-carbonsäurechlorid, die Verbindung CE 3649. die nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol bei 176 C schmilzt.

Das bei diesem Verfahren als Zwischenprodukt gebildete (Hydroxy-phenyl)-keton schmilzt bei i68^: C; der Phenoxyessigsäureester schmilzt bei 100 C.

1. Akute Toxizität

Die drei Verbindungen wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g auf den üblichen Wegen verabreicht. Die Sterblichkeit wurde bei der intravenösen Toxizität 24 Stunden später und bei der Toxizität per os 48 Stunden später ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Akute Toxiziiät bei der Maus

Verbindung !oi..,, I. V. mg kg Maus: I)L,,. 1'. C). g U Mau-.

CF	359X j	11.	450 j	F?
CF	3624 !	225 i	1.275
CF	3649 j	5X0 !	2.9
		Toleranz

Die Verbindungen wurden in Dosen von 50 bis 200 mg je Kilogramm auf dem Verdauungsweg Gruppen von 3 Hunden 5 Taue verabreicht. Die Produkte (T 3598. CT 3624 und CT 3649 haben keinerlei Symptom verursacht, das an irgendeine schädliche Wirkung denken lassen könnte.

111. Pharmakologie
A. Allgemeine Pharmakologie

Abgesehen von der in den vorliegenden Bericht genannten pharmakologischen Wirkung wurde keine andere Wirkung festgestellt.

Sowohl auf bukkalem Weg als auch auf intravenösem Weg haben die drei Verbindungen praktisch keine Wirkung auf die Screening-Tests, mit welchen Wirkungen wie analgetische. entzündungshemmende, hypoglykenierende, hypoeholesterolemierende. antispasmo tusche, anticholinergische. cardiovaskuläre. psychotrope und andere Wirkungen festgestellt werden können.

Beim anästhesierten Hund bewirkt jedoch die Injektion einer dieser drei Substanzen in Do:;en von 10 bis 50 mg/kg einen Blutdruckabfall in Zusammenhang mit der diuretischen Wirkung einerseits und einer diesem Molekültyp eigenen Wirkung andererseits.

B. Diuretische Wirkung
a) Bei der Maus

Die Stoffe CE 3598, CT 3624 und CTi 3649 haben in Dosen von 1 bis 50 mg/kg im Fall der ersten Substanz eine diuretische Wirkung gezeigt. Bei der Verbindung CE 3624 beispielsweise hat sich die Diurese bei 25 mg/kg verdoppelt, bei 50 mg kg verfünffacht. Die Wirkung der Verbindung CT 3649 beträgt ein Viertel der Wirkung der Verbindung CF 3624."

45

55 Bn der Verbindung c T 359N hat sich im lall cm,·: intravenösen Injektion in geringen Dosen von et λ,.

1 Zentigramm je Kilogramm in denersKii l:> Mimik-: eine starke diuretische Wirkung gezeigt. Du>c / v. nähme der Diurese ist noch 2 Stunden nach der In ic·. tion merkbar, die Akme der Wirkung hegt /wwchc-15 und 30 Minuten. Die Zunahme kann das f.- ■ 7fache. sogar das lOlache der Ausgangsdiurcse cii\

chen. .

Im Fa!! einer intraduodenalen Injektion oder cn bukkalui Verabreichung sind die aktiven Dosen Verhältnis dieselben wie bei Verabreichung aiii im ι venösem Weg.

2. Beim nicht anästhesierten Hund; Nach Hu!·. , tion mit 500 ml physiologischem Wasser und Here, nung der Diurese während 2 Stunden wurde Cl >■·: CT 3649 und CT 3598 auf bukkalem Weg in i λ... von 10 bis 100 mg kg verabreicht. Hierdurch \w-.-die Diurese stark erhöht.

Bei CT 3624 in einer Doms w 20 mg kg hai ··>. die Diurese in 3 Stunden verlunffacul. Dasselbe wai ^; einer Dosis von 10 mg kg der Fall. Bei CF 3(4') denselben Dosen hat sich die Diurese nur verdnppc. CT 3598 wurde auf bukkalem Weg in Dosen \...ii Γ" 50 und 100 mg/kg verabreicht. Die Zunahme ii Diurese war von der ersten Stunde an vorhanden in,, war noch 3 Stunden nach der Verabreichung merk!\.:

Die 4-(Furanyl - 2 - keto) - 2.3 - dichlor - phen» ■·.;. essigsäure und ihre Salze sowie die 4 - (ΊΊιίορΙκ:.·. i-

2 - keto) - 2,3 - dichlorphenoxyessigsäure und ,!■ 4 - (5 - Methyl - thiophenyl - 2) - keto - 2.3 - diehi.uphenoxyessigsäure und ihre Salze sind in der Humantherapie sowie in der Veterinärtherapie als Diuretikur.i insbesondere für alle die Fälle anwendbar, die diL Verwendung starker diuretischer Mittel crfoniern. Ihre Wirkungsweise durch Hemmung der Reun-01 bierung des Natriums in der Proximaltube und dem aufsteigenden Teil der Henlctube ist bei den hydrosodierten Reaktionen und den nephrotischen Ödemen von großer Bedeutung.

Diese Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit anderen entsprechenden Wirkstoffen oder allein in den wichtigsten pharmazeutischen Aufmachungen, wie Tabletten, Dragees. Zäpchen und Injektionslösungen, benutzt werden.

Bei Verabreichung auf bukkalem Weg können die Tabletten und Dragees mit 0.050 bis 1 g dosiert sein.

Bei Injektionslösungen und Zäpfchen kann die Dosis an Wirkstoff 0,050 bis 1 g betragen.

Die Verbindungen können in täglichen Dosen von 100 bis 1500 mg verabreicht werden. In diesen Dosen verursachen sie keine sekundäre störende Wirkung. Insbesondere die Kaliflucht ist verhältnismäßig gering.

IV. Vergleichsversuche

b\ Bei dem Flund

1. Bei dem mit dem Na-SaIz der 5-/\thyl-5-(l-methylbutyO-barbitursäur·: (30 mg/kg) anästhesierten Hund wurde bei CE 3624 eine äußerst starke und frühe diuretische Wirkung festgestellt. Es wurden Dosen von etwa 5 bis ."0 mg/kg injiziert. In den meisten Fällen hat sich die Diurese in mehr als 2 Stunden verzehnfacht.

Die diuretische Wirkung der Verbindung CE 3624 wurde mit derjenigen von 4-Chlor-N-furfuryl-S-suliamoyl-anthranLiäure (Furosemid) und mit derjenigen von 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure (Äthycrinsäure) verglichen.

Die Untersuchungen wurden mit Mäusen in zwei Gruppen zu je 6 Tieren durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengestellt.

"Iabcl!c2 üiurese bei der Maus (2 Stunden nach der Verabreichung)

CE 3624, mg;kg.
CE 3624, mg kg.

CE 3624. mg kg.

Diuretische Aktivität

Diurese beim
Versuchstier/
Diurese beim
Vergleichstier

Furosemid, mg/kg

Äthacrinsäure. mg/kg ...

1,20

5,80

5.96

2,60
1.46

Vergleich mit
Vergleichstieren. j

Versuch nach

Student und

Fisher

Cl -Ausscheidung mÄq

(,„ - 0.82

N.S.

f₁₀ = 6.96
u< 0.001

f„, = 8.68
a < 0,001

fm = 7.20
iK 0,001

f₁₍, = 2,00
N.S.

»1*1

0.248

0.280

0.259

0.519

0.289

S [!I")

0.026

0.031

0,026

0,016

0.030

Vergleich mit Vergleichstieren.

Versuch nach

Student und

Fisher

f,„ = 1,08

N.S.

f., = 6.73 α < 0.001

f>, = 6,99 -κ 0.001

¹U) — »·

<i < 0,001

t„, = 1.76 N.S.

0.260

0.298

0.276

0,519

0.292

Na-Ausscheidung	0.019	Vergleich mit Vergleichstieren. Versuch nach Student und Fisher	K-Ausscheidung	m; m	.N \ H	Vergleich mit Vergleichstieren Versuch nach Student um Fisher
\q	0.038	fm = 2.14 N.S.	0,049	0,006	fm = 0.21 N.S.
0.029	fm = 6.25 iK 0,001	0.092	0.017	f„, = 3.50 0,001 < iK 0.01
0.033	fm = 7.22 -κ 0,001	0,073	0.007	U, = 3.89 0.001 < iK 0,01
0.030	fm = 7.21 iK 0.001	0.064	0.004	tu, = 1.73 N.S.
fm = 2,54 0,01 < u < 0,05	0.054	0,008	N.S.

·) »ι --_ Durchschnitt der abgeschiedenen Ionen mÄq.
·*) λ, y Ii — Mittlere Abweichung von m.

Tabelle 3 Diurese bei der Maus (4 Stunden nach der Verabreichung!

Vergleichstiere

CE 3624, 200 mg/kg ....

Furosemid, 200 mg/kg ..

Äthacrinsaure,
mg/kg

Diuretische Aktivität
Volumen in ml

IM»)

1,62

3,27

5,22

4,77

X \^! II**)

0,13
0.20

0.22
0,31

Vergleichstiere.

Versuch nach

Student und

Fisher

fm = 6.97
iK 0.001

I₁₁, = 14.02
,/ < 0.001

tu, = ° 38
α < 0,001

Cl" -Ausscheidung mÄq

0.147
0.437

0.656

0.596

0,016 0.021

0,029

0,038

Vergleichstiere.

Versuch nach

Student und

Fisher

/,„= 11.02 -κ 0.001

tu, = 15.55 -i < 0.001

/,,, = 10,88 iK 0,001 Na '-Ausscheidung
mÄq

0.1 0.485

0.767

0.660 0.020
0.030

0.034

0,042

Vergleichstiere.

Versuch nach Student und

Fisher

fm = 7.96 -κ 0,001

I₁₁, = 14.40 u < 0.001

fm = 9,97 .κ 0,001

K '-Ausscheidung

mÄq

0.027 0.080

·> ; Ii

0.003 0.006

0.113 i 0.006

0.130

Vergleichsticrc.

Versuch nach

Student und

F i s h c r

f,„ - 7.02 η < 0,001

f,„ ^ 12.67

η ■ 0.001

0.005 ί /,„ - 14,77 -κ 0.001

CO

OO

*) im = Durchschnittliches Volumen.
**) .s/l/~ii — Abweichuni! von m

9 10

Die Tabellen 2 und "S zeigen, daß die erfindungs- Die erlindungsgcmäßcn Verbindungen stellen somit

gemäßen Verbindungen eine starke und frühzeitige starke Diuretica mit schwach toxischer Wirkung dar.

diuretische Wirkung besitzen. Sie bewirken eine starke Hierbei liegt die Toxizilät niedriger als bei der

Ausscheidung von Natrium und Chlor bei einer nur Athacrinsäure und bei Furosemid.

mäßigen Ausscheidung von Kalium. 5

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   -^-Diehlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel

   Cl

   R ~~f

   in der R den Rest

   Cl