DE2048372A1 - Heterocyclische Phenoxy Essigsaure derivate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPI.. ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN

PATBNTANWlME D.8000 MDNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE 4 ■ TELEFON (0811) 911087

C.E.ReP.H.A. (Centre Europeen de Reoherches Pharma« cologiques), Arcueil, VaI de Marne / Frankreich

Heterocyclische Phenoxy-Essigsäurederivate und ihre

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen der aus folgenden Stoffen bestehenden Klasse;

a) (Puranyl-2)-Keton, (Thiophenyl~2)«Keton und (5-Methyl«thiophenyl-2)~Keton-2,3«Diohlor-phenoxy« Essigsäuren der allgemeinen Formel«

10982A/2295

_VC1 Cl

N rS

O - CHo - COOH

in welcher

der Substiuent R ausschließlich in Stellung 4 oder 6 ist X für O und Y- für H oder

X für S und Y für H oder CH, steht.

b) Dl¹© alkalischen Metallsalze der Verbindungen a) und Additionssalze, die die Verbindungen a) mit den pharmazeutisch verträglichen organischen Basen bilden, insbesondere dem Piperazin, dem N-Methyl-piperazln und dem N-Methyl-glukamin. .

Zur Herstellung der erfindungsgemäßer* Verbindungen kann einer der Ester verseift werden, der durch Kondensierung" mit einem Halogenessigsäureester, insbesondere mit Äthylchloraoetat, von (Furanyl-2)- oder (Thiophenyl-2)- oder (5-Methylthiop.henyl-2) (2,3-dichlor-hydroxyphenyl)keton gebildet wird, das durch Kondensation von 2,3-Diphlor-anisol mit 2-Karboxyl, Thiophen-2-Karboxyl oder 5-Methylthiophen-2-Karboxyl-furansäurechlorid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid und durch Entmethylierung des durch Wirkung des Aluminiumchlorids auf diese Weise gebildeten Ketophenoläthers entsteht. Die Phenoxyessigsäure wird anschließend durch Einwirkung einer starken Säure von ihrem Salz befreit.

109824/229 5

Die Reaktion zwischen dem Dichloranisol und dem Säurechlorid kann in Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid, oder ohne Lösungsmittel vor sich gehen. Unter den anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulichten Reaktionsbedingungen bildet sich nur eines der beiden möglichen Stellurigsisomere, das sich aus der Acylierung der Methoxygruppe in Parastellung oder Orthostellung ergibt. Das gebildete Methoxyphenylketon kann z.B. durch Einwirkung von Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Methylenchlorid, entmethyliert werden.

Anstatt einen Halogenessigsäureester mit Ketophenol reagieren zu lassen, kann auch das Natriumsalz dieses Phenols durch Einwirkung von Natron oder Kali hergestellt werden und kann dieses Salz beispielsweise mit Natrium- oder Kaliummonochloracetat in wässrigem oder alkoholischen Medium kondensiert werden.

Im folgenden werden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Sofern nichts anderes erwähnt wird, wurden die Schmelzpunkte im Kofler-Block bestimmt.

Beispiel 1 (Furanyl-2-keto)2,3-dichloressigsäure (CE 35598)

a) Eine Lösung aus 44,2 g 2,3-Dichloranisol (0,25 Mol), 65 g Furoylchlorid (0,5 Mol) und 25o ml Schwefelkohlenstoff wird in kleinen Mengen mit 66,6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,5 Mol) versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur auf 25° gehalten. Anschließend wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dies wird über Nacht stehen gelassen und dann eine Stunde lang auf 55° erhitzt

109 82 4/2295

(RÜckfluß des Schwefelkohlenstoffs). Die Lösung" wird gekühlt und anschließend mit 500 g zerstoßenem Eis hydrolysiert, das 50 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit einer' 30#igen Natronlösung und anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält 64,7 g graue Kristalle (Schmelzpunkt l48°). Diese werden in Methyläthyl-keton umkristallisiert. Man erhält 57*8 g Kristalle (Ausbeute '85 %) mit dem Schmelzpunkt 150⁰.

b) Eine Lösung von 40,6 g des oben erhaltenen Produkts in 350 ml Dethiophenbenzol wird in kleinen Mengen mit 60 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Dies wird zwei Stunden am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird mit 400 g Eis hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit einer 1Obigen Natronlösung aufgenommen und anschließend durch eine lO^ige Salzsäure wieder ausgefällt. Man erhält auf diese Weise 34,8 g Kristalle, die in 200 ml Benzol umkristallisiert werden. Man erhält 29,1 g Kristalle (Ausbeute 75 %), die bei 129 bis 130⁰ schmelzen.

c) Es wird eine Natriumäthylatlösung gebildet, indem 1,50 g Natrium in 100 ml absolutem Methylalkohol gelöst werden. Dann werden 16,7 g Phenol (0,065 Mol) und anschließend 9,6 g Äthylchloracetat zugegossen. Die Lösung wird 14 Stunden lang am Rückfluß behandelt» Anschließend wird unter Hitze abgetrennt (Abscheidung dee Natriumchlorids). Bei der Abkühlung des Filtrats werden Kristalle ausgefällt. Man erhält hierbei 15 g Kristalle (Ausbeute an Rohprodukt 67 #). Nach Umkrlstallisierung in Isopropanol erhält man 12,9 g (58 %) mit einem Schmelzpunkt von 90°.

109824/2295

-5-

d) 10 g dieses Esters werden in 300 ml Äthylalkohol bei 95°,gelöst. Man versetzt mit 4 ml 30#Lgem Natron. Es bildet sich ein reichlicher weißer Niederschlag. Dieser wird 30 Minuten am Rückfluß behandelt. Die Kristalle werden abgetrennt und mit warmem Alohol gewaschen. Dann werden Sie in 100 ml warmem Wasser gelöst und die Säure wird durch Salzsäure ausgefällt. Eine Umkristallisierung in 15 ml 50#lgem Äthylalkohol ergibt 8,6 g Kristalle (Ausbeute 95 %) mit einem Schmelzpunkt von Ij6^o. Das Natriumsalz kann direkt durch Umkristallisierung in Wasser gereinigt werden (7 g pro 75 ml Wasser). Schmelzpunkt: 260 bis 265° (Maquenne-Block ohne Korrektur)

4f J*

Beispiel 2 ~(2-Thiophenylfr-ketojafl 2,3-diohlor-phenoxy-Essigsäure (CE 3624/

a) Eine Lösung von 55 g 2,3-Dichlor-anisol (0,31 Mol), 91 g Thiophen-2-carboxyl-säurechlorid (0,62 Mol) und l80 ml Schwefelkohlenstoff wird allmählich mit 82,7 g wasserfreiem Aluminiumohlorid versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 25° gehalten wird. Dies wird 5 Stunden beiRaumtemperatur gerührt, über Nacht stehen gelassen und anschließend eine Stunde auf 55° erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit 250 g Eis und 60 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Der Niederschlag wird mit einer 30/^- igen Natronlösung behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisierung in 95#igem Äthylalkohol erhÄlt man 88,6 g (Ausbeute 92 %) Kristalle, die bei 108° schmelzen.

Es kannj auch ohne Lösungsmittel unter Beibehaltung derselben |teagensantelle oder in Methylenohlorid vorgegan-

109824/2296

- gen werden, wobei einer Lösung von 1 Mol Hchloranisol und 1 Mol Säurechlorid ein leichter Überschuß von pulverförmigem Aluminiumchlorid zugegeben wird.

b) 88,6 g dieses Ketone (O,3O8 Mol) werden in ml Benzol gelöst, in kleinen Mengen mit 123,5 g Aluminiumohlorid versetzt und anschließend 3 Stunden am Rückfluß zum Kochen gebracht.

.i. ■

| Das Reaktionsgemisoh wird mit 500 g Eis hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit einer lO^igen wässrigen Natronlösung aufgenommen. Die nach der Hydrolyse erhaltene Benzolphase wird konzentriert. Man erhält ein öl, das auf die oben beschriebene Weise behandelt wirdι der Niederschlag wird dem vorhergehenden hinzugefügt. Die Kristalle werden in 50#Lgem Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 60 g eines Produkts, dB bei 142° schmilzt.

Die Reaktion kann auch mit hoher Ausbeute in Methylenchlorid durchgeführt werden.

o) Efl wird eine Lösung von Natriumäthylat in 200 ml absolutem Äthanol gebildet, indem J>_tk5 g Natrium (0,15 Mol) gelöst werden. Anschließend werden Jl g des vorhergehenden Phenols (0,15 Mol) und anschließend 25*8 g Äthylohloraoetat zugegossen. Dies wird 15 Stunden am Rückfluß gelassen, Denn wird zur Abaaheidung dee Natriumchloride unter Hitze abgetrennt.

Bei Abkühlung de^ filtrate fÄllt der Ester aus. Es wird , einmal in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 29,4

109824/2208

• -7-

g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 58°. Das Reinprodukt schmilzt bei 63 bis 64°.

Dieser Ester wird in einer Lösung von 500 ml 95#igem Äthylalkohol und 9 ml 10 N-Natrd>n gelöst. Man läßt j50 Minuten am Rückfluß kochen. Der Natriumsalzniederschlag der Säure, der sich nach Abkühlung bildet, wird abgetrennt und mit warmem Wasser aufgenommen. Anschließend wird die freie Säure in mineralischem sauren Medium ausgefällt. Nach Umkristallisierung in 50#igem Äthylalkohol hat sie einen Schmelzpunkt von 148 bis °

Es kann auch von einer wässrigen Lösung von Phenat ausgegangen werden, das durch Einwirkung von Natron gebildet wird; dieser wird beim Kochen ein leichter übers-chuß an Natriummonochloracetat beigegeben und der gebildete Niederschi ig wird nach Aufrechterhaltung eines alkali-' sehen pH-Wertes während 2 Stunden Rückfluß durch Filtern unter Hitze abgetrennt. Die Säure wird durch Versetzen einer heißen wässrigen Lösung mit einer starken mineralischen Säure von ihrem Salz befreit und unter Hitze mit Dichloräthan extrahiert. Nach Umkristallisierung in gereinigtem Dichloräthan erhält man eine Säure, die bei 157° schmilzt.

Das Natriumsalz der Säure schmilzt bei 270° und das Kaliumsalz bei 290⁰. D-dese Schmelzpunkte, die im Maquenne-Block bestimmt wurden, wurden nicht korrigiert.

Das Additionssalz des Piperazine (das in Äthanol mit 2 Säuremolekülen auf 1 Piperazinmolekül gebildet wurie) schmilzt bei 2l6°. Das Additionssalz von N-Methylpiperazin

-8-

109824/2295

(das aus der Säure und der Base In äquimolekularen Anteilen gebildet wurde) schmilzt bei l40°, während das Additionssalz des N-MethyIglukamlns, das ebenfalls mit äquimolekularen Anteilen von Säure und Base gebildet wurde, nicht kristallisiert.

Beispiel 3

Geht man auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 vor, so erhält man, ausgehend von 2,j5-Dichlor-anisol und 5-Methyl-thiophen-2-Karboxylsäurechlorid, die Verbindung CE J649, die nach Umkristallisierung in 5O#lgem Äthylalkohol bei 176° schmilzt.

Das bei diesem Verfahren als Zwischenprodukt gebildete (Hydroxy-fjhenyl)-Keton schmilzt bei l68°; der Phenoxyessigsäureester schmilzt bei 100°.

I - Akute Toxizität

Die drei Verbindungen wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g auf den üblichen Wegen verabreicht. Die Sterblichkeit wurde bei der intraveliösen ToxiEität 24 Stunden später und bei der Toxizität per os 48 Stunden später ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

109 8 2 4/22 9

Akute Toxizität bei der Maus

Verbindung	DL50IUV.	mg/kg	.P.O. g/kg VMaue
CE 3598	450		i,5
CE 3624	225		1,275
CE 3649	58O		S,9

II - Toleranz . ■ ■■ ;■

Die Verbindungen wurden in Dosen von 50 bit SQOmg kg auf dem Wdauungeweg Gruppen von 5 Hunde» 3 verabreicht. Die Produkte CE 3598» CK 3624 und GH haben keinerlei Symptom veruraaohti» d»s a» i schädliche Wirkung denken lae»#n könnt*». : ;\

III * Pharmakolofie - - - ^:. ■";.-- ^:\ -. ' '-s^^.. A. AllgemeinePharmakologie v' *

Abgeeehen von <Ι*ϊ» in dem vorliiginden Bsptoh^ #(* nannten pharmakologiiohen Wirkung wurdt keine ander· Wirkung festgestellt, . .

Sowohl avf bukkalem Weg Hb auch kuf intravfnöetw W«g , haben die drei Verbindungen prakt^oh kätn* Wirkung iuf'' f ^/ '.

leiter öl 15ml er end·, antitpa»modi$e|i₄

oardiova^kuläre, piyohofcrope und ptidere Wirkungen feetg·

stellt werden könmtt« "1

'INSPECTED

«ίο-

Beim anästesi-erttn Hund bewirtet Jedoch die einer dieser drei Substanzen In Dosen von io Mi.50 «g/ kg einen BlutdrucHeabfall In Zueajwenhang mit der dlur«tlsohen Wirkung einerseits und einer diesen Molekyltyp eigenen Wirkung andererseits.

B. Dluretlsohe Wirkung.

*) Bel der Maus. Die drei Substaneen CS 3598» CE 3624 und CE 3649 haben In Dosen von i bis; 50 Mg/kg Im Fall der ersten Substanz eine diureUseh· Wirkung gezeigt. Bei der Verbindung dB 3624 beispielsweise hat sloh die Diurese bei 25 tug/kg verdoppelt bei 50 mg/ kg verfünffacht. Die Wirkung der Verbindung CK 3649 beträgt ein Viertel der Wirkung der Verbindimg CB 3624_f

b) Bei dem Hund. ^ . .

starke uiid

I. Bei de« Bit Hebwbit^ eierten Hund wurde bei CB 36SI4 ein* frühe diuretisohe Wirkung f^ttferttiU. E« von etwa 5 öle 30 tog/kg injiiiert. In den meisten WHlen hat sioh die Diurese in eehr

Bei der Verbindung

venösen In4ektion fcp gerinf»i|

pro kg " -.-- — ---"-'

K Dl«*·

ORIGINAL INSPECTED

i i

Im Pall einer intraduoenalen Injektion oder einer bukkalen Verabreichung sind die aktiven Dosen im Verhältnis dieselben wie bei Verabreichung auf intravenösem Weg.

2. Beim nicht anästesierten Hund. Nach Hydratation mit 500 ml physiologischem Wasser und Berechnung der Diurese während 2 Stunden wurde CE J5624, CE 3649 und CE 3598 auf bukkalem Weg in Dosen von Io bis loo mg/kg verabreicht. Hierdurch würde die Diurese stark erhöht.

Bei CE 3624 in einer Dosis von 2o mg/kg hat sich die Diurese in 3 Stunden verfünffacht. Dasselbe war bei ^* "V V einer Dosis von Io mg/k^g der Fall. Bei CE 3649 in den-

.^* J* V^ selben Dosen hat sich die Diurese nur verdoppelt. CE \v, · v«

λ) \ * 3598 wurde auf bukkalem Weg in Dosen von 25* 5o und loo mg/ kg verabreicht. Die Zunahme der Diurese war von der ersten Stunde &.--; vorhanden und war noch 3 Stunden nach der Verabp reichung merkbar.

^Die (^Frany^1ke*°)2_i3dichlophnoxyessigsäure und ihre Salze sowie die^frhiophenyl^-ketoj^-dichlorphenoxyessigsäure und die 2T5-Methyl-thiophenyl-2)-ket£7 2,3-dichlor-phenoxyessigsäure und Ihre Salze sind in der Humantherapie sowie in der Veterinärtherapie als Diuretikum insbesondere für alle die Fälle anwendbar« die die Verwendung starker dluretischer Mittel erfordern. Ihre Wirkweise durch Hemmung der Reabsorbierung des Natriums in der Proximaltube und dem aufsteigenden Teil der Henletube ist bei den hydrosodierten Reaktionen und den nephrotisehen Ödemen von großer Bedeutung.

-12-

109824/2298

Diese Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit anderen entsprechenden Wirkstoffen oder allein in den wichtigsten pharmazeutischen Aufmachungen, wie Tabletten« Dragees, Zäpfchen und Injektionslösungen, benutzt werden.

Bei Verabreichung auf bukkalem Weg können die Tabletten und Dragees mit 0,050 bis 1 g dosiert sein.

Bei Injektionslösungen und Zäpfchen kann die Dosis an Wirkstoff 0,050 bis 1 g betragen.

Die Verbindungen können in täglichen Dosen von loo bis 1500 mg verabreicht werden. In diesen Dosen verursachen sie keine sekundäre störende Wirkung. Insbesondere die Kalifluoht ist verhältnismäßig gering.

Im folgenden werden zwei Beispiele typischer Zusammensetzungen gegeben1

1) Tabletten:

Wirkstoff 0,500 g

Kartoffelstärke 0,020 g

Polyvlnylpyrrolidon 0,020 g

Maisstärke . 0,045 g

Talk 0,020 g

Magnesiumstearat 0,015 g

2) Injektionslösungen:

N-Methyl-piperazlnsalz von CE ?624 0,500 g destilliertes Wasser 2 ml

109824/2295

Claims (5)

Patentansprüohe

1. Verbindung der aus folgenden Stoffen bestehenden Klasse:

a) (Furanyl-2)-keto, (Thiophenyl-2)-keto und (5-Methyl-thiophenyl-2)keto, 2,5"Dlchlor-phenoxy-essigsaure der allgemeinen Formel:

¹Cl.

0 - CH₂ - COOH

in welcher

der Substjiient R entweder in Stellung 4 oder 6 ist,

X für 0 und Y für H oder X für S und Y für H oder CH, steht

b) die Alkallmetallsalze der Verbindung a) und die Additionssalze, welohe die Verbindungen a) mit den pharmazeutisch verträglichen organischen Basen« insbesondere Piperazine N-Methyl-piperazin und N-Methyl-glukamin« bilden*

2. Verbindung nach Anspruch I₉ dadurch g e k β η η zeichnet« daß der saure Teil die Formel:

-14-

109824/2295

- CH₂

- COO

3. Verbindung naoh Anspruch 1, dadurch g β k β η η zeichnet, daß der saure Teil die Formel:

Cl Cl

0 - CH₂ - COO

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1« dadurch gekennzeichnet, daß 2,j5~Diohloranieol in Anwesenheit von Aluminiumchlorid mit einem Säureohlorid der Formel: \

in welcher X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, aoyliert wird, woduroh ein Keto-phenoläther der Formell

10982U2295

gebildet wird, daß dieser Äther unter Hitze zur Demethylierung und zur Bildung des entsprechenden Ketophenols mit Aluminiumchlorid behandelt wird, und daß dieses Ketophenol mit einem Halogenessigsäureester in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff efiureakzeptors kondensiert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e k e η η zeich r e t, daß anstelle der Demethylierung des Ketophenoläthers durch Aluminiumchlorid dieser mit einer Base des Natriums oder Kaliums zum Reagieren gebracht wird und das gebildete Salz mit Natrium- und/oder Kalium-Monochloraoetat kondensiert wird.

109824/2295