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Verfahren zur Herstellung des neuen DiÅathyl-oc- (2-dibenzofuranyl) -malonats
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivats der Malonsäure und insbesondere auf die Herstellung des Diäthyl- < x- (2-dibenzofuranyl)-malonats der Formel
EMI1.1
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man 1 Mol Äthyl-2-dibenzofuranylacetat mit 1-1, 5 Molen Natriumäthylat, in einer mehr als äquimolaren Menge an Diäthylcarbonat gelöst, erhitzt.
Die vorstehende Verbindung hat sich als sehr interessantes entzündungshemmendes Mittel erwiesen.
Die antiphlogistische Aktivität wurde an Hand des bekannten Karrageenininduzierten Ödem-Tests bestimmt.
Bei den Versuchen wurden weibliche Wistar-Ratten verwendet, die zwischen 120 und 150 g wogen und die Verbindung wurde oral, als Suspension in einer 10%igen Akaziengummilösung in verschiedener Dosierung, verabreicht.
Die entzündungshemmende Aktivität wurde später an Hand des Granulomkügelchentests bestätigt.
Es wurden Wistar-Ratten verwendet, in welchen 2 Baumwollkügelchen unter der Haut implantiert wurden ; die Versuche wurden an Gruppen von 7 Tieren je Dosierung durchgeführt. Die Verbindung wurde oral verabreicht, u. zw. als Suspension in einer 0,5%gen wässerigen Lösung von Methylcellulose, und die Behandlung wurde 6 Tage fortgesetzt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammen mit der LDso bei der Maus angegeben und sind als besonders günstig zu bezeichnen, wenn man die niedrige Toxizität des Heilmittels berücksichtigt.
EMI1.2
<tb>
<tb>
LD50 <SEP> Maus, <SEP> oral <SEP> in <SEP> Dosierung <SEP> Ratte, <SEP> Karrageeninödem, <SEP> Baumwollkügelchen,
<tb> %Abnahme <SEP> des <SEP> Gewichts
<tb> mg/kg: <SEP> oral <SEP> in <SEP> mg/kg: <SEP> %Abnahme <SEP> des <SEP> Ödems <SEP> : <SEP> des <SEP> Granuloms:
<tb> 1000 <SEP> 50 <SEP> 16,7
<tb> 100 <SEP> 27, <SEP> 8 <SEP> 38, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 200 <SEP> 48,6
<tb>
Ausgezeichnete Ergebnisse werden bei der Behandlung einiger Hautkrankheiten erzielt, wie Ekzeme und allergische Dermatitis, wenn Salben verwendet werden, die 0, 1-1 g des aktiven Heilmittels im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Trägem enthalten.
Es kann die folgende Mischung verwendet werden :
EMI1.3
<tb>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranl)-malonat
<tb> flüssiges <SEP> Petrolatum <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Lanolin
<tb> Petrolatum <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> g.
<tb>
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Die erssndungsgemäss erhältliche Verbindung hat sich bei der Heilung von Krankheiten, wie rheumatisches Fieber, chronisch-rheumatische Arthritis, rheumatoide Arthritis und Gichtarthritis, als sehr wirksam erwiesen und irgendwelche der üblichen Verabreichungsformen, z. B. auf oralem, intramuskulärem und rektalem Wege, haben zu zufriedenstellenden Ergebnissen geführt. Nachstehend sind einige Beispiele therapeutischer Mischungen angegeben, die verwendet worden sind. Die täglichen Dosierungen liegen im Bereich von etwa 0, 1 bis 0, 9 g.
Tabletten :
EMI2.1
<tb>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> 50 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> mg,
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Gereinigte, <SEP> weisse, <SEP> mikrokristalline <SEP> Cellulose <SEP> 70 <SEP> mg <SEP>
<tb> Stärke <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> Stearinsäure <SEP> 5 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP>
<tb>
Ampullen <SEP> (intramuskulär) <SEP> : <SEP>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Natriumcarboxymethylcellulose <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP>
<tb> Anderes <SEP> mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Benzylalkohol <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Wasser <SEP> Rest <SEP> auf <SEP> 3 <SEP> ml.
<tb>
Suppositorien <SEP> : <SEP>
<tb> Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat <SEP> 0,300 <SEP> g
<tb> Suppositoriengrundmasse <SEP> auf <SEP> Neutralfettbasis <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb> Andere <SEP> Suppositoriengrundmasse <SEP> auf <SEP> Neutralfettbasis <SEP> 1, <SEP> 700 <SEP> g
<tb> Mit <SEP> Fettsäuren <SEP> teilweise <SEP> verestertes <SEP> Polyoxyäthylenderivat <SEP> von <SEP> Sorbitanhydriden <SEP> 0,100g.
<tb>
Das folgende, nicht einschränkende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
Beispiel :
Herstellung von Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat:
Eine Menge von 8, 6 g Natrium wird in 240 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf das Lösungsmittel auf einem Ölbad abdestilliert wird. Der Rückstand an Natriumäthylat wird in 250 ml Diäthylcarbonat gelöst, worauf eine Lösung von 69 g Äthyl-2-dibenzofuranylacetat in 250 ml Diäthylcarbonat langsam innerhalb von 2# h zugesetzt wird. Die Temperatur des Bades wird auf 150 C erhöht, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt ist. Das Gemisch wird dann in Eis-Wasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei 6,7 g Diäthyl-α-(2-dibenzofuranyl)-malonat mit dem F. = 84, 5-85 C erhalten werden.
Analyse von CHig g :
EMI2.2
<tb>
<tb> berechnet: <SEP> : <SEP> (J <SEP> 0 <SEP> 92% <SEP> JH. <SEP> 30',
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 39% <SEP>
<tb>