DE2048372C - 2,3-dichlorophenoxyacetic acids - Google Patents

Description

-OCH₁COOH-OCH ₁ COOH

oder den Restor the rest

-CO--CO-

Die Erfindung betrifft 2.3-Dichlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen FormelThe invention relates to 2,3-dichlorophenoxyacetic acids the general formula

R —R -

in der R den Restin row the rest

OCH, COOHOCH, COOH

-CO--CO-

oder den Restor the rest

darstellt, in dem R¹ H ■- oder CH₃ ■- bedeutet, sowie deren Alkali-, Piperazin-, Methylpiperazin- und N-Mcthylglukaminsalze.represents, in which R ¹ H ■ - or CH ₃ ■ -, as well as their alkali, piperazine, methylpiperazine and N-methylglucamine salts.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann einer der Ester verseift werden, der durch Kondensaten eines Halogenessigsäureesters, insbesondere des Chloressigsäurtäthylesters mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R die anuegebene Bedeutung hat. erhalten worden i>l. wobei die da/u benötigten Ketone aus der Kondensation von 2.3-Dichloranisol mit 1 unnkh!..-rid oder Thophen-2- b/w. f-Methyl-ihiophen-Z-carbonsaurechlorid in Gegenwart von Altiminiumchl·- rid hen orgegangen sind. Nach der Verseifung ue; ■■ hergestellten Hster werden die erfindungigem;.(kr Phenoxyessigsäure!! mit H'ife einer starken Saure w-. Freiheit gesetzt.To prepare the compounds according to the invention, one of the esters can be saponified which has the meaning given by condensates of a haloacetic acid ester, in particular of the ethyl chloroacetic acid ester, with a compound of the general formula in which R has. been received i> l. where the ketones required are from the condensation of 2,3-dichloroanisole with 1 unnkh! ..- rid or Thophen-2- b / w. f-Methyl-ihiophen-Z-carboxylic acid chloride in the presence of Altiminiumchl · - rid hen have gone. After saponification ue; The esters produced are those according to the invention; (kr phenoxyacetic acid !! with a strong acid w-. Freedom.

Die Reaktion zwischen dem Diehloranisol und den: Säurechlorid kann in Losungsmitteln, v-,ie SclnvelelkohL-nstoff. Methylenchlorid oder ohne Lösungsmittel vor sich gehen. Das gebildete Methoxyphenylehlorn! kann /. B. durch Finwirkung von Aluminiunichiond in einem Lösungsmittel, wie Benzol οΗ.·ι Methylenchlorid. ontmethylierl werden.The reaction between the diehloranisole and the: Acid chloride can be found in solvents, ie carbon dioxide. Methylene chloride or without a solvent. The educated methoxyphenylehlorn! can /. B. by the effect of aluminum in a solvent such as benzene οΗ. · ι methylene chloride. be ontmethylierl.

Anstatt einen Halogenessigsäureester mit eine!); Phenol der allgemeinen FormelInstead of a haloacetic acid ester with a!); Phenol of the general formula

darstellt, in dem R¹ Il oder CHy- bedeutet, sowie deren Alkali-. Piperazin-. Methylpipenizin- und N-Methylglukaniinsalzc.represents, in which R ^{1 is} Il or CHy-, as well as their alkali. Piperazine-. Methylpipenizine and N-methylglucaniine salts c.

ClCl

;— OH; - OH

reagieren zu lassen, kann auch ein Na- oder K-SaI/ dieser Phenole, beispielsweise mit Natrium- oder Ka tiummonochlorai. in wäßrigem oder alkoholischer;: Medium kondensiert werden.to react can also be a Na- or K-SaI / these phenols, for example with sodium or Ka tium monochlorai. be condensed in aqueous or alcoholic;: medium.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung Sofern nichts anderes erwü'.-nl wird, wurden die Schmelzpunkte im Koller-Block bestimmt.The following examples illustrate the invention. Unless otherwise stated, the Melting points determined in the Koller block.

B e i s ρ i e 1 1B e i s ρ i e 1 1

4-(Furanyl-2-keto)-2.3-dichlorphenoxyessinsäure (CE 3598)4- (Furanyl-2-keto) -2.3-dichlorophenoxyessinic acid (CE 3598)

a) Eine Lösung aus 44.2 g 2.3-Dichloranisol ₄o. (0.25 Mol), 65 g Furoylchlorid (0,5 Moll und 250 mla) A solution of 44.2 g of 2,3-dichloroanisole ₄ o. (0.25 mol), 65 g of furoyl chloride (0.5 Moll and 250 ml

Schwefelkohlenstoff wird in kleinen Mengen mn 66.6 g wasserfreiem Aluminiumchlorid (0.5 Moli !.ersetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur auf 25 C gehalt?!!. Anschließend wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen und dann 1 Stunde auf 55 C erhitzt (Rückfluß des Schwefelkohlenstoffs). Die Losung wird gekühlt und anschließend mit 500 g zerstoßenem Eis hydrolysiert, das 50 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit einer 30" uigen Natriumhydroxidlösung und anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen. Man erhält 64,7 g graue Kristalle (Schmelzpunkt 148 C). Diese werden in Mcthyläthylkelon umkristallisiert.Carbon disulfide is replaced in small amounts with 66.6 g of anhydrous aluminum chloride (0.5 mol. During the addition, the temperature is kept at 25 C? !!. Then 5 hours at Room temperature stirred. The mixture is over Left to stand overnight and then heated to 55 ° C. for 1 hour (reflux of carbon disulfide). The solution is cooled and then hydrolyzed with 500 g of crushed ice which concentrated 50 ml Contains hydrochloric acid. The precipitate is separated off and treated with a 30 "solution of sodium hydroxide and then washed with distilled water. 64.7 g of gray crystals are obtained (melting point 148 ° C.). These are recrystallized in methyl ethyl kelon.

Man erhält 57.8 g Kristalle (Ausbeute 85%) mit dem Schmelzpunkt 150 C.57.8 g of crystals (yield 85%) with a melting point of 150 ° C. are obtained.

b) Eine Lösung von 40.6 g des oben erhaltenen Produkts in 350ml von Thiophen befreitem Benzol wird in kleinen Mengen mit 60 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß behandelt und dann die Lösung mit 400 g Eis hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit einer 10^JOigen Natriumhydroxidlösung aufgenommen und anschließend mit Hilfe von 10%igcr SaIzsäure wieder ausgefüllt. Man erhalt auf diese Weise 34.8 g Kristalle, die aus 200 ml Benzol umkristallisiert werden. Man erhält 29.1 g Kristalle (Ausbeute 75"..). die bei 129 bis 130 C schmelzen.b) A solution of 40.6 g of the product obtained above in 350 ml of thiophene-freed benzene is mixed in small amounts with 60 g of anhydrous aluminum chloride. The mixture is refluxed for 2 hours and then the solution is hydrolyzed with 400 g of ice. The precipitate is separated, taken up with a 10 ^J Oigen sodium hydroxide solution, and then filled again with the help of 10% IGCR SaIzsäure. In this way 34.8 g of crystals are obtained, which are recrystallized from 200 ml of benzene. 29.1 g of crystals are obtained (yield 75 "...) Which melt at 129 to 130.degree.

L- 1 s wird eine Natnumathylallösuiii' gebildet, iii- <Jc:i! i.5Hu Natrium in IHOmI absolutem AtInI-all- >hol gehist werden. Dann werden Id.7 μ Phenol ((ι·:·- ~ NIoI) und anschließend 9.<i g ( hloressiiis.iuieä . .■ --'ter zugegossen. Die Losung wird 14 Stunden Ui.: : Rücktluß behandelt. An>chließend wird unkt Il abgetrennt (Abscheidung des Na'.riumchlorid-.i. I',. .ier Abkühlung des Lillrals werd.n Kristalle ;nl·· j :^;! Man erhalt davon 15 g (Ausbeute an Rohproti·... : ''¹¹¹IiI. Nachdem Umkristallisieren aus Isopmpa I. .ihält man 12.9 g i5S".,| mit einem Schmelzpunkt \ :. ¹¹I! C.L- 1 s a Natnumathylallösuiii 'is formed, iii- <Jc: i! i.5Hu sodium in IHOmI absolute AtInI-all-> hol be histed. Then Id.7 μ phenol ((ι ·: · - ~ NIoI) and then 9. <ig (hloressiiis.iuieä.. ■ - 'ter are poured in. The solution is treated for 14 hours Ui .:: backflow. An> Finally, point II is separated off (separation of the Na'.riumchlorid-.i. I ',. When the Lillral cools down, n crystals are obtained; nl j: ^; ! 15 g of this (yield of crude protein ... '' ¹¹¹ IiI After recrystallization from Isopmpa I. .ihält to 12.9 g i5S "| with a melting point \...! ¹¹ I C.

.■■ lüg dieses Esters werden in 300 ml Äthylalkohol I . ->> ( gelöst. Man versetzt mit 4 ml 30"uigem Na-( i:ih>droxid. Ls bildet sich ein reichlicher weiße ¹ - .!erschlag. Dieser wird 30 Minuien unter Riickllul'i b ·. !l'.delt. Die Kri-uille werden abgeuenm uml i\\\\ ν . iLicm Alkolui gewaschen. Dann werden sie in ! ' iii! warmem Wasser gelöst und die Säure mit i lilie \ :\ Salzsäure ausgefällt. Durch Umkristallisieren au, _ir, ' ;■! 5H"nigem Äthylalkohol erhält man X.6 g Kn- >.. iie (Ausbeule 95"»I mit einem Schmelzpunkt von ; - C. Das Nairiumsak'kann direkt durch Unikristal-';■ .:ren aus Wasser gereinigt werden C g je 75 ml ¹ .!-scr). Schmelzpunkt- 260 bis 265 C (Maqucnne- : ;.-ek ohne Korrektur). . ■■ Lies of this ester are in 300 ml of ethyl alcohol I. - >> (dissolved. Add 4 ml of 30% Na- (i: ih> droxid. Ls an abundant white ¹ -.! slaughter is formed. This is 30 minutes under rickllul'i b · . delt. The crystals are washed in uml i \\\\ ν. iLicm alcohol. Then they are dissolved in! 'iii! warm water and the acid is precipitated with i lily \: \ hydrochloric acid. By recrystallizing au, _ir , '; ■! 5H "nigem ethyl alcohol one obtains X.6 g of Kn-> .. iie (bulge 95" »I with a melting point of; - C. The Nairiumsak'can be purified directly by Unikristal - '; ■.: Ren from water C g per 75 ml ^1. ! - scr). Melting point - 260 to 265 C (measure:; .- ek without correction).

B e i s ρ i e 1 2B e i s ρ i e 1 2

4-1 rhiophenyl-keton)-2.3-dichlor-nhenoxy-essigsäure4-1 rhiophenyl-ketone) -2.3-dichloro-nhenoxy-acetic acid

(CL. 3624) " -^⁰ (CL. 3624) "- ^ ⁰

at line Lösung von 55 g 2 3-Dichlor-anisol ;ii.3l Mol). 91 g Thiophen - 2 - carbon - saurechlorid ■c.(i2 Moli und ISO ml Schwelelkohlenstoff wird allmählich mit K2.7 g wasserfreiem Aluminiumchlorid \ ersetzt, wobei die Temperatur auf etwa 25 C gehalten ν. ird. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht stehengelassen und anschließend 1 Stunde auf 55 C erhitzt. Die Lösung wird gekühli und mit 250 g E.is und 60 ml konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert. Der Niederschlag wird mit einer 30%igen Natriumhydroxidlösung behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 95"nigem Äthylalkohol erhält man 8S.6 g (Ausbeute 92%f Kristalle, die bei 108 C schmelzen.at line solution of 55 g of 2 3-dichloro-anisole ; ii.3l moles). 91 g of thiophene-2-carbonic acid chloride ■ c. (I2 moli and ISO ml low temperature carbon will gradually Replaced with K2.7 g of anhydrous aluminum chloride, keeping the temperature at about 25 ° C ν. earth. The mixture is 5 hours at room temperature stirred, left to stand overnight and then heated to 55 ° C. for 1 hour. The solution is cooled and hydrolyzed with 250 g E.is and 60 ml concentrated sulfuric acid. The precipitation will treated with a 30% sodium hydroxide solution and then washed with water. After Recrystallization from 95 "ethyl alcohol gives 85.6 g (yield 92% f crystals which at 108 ° C. melt.

Es kann auch ohne Lösungsmittel unter Beibehaltung derselben Reagenzanteile oder in Methylenchlorid vorgegangen werden, wobei einer Lösung von 1 Mol Dichloranisol und 1 Mol Säurechlorid ein leichter Überschuß von pulverförmigem Aluminiumclilorid zugegeben wird.It can also be used without a solvent while maintaining the same proportions of reagents or in methylene chloride proceeded, with a solution of 1 mole of dichloroanisole and 1 mole of acid chloride a lighter Excess of powdered aluminum chloride is added.

b) 88.6 g dieses Ketons (0.30SMoU werden in 300 ml Benzol gelöst, in kleinen Mengen mil 123.5 g Aluminiumchlorid versetzt und anschließend 3 Stunden inner Rückfluß zum Kochen gebracht.b) 88.6 g of this ketone (0.30SMoU are in 300 ml of benzene dissolved, 123.5 g of aluminum chloride added in small amounts and then 3 hours brought to the boil internal reflux.

Das Rcaktionsgemisch wird dann mit 500 g Eis hydrolysiert, der Niederschlag abgetrennt und mit einer 10"/üigen wäßrigen Na'.riumhydroxidlösung aufgenommen. Die nach der Hydrolyse erhaltene Benzolphase wird konzentriert: Man erhält ein öl. das auf die oben beschriebene Weise behandelt wird; der Niederschlag wird dt_m vorhergehenden hinzugefügt. Die Kristalle werden aus 50%igem Äthylalkohol umkristallisicrt. Man erhält 60 g eines Produkts, das beiThe reaction mixture is then hydrolyzed with 500 g of ice, the precipitate is separated off and mixed with a 10 "/ üigen aqueous Na'.riumhydroxidlösung added. The benzene phase obtained after the hydrolysis is concentrated: an oil is obtained. that on treated in the manner described above; the precipitation is added to the previous one. the Crystals are recrystallized from 50% ethyl alcohol. 60 g of a product are obtained

Die Reaktion kann auch mit hoher Ausbeute in Methvlenchlorid durchgeführt werden.The reaction can also be carried out in high yield in methylene chloride.

1.1 Is wnd eine Losung \on Nalnurnäthylat in 200 ml abvihitcin Äthanol gebildet, indem 3.45 g N.iti linn (i).l'> Mo!) gelost werden. Anschließend werden U 1: des vorhergehenden Phenols (0.15 Mol) und aiisi hli.-I¹M-Ii(I ."¹XK g ( hloressigsäüreäthylester zuge-ΐΊ.ν,ΓΠ Das ( ian/e wnd 1 5 Stunden unter Rückfluß s'i-la .v.-ü Dann wud zur Abscheidung des Natrium-1. hloiid-. in der Hii/e abgetrennt.1.1 A solution of ammonium ethylate in 200 ml of abvihitcin ethanol is formed by dissolving 3.45 g of ammonia (i) .l '> Mo!). Then U 1: of the preceding phenol (0.15 mol) and aiisi hli.-I ¹ M-Ii (I. " ¹ XK g (ethyl chloroacetate) are added-ΐΊ.ν, ΓΠ the (ian / e wnd 15 hours under reflux s 'i-la .v.-ü Then, in order to separate the sodium-1.

l'.ei Abkühlung des Liltrats fallt der Ester aus. Lr wird i-inii ii a'is Isopropaiiol umkristallisiert. Man erhalt '.") 4 μ Kristalle mn einem Schmelzpunkt von '··>; ( . ! )ii . Reinproduk'. schmilzt bei 63 bis 64 C.The ester precipitates out when the liquid has cooled down. Lr is recrystallized i-inii ii a'is isopropaiiol. You get '. ") 4 μ crystals with a melting point of '··>; (.!) Ii. Pure product '. Melts at 63 to 64 C.

Dieser I stci wild in einer Lösung von 300ml ■>5"-·ν.ιμυιΐι Äthylalkohol und 9 ml 10 n-Nairiumhydrnnid gek.st. Man läßt 30 Minuien unter Rück-Hu!.'. kochen. Der Natriumsalzniederschlag der Säure, der siuh nach Abkühlung bildet, wird abgetrennt und mit warmem Wasser aufgenommen. Anschließend wird die freie Säure mit Hilfe einer Mineralsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol hat sie einen Schmelzpunkt von 148 bis 149'C.This I stci wild in a solution of 300ml ■> 5 "- · ν.ιμυιΐι ethyl alcohol and 9 ml of 10 n-Nairiumhydrnnid k.st. You leave 30 minutes under back-Hu !. '. Cook. The sodium salt precipitate of the acid, which it forms after cooling is separated and taken with warm water. The free acid is then precipitated with the help of a mineral acid. After recrystallization from 50% ethyl alcohol, it has a melting point of 148 to 149'C.

Ls kann auch von einer wäßrigen Na-Phenolat-Lösung ausgegangen werden. Diese wird be:;n Kochen ein leichter Überschuß an Natriummonochloracetat beigegeben und der gebildete Niederschlag nach Aufrechterhaltung eines alkalischen pHAVertes während 3 Stunden Rückfluß durch Filtern in der Hitze abgetrennt. Die Säure wird durch Versetzen einer heißen wäßrigen Lösung mit einer starken Mineralsäure von ihrem Salz befreit und in der Hitze mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Umkristallisieren aus gereinigtem Dichloräthan erhält man eine Säure, die bei 157 C schmilzt.An aqueous sodium phenolate solution can also be used as a starting point. This will be:; n cooking added a slight excess of sodium monochloroacetate and the precipitate formed after Maintaining an alkaline pHA value for 3 hours by refluxing by filtering in the heat severed. The acid is made by adding a strong mineral acid to a hot aqueous solution freed from their salt and extracted in the heat with dichloroethane. After recrystallization an acid which melts at 157 ° C. is obtained from purified dichloroethane.

Das Natriumsalz der Säure schmilzt bei 270 C und das Kaliumsalz bei 290 C. Oiese Schmelzpunkte, die im Maquenne-Block bestimmt wurden, sind nicht korrigiert.The sodium salt of the acid melts at 270 C and the potassium salt at 290 C. These melting points, which were determined in the Maquenne block are not corrected.

Das Addilionssalz des Piperazins (das in Äthanol mil 2 Säuremolekülen auf 1 Piperazinmolekül gebildet wird) schmilzt bei 216 C. Das Additionssalz von N-Methylpiperazin (das aus der Säure und der Base in äquimolekularen Anteilen gebildet wird) schmilzt bei 140 C. während das Addilionssalz des N-Methylglukamins. das ebenfalls mit äquimolekularen Anteilen von Säure und Base gebildet wurde, nicht kristallisiert. The addition salt of piperazine (which is formed in ethanol with 2 acid molecules for 1 piperazine molecule is) melts at 216 C. The addition salt of N-methylpiperazine (that from the acid and the base is formed in equimolecular proportions) melts at 140 C. while the addition salt of N-methylglucamine. which was also formed with equimolecular proportions of acid and base, does not crystallize.

Beispiel 3Example 3

Geht man auf dieselbe Weise wie im Beispiel 1 vor. so erhält man. ausgehend von 2.3-Dichlor-anisol und S-Methyl-thiophen^-carbonsäurechlorid, die Verbindung CE 3649. die nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthylalkohol bei 176 C schmilzt.Proceed in the same way as in Example 1. so you get. starting from 2.3-dichloro-anisole and S-methyl-thiophene ^ -carboxylic acid chloride, the compound CE 3649. which melts at 176 C after recrystallization from 50% ethyl alcohol.

Das bei diesem Verfahren als Zwischenprodukt gebildete (Hydroxy-phenyl)-keton schmilzt bei i68^: C; der Phenoxyessigsäureester schmilzt bei 100 C.The (hydroxyphenyl) ketone formed as an intermediate in this process melts at 168 ^: C; the phenoxyacetic acid ester melts at 100 C.

1. Akute Toxizität1. Acute toxicity

Die drei Verbindungen wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g auf den üblichen Wegen verabreicht. Die Sterblichkeit wurde bei der intravenösen Toxizität 24 Stunden später und bei der Toxizität per os 48 Stunden später ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.The three compounds became groups of 10 male mice of mean weight of 20 g administered in the usual ways. Mortality was related to intravenous toxicity Determined 24 hours later and, in the case of toxicity per os, 48 hours later. The results are in given in the following table.

Akute Toxiziiät bei der MausAcute toxicity in the mouse

Verbindung !oi..,, I. V. mg kg Maus: I)L,,. 1'. C). g U Mau-.Compound! Oi .. ,, I. V. mg kg mouse: I) L ,,. 1'. C). g U Mau-.

CFCF 359X j359X j 11.11th 450 j450 j F?F? CFCF 3624 !3624! 225 i225 i 1.2751,275 CFCF 3649 j3649 j 5X0 ^! 5X0 ^! 2.92.9 Toleranztolerance

Die Verbindungen wurden in Dosen von 50 bis 200 mg je Kilogramm auf dem Verdauungsweg Gruppen von 3 Hunden 5 Taue verabreicht. Die Produkte (T 3598. CT 3624 und CT 3649 haben keinerlei Symptom verursacht, das an irgendeine schädliche Wirkung denken lassen könnte.The compounds were used in doses of 50 to 200 mg per kilogram in the digestive groups given 5 ropes from 3 dogs. The products (T 3598. CT 3624 and CT 3649 do not have any Causing symptom that may suggest some harmful effect.

111. Pharmakologie
A. Allgemeine Pharmakologie111. Pharmacology
A. General pharmacology

Abgesehen von der in den vorliegenden Bericht genannten pharmakologischen Wirkung wurde keine andere Wirkung festgestellt.Apart from the pharmacological effect mentioned in this report, there was no other effect noted.

Sowohl auf bukkalem Weg als auch auf intravenösem Weg haben die drei Verbindungen praktisch keine Wirkung auf die Screening-Tests, mit welchen Wirkungen wie analgetische. entzündungshemmende, hypoglykenierende, hypoeholesterolemierende. antispasmo tusche, anticholinergische. cardiovaskuläre. psychotrope und andere Wirkungen festgestellt werden können.Both the buccal route and the intravenous route have virtually none of the three connections Effect on the screening tests, with what effects like analgesic. anti-inflammatory, hypoglycated, hypoeholesterolemic. antispasmodic ink, anticholinergic. cardiovascular. psychotropic and other effects can be determined.

Beim anästhesierten Hund bewirkt jedoch die Injektion einer dieser drei Substanzen in Do:;en von 10 bis 50 mg/kg einen Blutdruckabfall in Zusammenhang mit der diuretischen Wirkung einerseits und einer diesem Molekültyp eigenen Wirkung andererseits.In the anesthetized dog, however, the injection of one of these three substances in Do:; s of 10 up to 50 mg / kg a drop in blood pressure in connection with the diuretic effect on the one hand and a on the other hand, this type of molecule has its own effect.

B. Diuretische Wirkung
a) Bei der MausB. Diuretic effect
a) With the mouse

Die Stoffe CE 3598, CT 3624 und CTi 3649 haben in Dosen von 1 bis 50 mg/kg im Fall der ersten Substanz eine diuretische Wirkung gezeigt. Bei der Verbindung CE 3624 beispielsweise hat sich die Diurese bei 25 mg/kg verdoppelt, bei 50 mg kg verfünffacht. Die Wirkung der Verbindung CT 3649 beträgt ein Viertel der Wirkung der Verbindung CF 3624."The substances CE 3598, CT 3624 and CTi 3649 have doses from 1 to 50 mg / kg in the case of the first Substance shown a diuretic effect. With the connection CE 3624, for example, the diuresis has decreased doubled at 25 mg / kg, quintupled at 50 mg kg. The effect of the compound CT 3649 is one Quarter of the effect of the compound CF 3624. "

4545

55 Bn der Verbindung c T 359N hat sich im lall cm,·: intravenösen Injektion in geringen Dosen von et λ,.55 Bn of the connection c T 359N has in lall cm, ·: intravenous injection in low doses of et λ ,.

1 Zentigramm je Kilogramm in denersKii l:> Mimik-: eine starke diuretische Wirkung gezeigt. Du>c / v. nähme der Diurese ist noch 2 Stunden nach der In ic·. tion merkbar, die Akme der Wirkung hegt /wwchc-15 und 30 Minuten. Die Zunahme kann das f.- ■ 7fache. sogar das lOlache der Ausgangsdiurcse cii\1 centigram per kilogram in denersKii l:> Mimic: shown a strong diuretic effect. You> c / v. would take the diuresis is still 2 hours after the in ic ·. tion noticeable, the acme of the effect cherishes / wwchc-15 and 30 minutes. The increase can be f.- ■ 7fold. even the pool of exit diurces cii \

chen. .chen. .

Im Fa!! einer intraduodenalen Injektion oder cn bukkalui Verabreichung sind die aktiven Dosen Verhältnis dieselben wie bei Verabreichung aiii im ι venösem Weg.In the Fa !! an intraduodenal injection or cn bukkalui administration, the active dose ratio is the same as for administration aiii im ι venous way.

2. Beim nicht anästhesierten Hund; Nach Hu!·. , tion mit 500 ml physiologischem Wasser und Here, nung der Diurese während 2 Stunden wurde Cl >■·: CT 3649 und CT 3598 auf bukkalem Weg in i λ... von 10 bis 100 mg kg verabreicht. Hierdurch \w-.-die Diurese stark erhöht.2. In the non-anesthetized dog; After Hu! ·. , tion with 500 ml of physiological water and curing the diuresis for 2 hours, Cl> ■ ·: CT 3649 and CT 3598 was administered buccally in i λ ... from 10 to 100 mg kg. In this way, \ w -.- greatly increased diuresis.

Bei CT 3624 in einer Doms w 20 mg kg hai ··>. die Diurese in 3 Stunden verlunffacul. Dasselbe wai ^; einer Dosis von 10 mg kg der Fall. Bei CF 3(4') denselben Dosen hat sich die Diurese nur verdnppc. CT 3598 wurde auf bukkalem Weg in Dosen \...ii Γ" 50 und 100 mg/kg verabreicht. Die Zunahme ii Diurese war von der ersten Stunde an vorhanden in,, war noch 3 Stunden nach der Verabreichung merk!\.:At CT 3624 in a Doms w 20 mg kg hai ··>. the diuresis decreased in 3 hours. The same wai ^; a dose of 10 mg kg is the case. With CF 3 (4 ') the same doses, the diuresis has only decreased. CT 3598 was administered buccally in doses of 50 and 100 mg / kg. The increase in diuresis was present from the first hour in, was noticeable for 3 hours after administration:

Die 4-(Furanyl - 2 - keto) - 2.3 - dichlor - phen» ■·.;. essigsäure und ihre Salze sowie die 4 - (ΊΊιίορΙκ:.·. i-The 4- (furanyl - 2 - keto) - 2.3 - dichloro - phen »■ ·.;. acetic acid and its salts as well as the 4 - (ΊΊιίορΙκ:. ·. i-

2 - keto) - 2,3 - dichlorphenoxyessigsäure und ,!■ 4 - (5 - Methyl - thiophenyl - 2) - keto - 2.3 - diehi.uphenoxyessigsäure und ihre Salze sind in der Humantherapie sowie in der Veterinärtherapie als Diuretikur.i insbesondere für alle die Fälle anwendbar, die diL Verwendung starker diuretischer Mittel crfoniern. Ihre Wirkungsweise durch Hemmung der Reun-01 bierung des Natriums in der Proximaltube und dem aufsteigenden Teil der Henlctube ist bei den hydrosodierten Reaktionen und den nephrotischen Ödemen von großer Bedeutung.2 - keto) - 2,3 - dichlorophenoxyacetic acid and,! ■ 4 - (5 - methyl - thiophenyl - 2) - keto - 2.3 - diehi.uphenoxyacetic acid and their salts are used in human therapy as well as in veterinary therapy as diuretics. i especially applicable to all cases that diL Reduce the use of strong diuretics. Their mode of action by inhibiting the Reun-01 Bation of sodium in the proximal tube and the ascending part of the henlctube is in the hydrosodized Reactions and nephrotic edema are of great importance.

Diese Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit anderen entsprechenden Wirkstoffen oder allein in den wichtigsten pharmazeutischen Aufmachungen, wie Tabletten, Dragees. Zäpchen und Injektionslösungen, benutzt werden.These compounds can be used as active ingredients together with other corresponding active ingredients or only in the most important pharmaceutical presentations, such as tablets, coated tablets. Suppositories and injection solutions, to be used.

Bei Verabreichung auf bukkalem Weg können die Tabletten und Dragees mit 0.050 bis 1 g dosiert sein.When administered by the buccal route, the tablets and dragees can be dosed with 0.050 to 1 g.

Bei Injektionslösungen und Zäpfchen kann die Dosis an Wirkstoff 0,050 bis 1 g betragen.In the case of injection solutions and suppositories, the dose of active ingredient can be 0.050 to 1 g.

Die Verbindungen können in täglichen Dosen von 100 bis 1500 mg verabreicht werden. In diesen Dosen verursachen sie keine sekundäre störende Wirkung. Insbesondere die Kaliflucht ist verhältnismäßig gering.The compounds can be administered in daily doses of 100 to 1500 mg. In these cans they do not cause any secondary disturbing effect. The Kaliflucht in particular is relatively small.

IV. VergleichsversucheIV. Comparative experiments

b\ Bei dem Flund b \ By the flound

1. Bei dem mit dem Na-SaIz der 5-/\thyl-5-(l-methylbutyO-barbitursäur·: (30 mg/kg) anästhesierten Hund wurde bei CE 3624 eine äußerst starke und frühe diuretische Wirkung festgestellt. Es wurden Dosen von etwa 5 bis ."0 mg/kg injiziert. In den meisten Fällen hat sich die Diurese in mehr als 2 Stunden verzehnfacht.1. In the case of the 5 - / \ thyl-5- (l-methylbutyO-barbituric acid: (30 mg / kg) anesthetized dog was found to have an extremely potent and early diuretic effect at CE 3624. There were Doses of about 5 to. "0 mg / kg are injected. In most cases, the diuresis has occurred in more than 2 hours tenfold.

Die diuretische Wirkung der Verbindung CE 3624 wurde mit derjenigen von 4-Chlor-N-furfuryl-S-suliamoyl-anthranLiäure (Furosemid) und mit derjenigen von 2,3 - Dichlor - 4 - (2 - methylenbutyryl) - phenoxyessigsäure (Äthycrinsäure) verglichen.The diuretic effect of the compound CE 3624 was similar to that of 4-chloro-N-furfuryl-S-suliamoyl-anthranlic acid (Furosemide) and with that of 2,3 - dichloro - 4 - (2 - methylenebutyryl) phenoxyacetic acid (Ethycric acid) compared.

Die Untersuchungen wurden mit Mäusen in zwei Gruppen zu je 6 Tieren durchgeführt.The studies were carried out with mice in two groups of 6 animals each.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengestellt.The results obtained are shown in Tables 2 and 3.

"Iabcl!c2 üiurese bei der Maus (2 Stunden nach der Verabreichung)"Iabcl! C2 üiuresis in the mouse (2 hours after administration)

CE 3624, mg;kg.
CE 3624, mg kg.CE 3624, mg; kg.
CE 3624, mg kg.

CE 3624. mg kg.CE 3624. mg kg.

Diuretische AktivitätDiuretic activity

Diurese beim
Versuchstier/
Diurese beim
VergleichstierDiuresis at
Laboratory animal /
Diuresis at
Comparison animal

Furosemid, mg/kg Furosemide, mg / kg

Äthacrinsäure. mg/kg ...Ethacric acid. mg / kg ...

1,201.20

5,805.80

5.965.96

2,60
1.462.60
1.46

Vergleich mit
Vergleichstieren. jcompared with
Comparison animals. j

Versuch nachTry after

Student undStudent and

FisherFisher

Cl -Ausscheidung mÄqCl excretion mEq

(,„ - 0.82(, "- 0.82

N.S.N.S.

f₁₀ = 6.96
u< 0.001f ₁₀ = 6.96
u <0.001

f„, = 8.68
a < 0,001f ", = 8.68
a < 0.001

fm = 7.20
iK 0,001fm = 7.20
iK 0.001

f₁₍, = 2,00
N.S.f _{1 (} , = 2.00
NS

»1*1»1 * 1

0.2480.248

0.2800.280

0.2590.259

0.5190.519

0.2890.289

S [!I")S [! I ")

0.0260.026

0.0310.031

0,0260.026

0,0160.016

0.0300.030

Vergleich mit Vergleichstieren.Comparison with comparison animals.

Versuch nachTry after

Student undStudent and

FisherFisher

f,„ = 1,08f, "= 1.08

N.S.N.S.

f., = 6.73 α < 0.001f., = 6.73 α <0.001

f>, = 6,99 -κ 0.001f>, = 6.99 -κ 0.001

¹U) — »· ¹ U) - »·

<i < 0,001 <i < 0.001

t„, = 1.76 N.S.t ", = 1.76 N.S.

0.2600.260

0.2980.298

0.2760.276

0,5190.519

0.2920.292

Na-AusscheidungNa excretion 0.0190.019 Vergleich mit
Vergleichstieren.
Versuch nach
Student und
Fishercompared with
Comparison animals.
Try after
Student and
Fisher K-AusscheidungK excretion m;
m m;
m .N \ H .N \ H Vergleich mit
Vergleichstieren
Versuch nach
Student um
Fishercompared with
Comparison animals
Try after
Student around
Fisher \q\ q 0.0380.038 fm = 2.14
N.S.fm = 2.14
NS 0,0490.049 0,0060.006 fm = 0.21
N.S.fm = 0.21
NS 0.0290.029 fm = 6.25
iK 0,001fm = 6.25
iK 0.001 0.0920.092 0.0170.017 f„, = 3.50
0,001 <
iK 0.01f ", = 3.50
0.001 <
iK 0.01 0.0330.033 fm = 7.22
-κ 0,001fm = 7.22
-κ 0.001 0,0730.073 0.0070.007 U, = 3.89
0.001 <
iK 0,01 U, = 3.89
0.001 <
iK 0.01 0.0300.030 fm = 7.21
iK 0.001fm = 7.21
iK 0.001 0.0640.064 0.0040.004 tu, = 1.73
N.S. tu = 1.73
NS fm = 2,54
0,01 <
u < 0,05fm = 2.54
0.01 <
u < 0.05 0.0540.054 0,0080.008 N.S.N.S.

·) »ι --_ Durchschnitt der abgeschiedenen Ionen mÄq.
·*) λ, y Ii — Mittlere Abweichung von m. ·) »Ι --_ Average of the separated ions mEq.
· *) Λ, y Ii - mean deviation from m.

Tabelle 3 Diurese bei der Maus (4 Stunden nach der Verabreichung!Table 3 Diuresis in the mouse (4 hours after administration!

Vergleichstiere Comparison animals

CE 3624, 200 mg/kg ....CE 3624, 200 mg / kg ....

Furosemid, 200 mg/kg ..Furosemide, 200 mg / kg ..

Äthacrinsaure,
mg/kg Ethacric acid,
mg / kg

Diuretische Aktivität
Volumen in mlDiuretic activity
Volume in ml

IM»)IN THE")

1,621.62

3,273.27

5,225.22

4,774.77

X \^! II**)X \ ^! II **)

0,13
0.200.13
0.20

0.22
0,310.22
0.31

Vergleichstiere.Comparison animals.

Versuch nachTry after

Student undStudent and

FisherFisher

fm = 6.97
iK 0.001fm = 6.97
iK 0.001

I₁₁, = 14.02
,/ < 0.001 I ₁₁ , = 02/14
, / < 0.001

tu, = ° 38
α < 0,001 tu, = ° 38
α <0.001

Cl" -Ausscheidung mÄqCl "excretion mEq

0.147
0.4370.147
0.437

0.6560.656

0.5960.596

0,016 0.0210.016 0.021

0,0290.029

0,0380.038

Vergleichstiere.Comparison animals.

Versuch nachTry after

Student undStudent and

FisherFisher

/,„= 11.02 -κ 0.001/, "= 02/11 -κ 0.001

tu, = 15.55 -i < 0.001 tu, = 15.55 -i <0.001

/,,, = 10,88 iK 0,001 Na '-Ausscheidung
mÄq/ ,,, = 10.88 iK 0.001 Na 'excretion
mEq

0.1 0.4850.1 0.485

0.7670.767

0.660 0.020
0.0300.660 0.020
0.030

0.0340.034

0,0420.042

Vergleichstiere.Comparison animals.

Versuch nach Student undTry after student and

FisherFisher

fm = 7.96 -κ 0,001fm = 7.96 -κ 0.001

I₁₁, = 14.40 u < 0.001I ₁₁ , = 14.40 u <0.001

fm = 9,97 .κ 0,001fm = 9.97 .κ 0.001

K '-AusscheidungK 'excretion

mÄqmEq

0.027 0.0800.027 0.080

·> ; Ii ·>; Ii

0.003 0.0060.003 0.006

0.113 i 0.0060.113 i 0.006

0.1300.130

Vergleichsticrc.Comparative sticrc.

Versuch nachTry after

Student undStudent and

F i s h c rF i s h c r

f,„ - 7.02 η < 0,001f, "- 7.02 η <0.001

f,„ ^ 12.67f, "^ 12.67

η ■ 0.001 η ■ 0.001

0.005 ί /,„ - 14,77 -κ 0.0010.005 ί /, "- 14.77 -κ 0.001

COCO

OOOO

*) im = Durchschnittliches Volumen.
**) .s/l/~ii — Abweichuni! von m *) in = average volume.
**) .s / l / ~ ii - deviating uni! from m

9 109 10

Die Tabellen 2 und "S zeigen, daß die erfindungs- Die erlindungsgcmäßcn Verbindungen stellen somitTables 2 and "S show that the Inventions The compounds are thus erlindungsgcmäßcn

gemäßen Verbindungen eine starke und frühzeitige starke Diuretica mit schwach toxischer Wirkung dar.According to compounds, a strong and early strong diuretic with a weakly toxic effect.

diuretische Wirkung besitzen. Sie bewirken eine starke Hierbei liegt die Toxizilät niedriger als bei derhave a diuretic effect. They have a strong effect. The toxicity is lower than that of the

Ausscheidung von Natrium und Chlor bei einer nur Athacrinsäure und bei Furosemid.Excretion of sodium and chlorine in one only athacric acid and in furosemide.

mäßigen Ausscheidung von Kalium. 5moderate excretion of potassium. 5

Claims (1)

Patentanspruch:Claim: -^-Diehlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel- ^ - Diehlorphenoxyessigsäuren the general formula ClCl R ~~fR ~~ f in der R den Restin row the rest ClCl