DE2044698B2 - Verfahren zur herstellung von cyclopentanderivaten mit der struktur der prostaglandine - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cyclopentanderivaten mit der struktur der prostaglandineInfo
- Publication number
- DE2044698B2 DE2044698B2 DE19702044698 DE2044698A DE2044698B2 DE 2044698 B2 DE2044698 B2 DE 2044698B2 DE 19702044698 DE19702044698 DE 19702044698 DE 2044698 A DE2044698 A DE 2044698A DE 2044698 B2 DE2044698 B2 DE 2044698B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- derivative
- general formula
- group
- compound
- given above
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical class C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 methylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- PYYFTOBEIQHNTP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxycyclopentane-1-carbonitrile Chemical class OC1CC(O)C(C#N)C1 PYYFTOBEIQHNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VSBYFFBPPPSYHN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxycyclopentane-1-carbaldehyde Chemical class OC1CC(O)C(C=O)C1 VSBYFFBPPPSYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJDDBRGASHENKL-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclopentanecarbonitrile Chemical class O=C1CCC(C#N)C1 RJDDBRGASHENKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- LCUXRVGOEIXMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(2-cyano-3-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=C(C#N)C(O)CC1=O LCUXRVGOEIXMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006826 Stephen synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAPIMVDOEYYIEG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3,5-diacetyloxy-2-formylcyclopentyl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1C(OC(C)=O)CC(OC(C)=O)C1C=O HAPIMVDOEYYIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWTFZHTWWSBTAB-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCC1=C(OC)C(O)CC1=O ZWTFZHTWWSBTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- VXBUDHAJFWFTDX-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-4-oxononan-3-yl)phosphonic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(CC)(CC)P(O)(O)=O VXBUDHAJFWFTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZGLPCJQGFUIN-UHFFFAOYSA-N 1-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=P(CCCC)(CCCC)CCCC MZZGLPCJQGFUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFZZTSKEIWEDTF-UHFFFAOYSA-N 1-(tripentyl-$l^{5}-phosphanylidene)pentan-2-one Chemical compound CCCCCP(CCCCC)(CCCCC)=CC(=O)CCC CFZZTSKEIWEDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYZPZJQRDGCLJR-UHFFFAOYSA-N 1-[tris(2-methylphenyl)-$l^{5}-phosphanylidene]heptan-2-one Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1P(C=1C(=CC=CC=1)C)(=CC(=O)CCCCC)C1=CC=CC=C1C CYZPZJQRDGCLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNNCAKOZCUZHC-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbut-2-enenitrile Chemical class CC=C(C#N)C(C)=O PZNNCAKOZCUZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLYPZBJJHHNIT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclopentane-1,3-dione Chemical compound OC1C(=O)CCC1=O ROLYPZBJJHHNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQNWAYKBBBLC-UHFFFAOYSA-N 3-oxocyclopentene-1-carbonitrile Chemical class O=C1CCC(C#N)=C1 FPQQNWAYKBBBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNXXIKVLODBVEE-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3,5-trioxocyclopentyl)heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC1C(=O)CC(=O)C1=O YNXXIKVLODBVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXWISZVNMSMHBM-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)CCCCCCC1C(CC(C1C#N)O)O Chemical compound C(=O)(OCC)CCCCCCC1C(CC(C1C#N)O)O OXWISZVNMSMHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- MUHOYBLIKAGAOY-UHFFFAOYSA-N N#CC(CCC1=O)C1=O Chemical class N#CC(CCC1=O)C1=O MUHOYBLIKAGAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- 241000158147 Sator Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAVLGPWDWDUDU-UHFFFAOYSA-L [C-]#N.C(C)[Al](Cl)Cl Chemical compound [C-]#N.C(C)[Al](Cl)Cl YMAVLGPWDWDUDU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- FWSPEQUVBXPDCL-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumanylformonitrile Chemical compound CC(C)C[Al](C#N)CC(C)C FWSPEQUVBXPDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKBWAGPOKIAPAW-UHFFFAOYSA-N butoxyalumane Chemical compound CCCCO[AlH2] KKBWAGPOKIAPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- MCFZBCCYOPSZLG-UHFFFAOYSA-N cyclopent-4-ene-1,3-dione Chemical compound O=C1CC(=O)C=C1 MCFZBCCYOPSZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQKIUFSEGROHA-UHFFFAOYSA-N dimethylalumanylformonitrile Chemical compound C[Al](C)C#N OZQKIUFSEGROHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCADRWQKTDQCNQ-UHFFFAOYSA-N dipropylalumanylformonitrile Chemical compound CCC[Al](C#N)CCC WCADRWQKTDQCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- OKKLZJKTOBKFJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-cyano-3-hydroxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1=C(C#N)C(O)CC1=O OKKLZJKTOBKFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIIIIFDYFUBBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-formyl-3,5-dihydroxycyclopentyl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1C(O)CC(O)C1C=O BEIIIIFDYFUBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBPFRJABVZPTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-methoxy-3,5-dioxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1=C(OC)C(=O)CC1=O OWBPFRJABVZPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWNIMQQMABLSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3,5-diacetyloxy-2-cyanocyclopentyl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1C(OC(C)=O)CC(OC(C)=O)C1C#N QHWNIMQQMABLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYJLQYKRCYGNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3-acetyloxy-2-cyano-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1=C(C#N)C(OC(C)=O)CC1=O WBYJLQYKRCYGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWJKYSSACZVQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(3-acetyloxy-2-methoxy-5-oxocyclopenten-1-yl)heptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCC1=C(OC)C(OC(C)=O)CC1=O QGWJKYSSACZVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMGZRNCBZYIGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclopentylheptanoate Chemical compound C(C)OC(=O)CCCCCCC1CCCC1 QHMGZRNCBZYIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
worin R die vorstehend angegebene Bedeutune
besitzt und R'" eine Arylgruppe oder Alkoxy^ gruppe bedeutet, gewünschtenfalls in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat
der allgemeinen Formel ^
<CH>).X
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannler Weise alkylierl wird, (2) das erhaltene Cyclopentatrion-enoläther-Derivat
der allgemeinen Formel
OR'
(II)
(VIII)
worin R, X, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise
mit einem Metallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als in Stu<~ 3 eingesetztes Alkylcyanaluminium
Diäthylaluminiumcyanid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe 4 eingesetzte saure
Lösungsmittel aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure besteht.
Erfindungsgegenstand ist "in neues Verfahren zur
Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe
oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare
oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche Gruppe, wie Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Carbamoyl- oder Methylcarbamoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch
eine übliche Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe und π eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, die als
pharmazeutische Mittel wertvoll sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß (1) ein Cyclopenlatrion-Derivat
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe darstellt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Palladium-Katalysators hydriert wird, (3) das erhaltene Cyclopentadion-cnoläther-Derivat der
allgemeinen Formel
OR'
(IH)
(CH2I11X
worin R', X, Y und η die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise in einem Cyanidion in einem inerter Lösungsmittel und gewünschtenfalls
in Gegenwart eines basischen Kataly-
40. sators oder des Ammoniumsalzes einer starken Säure
oder mit einer Alkylcyanaluminium-Verbindung in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird, (4) das erhaltene 3-Cyancyclopentenon-Derivat der allgemeinen
Formel
(IV)
(CH2)„X
worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels behandelt
wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclopentanon-Derivat der allgemeinen Formel
(V)
(CH2JnX
worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Be-;
deutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit'
inem Mctallborh>drid oder Mciall-tri-ierl.-buto\\-
iluminiumhydrid reduziert wird. (6) das erhaltene l-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen
-ormel
Y CN
■"' \ (Vl)
CHO
(Viii
(C H2I11X
R"
R"—P = CH-C-R
(XlD
R"
R'"
= CH-C-R
(XlU)
/I
R'" O
(CH,)„X
(VIII)
butuxyaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel
reduziert wird. Es läßt sich kurz durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
O O
(CH2)„X
worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit Zinndichlorid
und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid oder einer
Aluminiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome der Aluminiumhydrid-Verbindung
durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene Aldiminverbindung anschließend
hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Foimylcyclopentan-M-diol-Derivat
der allgemeinen Formel
Cyclopentatrion-Derivat
Enolverätheruna
OR'
(Stufe 1)
Cyclopentatrion-enoläther-Derivat
Y OR'
Katalytische Reduktion
(IM)
worin X, Y, Z und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise nach Wittig mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
(Stufe 2)
Cyclopentadion-enoiäther-Derivat Y CN
35 Cyanierung
(Stufe 3)
uv)
(CH?)„X
S-Cyancyclopentenon-Derivat
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder einer Verbindung
der allgemeinen Formel
Reduktion
45
50 (Stufe 4)
Y CN
Υ (CH2)„X
O
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und R'" eine Aryl- oder Alkoxygruppe bedeutet,
gewünschtcnfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird und schließlich (8) das erhaltene
S-Oxoalkenyl-cyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen
Formel
γ 1
S-Cyanocyclopentanon-Derivat Y CN
Reduktion
(Stufe 5)
(Vl)
(CHj)nX
VCyanocyclopentan-1,4-diol-Derivat
(1) Reduktion
(2) Hydrolyse
;Stufe 6)
worin R, X, Z t'.nd η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metall-tri-tert.-
CHO
!VIl)
(CH2J11X
3-Formylcyclopentan-l,4-diol-Derivat
Wittig-Umseizung
(Stufe 7)
R (VIII)
3-;-Oxoalkcnylcyclopcnlan-l,4-diol-Derival
H OH
Reduktion
(Stufe 8)
(Stufe 8)
Y (CH2InX
7.
7.
(IX)
Cyclopcntan-Dcrival ilcr
Prostaglandin-Reihc
wobei R, X. Y. Z und η die vorstehenden Bedeutungen
besitzen und R' eine niedere Alkylgruppc darstellt
Die erfindungsgemäß erhaltenen Cyclopcntandenvatc
stellen sehr wertvolle Pharmazcutika oder Zwischenprodukte
zur Herstellung Pur Pharmazeutika dar. Beispielsweise umfassen sie Prostaglandine, die
als Prostatahormone bezeichnet werden, und deren Homologe. Sie besitzen wertvolle pharmazeutische
Wirkungen, sie stimulieren z. B. die glatte Muskulatur
und wirken blutdrucksenkend. Die Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R eine Pentylgruppe ist
und π die Zahl 6 darstellt, gehören zu der Gruppe von Prostaglandin-F,. Sie besitzen deshalb besondere
Beachtung auf medizinischem und pharmakologischcm Gebiet.
Zur Herstellung von Prostaglandin sind nur
wenige Verfahren bekannt (beispielsweise E. J. Corey und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 90, S. 3245 bis
3248 [1968], J. E. Pike und Mitarbeiter, J. Am Chem. Soc. Bd. 91, S. 5364 bis 5378 [1969]).
Im Rahmen der Erfindung wurde nun ein völlig neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
gefunden, das sich völlig von diesen bekannten Ver- 4s
fahren unterscheidet
Es wurden bisher für die chemische Herstellung von Prostaglandin verschiedene Arbeitsweisen beschrieben.
Jede dieser bekannten Arbeitsweisen erfordert jedoch im wesentlichen zahlreiche kotnplizierte
Stufen bei der Synthese aus einem nicht leicht erhältlichen, meist tierischen Material.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist gegenüber den bekannten Arbeitsweisen insbesondere im Hinblick
auf die Tatsache überlegen, daß die Herstellung der gewünschten Verbindung unter Verwendung eines
üblichen Ausgangsmaterials und in weniger Stufen durchgeführt wird.
Beim Vergleich der bekannten Arbeitsweisen mi*
dem Verfahren gemäß der Erfindung ergibt sich im Einzelnen folgendes:
Gemäß dem in der belgischen Patentschrift 661 873 beschriebenen Syntheseverfahren zut Herstellung von
Prostaglandin durch Biosynthese einer ungesättigten Fettsäure können die unvermeidlichen üblichen Nach·
teile nicht ausgeschaltet werden. So kann z. B. dieses Verfahren nicht als wirtschaftlich im Hinblick darauf
angesehen werden, daß bei diesem Verfahren eine große Menge von tierischem Gewebe, insbesondere von
Schafen, für die Ausführung der Umwandlung einer geringen Menge einer ungesättigten Fettsäure in
Prostaglandin erforderlich ist. Außerdem sind die chemischen F.igenschaften des tierischen Gewebes
wechselnd.
Die USA.-Patentschrift 3 455 992 beschreibt Synthesen
von 11-Desoxy-Prostaglandin und von dessen
Derivaten, bei welchen die Hydroxylgruppe in der ll-Stellung entfernt ist. Demgegenüber betrifft die
Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Prostaglandin-F, , bei welchen die 11 -Stellung die Hydroxylgruppe
enthält. Die Anwesenheit einer funktionellcn Gruppe in einer cyclischen Verbindung, wie es bei den Verbindungen
gemäß der Erfindung der Fall ist, verursacht eine erhebliche Erschwerung der chemischen
Synthese. Diese Schwierigkeiten wurden aber gemäß der Erfindung überwunden. Außerdem wird in der
genannten USA.-Patentschrift festgestellt, daß auch bei der einfachen chemischen Synthese von prostaglandinähnlichen
Verbindungen, z.B. der Il-Desoxyreihe zahlreiche komplizierte Stufen erforderlich sind.
Im Rahmen der Erfindung wird als eine leicht in eine Carboxylgruppe zu überführende Gruppe oder
eine leicht von der Carboxylgruppe sich ableitende Gruppe beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe
mit . bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl oder Amidgruppcn.
wie Carbamoyl oder Methylcarbamoyl, standen.
Cirmäß der Erfindung bedeuten die Reste Y und Z
in der vorstehenden Formel jeweils eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe. Typische
Beispiele für derartige übliche Schutzgruppen sind ätherische Schutzgruppen. wie den Tetrahydropyranyliithcr.
tert.-Butyläther, Trimethylsilyläther, Benzyläther und Trityläther. Acylschutzgruppen, wie
Acetyl. Benzoyl. Benzolsulfonyl. Toluolsulfonyl und Bcnzyloxycarbonyl. sowie Methyliden oder Isopropyliden.
wenn die Hydroxylgruppen Y und Z in cis-Konfiguration zueinander stehen.
Weiterhin können bei sämtlichen Stufen gemäß der Erfindung die Gruppen X, Y und Z im Rahmen der
vorstehenden Definition in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen oder der Nachbehandlung
wechseln.
Wenn z. B. die Schutzgruppen für die Gruppen Y und Z aus Tetrahydropyranyläthern bestehen, wird
der größte Teil dieser Schutzgruppen untet Jen sauren Hydrolysebedingungen entfernt, und die durch di*i ■
artige Schutzgruppen geschützten Verbindungen werden in Hydroxyverbindungen übergeführt.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand der einzelnen Stufen in der entsprechenden
Reihenfolge erläutert
Stufe 1
Herstellung der
Cyclopentatrion-enoläther-Derivate (II)
aus dem Cyclopentatrion-Derivat (I)
aus dem Cyclopentatrion-Derivat (I)
Die Umsetzung des Cyclopentatrion-Derivats (I) mit einem Alkylierungsmittel ergibt den Cyclopentatrion-enc'äther
(II) mit hoher Selektivität hinsichtlich der Enolverätherung.
Beispiele für in dieser ersten Stufe einzusetzende Alkylierungsmittel sind Diazoalkane, wie Diazomethan,
niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und
Isobutanol, Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Äthyl-
bromid und Metiiylbromid, Dialkylsulfatc, wie Dimethylsulfat
und Diäthylsulfat und ortho-Arneisensiiureester. Im Fall der Verwendung von Diazomethan
als Alkylicrungsmittel kann die Enolveriitherung erreicht werden, indem eine auf gewöhnliche
Weise hergestellte Ätherlösung von Diazomethan mit dem Cyclopentatrion-Dcrivat (I) vermischt wird.
Die Umsetzung kann beispielsweise auch unter Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure,
zu einer Lösung des Cyclopentadion-Derivats (I) in einem niederen Alkohol und Erhitzen
des erhaltenen Gemisches durchgeRihrt werden. Jedoch kann in diesem Fall die Umsetzung noch wirksamer
ausgeführt werden, wenn ein azeotropes Hntwässerungsvcrfahrcn
angewandt wird. Falls ein Alkyl- is halogenid oder ein Dialkylsulfat als Alkylierungsmittel
verwendet wird, wird die Umsetzung nach der Überführung des Cyclopentatrion-Derivats (I) in ein
Alkalisalz, beispielsweise das Natriumsalz: oder Kaliumsalz
durchgeRihrt oder wird in Gegenwart einer Metallvcrbindung, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumamid, Kalium-tcrt.-butoxid. zerkleinertem Natrium, Natriummethoxid oder Nalriumiithoxid
ausgeführt.
Falls ein ortho-Ameisensäurcester als Alkylierungsmit·"1
verwendet wird, wird das Cyclopentatrion-Derivat
(I) mit dem ortho-Ameisensäurecster in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Schwefelsäure,
p-Toluolsulfonsäurc oder Bortrifluorid umgesetzt.
Da" beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte
Ausgangsmatcrial (I) kann durch die im nachfolgenden Ucakiionsschcrna gezeigte Umsetzung erhalten werden:
CH.,COCH2(CH2)„ -X + 2
CO,R
CO,R"
RO2COO
1. Hydrolyse
Desoxalkyüerung
(CH2JnX
(CH2InX
40
50 Dabei wird die Verbindung (I I) in an sich bekannter We'se mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Katalysators
umgesetzt.
Bevorzugt wird die Umsetzung in dieser Stufe in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie es allgemein bei
katalytischer Hydrierung angewandt wird, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Essigsäure,
Äthylacetat, Benzol oder Hexan ausgeführt.
Hinsichtlich der Reaktionsbedingungen, wie Wasserstoffdruck, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit,
können die üblichen Bedingungen angewandt werden, die miteinander in Beziehung stehen. Der
Ablauf der Umsetzung kann durch die Menge an absorbiertem Wasserstoff bestimmt werden, und die
verschiedenen Reaktionsbedingungen werden in geeigneter Weise innerhalb des für die Praxis geeigneten
Bereiches bestimmt.
Wenn beispielsweise ein Palladium-Kohlenstoff-Katalysator
zu dem Ausgangsmaterial in einer Menge von einigen Prozent bis etwa 20% zugegeben wird, so
läuft die Umsetzung mit zufriedenstellender Geschwindigkeit selbst bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur.
Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclopentadionenoläther-Derivate
(III) können beispielsweise mittels Destillation oder Chromatographie gereinigt werden; jedoch kann auch ein lediglich durch
Filtration und anschließende Einengung des Filtrats erhaltenes Reaktionsprodukt zufriedenstellend in die
nächste Stufe eingesetzt werden.
Die auf diese Weise hergestellten neuen Cyclonentadion-enoläther-Dcrivate
(III) zeigen eine Ultraviolettabsorption bei 252 ηΐμ in Äthanol. Durch Bestimmung
der kernmagnetischen Resonanz wurde festgestellt, daß die Richtung der Enolbildung der
Verbindung (Hl) so erfolgt, wie in den vorstehenden chemischen Formeln gezeigt.
Das Cyclopentadion-enoläther-Derivat (III) ließe sich auch herstellen, indem ein Hydroxy-cyclopentan-1,3-dion
der allgemeinen Formel
HO O
wobei in den Reaktionsgleichungen X und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R"
eine niedere Alkylgruppe darstellt (vgl. J. Katsube und M. Matsui, Agr. BioL Chem., Bd. 33, S. 1081 und
1082 [1970]).
Stufe 2
Cyclopentadion-enoläther-Derivats (III)
aus dem Cyclopentainon-enoläther-Derivat (ID
Die nach Stufe 1 erhaltenen neuen Cyclopentanonenoläther-Derivate (II) werden dann einer katalytischen Hydrierung unterworfen und die neuen Cyclopentadion-eaoläther-Derivate (III) erhalten.
Y (CH2)„X
O
O
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, einer Enolverätherung unterworfen wird. Jedoch wird in diesem Fall außer der gewünschten Verbindung (HI) auch deren Isomeres entspre
chend der Formel
OR'
als Nebenprodukt erhalten, worin R', X und π die
vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses ist ziemlich schwierig von der gewünschten Verbindung (III) auf Grund der absuchen Eigenschaften der
Verbindungen abzutrennen.
Stufe 3
Herstellung des
3-Cyanocyclopentcnon-Derivnts (IV)
aus dem Cyclopentadion-enoläthcr-Derivat (III)
aus dem Cyclopentadion-enoläthcr-Derivat (III)
Die Cyanicrung gemäß der Stufe 3 kann erfindungsgemäß
ausgeführt werden, indem das Cyclopentadionenoliither-Derivat
(III) in üblicher Weise mit dem Cyanidion oder einem Alkylcyanaiuminium umgesetzt
wird. ίο
Es ist bekannt, daß das Cyanidion nuklcophil mil einem einfachen Keton oder einem ((,,/-ungesättigten
Keton unter Bildung eines «-C'yanhydrins oder eines 0-Cyankctons reagiert; jedoch stellt die Cyanicrung
des Cyclopcntadionenoliither-Derivats gemiili der Hrfindung
eine neue und unerwartete Umsetzung dar.
Die Cyanierung kann beim erlindungsgemäßen
Verfahren unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden. Beispielsweise sind die Reaktionsbedingungen bei Anwendung des Cyanidions folgende:
Ein Beispiel ist ein Verfahren, wo das Cyclopcnladion-cnoläthcr-Derivat
(III) mit einem Cyaniuion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen
Katalysators umgesetzt wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) direkt mit einem Metallsal/ des
Cyanidions in Berührung gebracht wird; ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit einem Metallsal/ des
Cyanidions zusammen mit einem Ammoniumsalz einer starken Säure in Berührung gebracht wird; ein
Verfahren, wo das Derivat (III) und Acetoncyanhydrin
in Gegenwart eines basischen Katalysators in Berührung
gebracht wird, und ein Verfahren, wo das Derivat (III) mit dem durch ein Trialkylaluminium
aktivierten Cyanidion in Berührung gebracht wird.
Die Verfahrensweisen können in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen variieren, stimmen jedoch
dann überein, daß das Ion der Blausäure oder ein aktiviertes Cyanidion nukleophil mit der Verbindung
(III) zur Umsetzung gebracht wird.
Andererseits kar.n die Umsetzung auch unter Anwendung
eines Alkylcyanaluminiums ausgeführt werden. In diesem Fall verläuft die Umsetzung wie folgt:
Die Verbindung (HI) wird mit dem Alkylcyanaiuminium in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten
Lösungsmittels zur Umsetzung gebracht. In der Praxis verläuft die Reaktion unter sehr milden Bedingungen.
Die Umsetzung ist beispielsweise innerhalb eines kurzen Zeitraums bei einer Reaktionstemperatur bei
etwa Raumtemperatur beendet. Beispiele für inerte Lösungsmittel für die Umsetzung sind Tetrahydrofuran, Äthanol, IsopropanoL Benzol, Toluol, Hexan,
Heptan, und Methylenchlorid. Das erfindungsgemäß eingesetzte Alkylcyanaiuminium kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
iv ν
Al(CN) R2-. R.
worin R™ eine ADcylgruppe, Rv eine Alkoxygruppe
oder ein Halogenatom und m die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Typische Beispiele hierfür sind Dimethyl-
aluminiumcyanid, Diäthylaluminiumcyanid, Dipropylaluminiumcyanid,Diisobutylaluminiunicyanid und
Äthylalummiumchloridcyanid, wobei diese Veiuindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden
können(vgl.W.Nagata,TetrahydronLe;ters,S. 1913 bis 1918 [1966]).
Die durch die Stufe 3 hergestellten neuen 3-Cyancyclopenlenon-Derivate (IV) sind viskose Flüssig
keiten und zeigen die spezifischen InfrarotabsorplionsspcLiren
der Nilrilgruppc und der ungesättigten Ketogruppe. Die Materialien zeigen auch eine maximale
Absorptionsbandc im Ultraviolettabsorptionsspektrum bei etwa 240 ηΐμ.
Stufe 4
Herstellung des
3-Cyanocyclopentanon-Derivats (V)
aus dem 3-Cyanopentenon-Derivat (IV)
aus dem 3-Cyanopentenon-Derivat (IV)
Bei dieser Stufe wird das 3-Cyanocyclopentcnon-Derivat
(IV) in Berührung mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels gebracht, wodurch die
Kohlenstoff-Kohlcnstoff-Doppclbindung selektiv reduziert und das S-Cyanocyclopentanon-Derivat (V)
erhalten wird.
Beispiele für saure Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure,
anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure und Gemische hiervon. Außerdem können
auch inerte Lösungsmittel, wie Alkohole, Benzol, ^ther und Hexan, gcwünschtenfalls zusammen, mitverwendet
werden.
Reaktionstemperatur und Reaktionszeitraum werden in geeigneter Weise gewählt; jedoch wird allgemein
bevorzugt, die Umsetzung unter milden Bedingungen auszuführen. Beispielsweise verläuft in einem
Mischlösungsmittcl aus Essigsäure und Salzsäure die
Reaktion zufriedenstellend, sogar unter Kühlung mit Lis.
Da das 3-Cyancyclopcntanon-Dertvat (V) drei asymmetrische Kohlcnstoffatome besitzt, isi es theoretisch
möglich, daß vier Diastereoisomere auftreten. Jedoch scheint auf Grund der sterischen Selektivität
der Umsetzung die relative Konfiguration der Substituenten in der 2-Stellung und der Cyangruppe in der
3-Stcilung die trans-Form zu sein. Deshalb hängt die stcrischc Konfiguration der Verbindung hauptsächlich
von der sterischen Konfiguration der Hydroxylgruppe oder deren Homologen in der '-Stellung ab. Diese
Isomeren können voneinander gewünschtenfalls beispielsweise mittels Chromatographie getrennt werden.
Das in der Stufe 4 beim erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte neue S-Cyancycloppntanon-Derivat (V)
wird im allgemeinen alsölartiges Material erhalten.
Das S-Cyancyclopentanon-Derivat (V) zeigt keine
Ultraviolettabsorption bei 240 m;x (/.m„ C2 H5OH).
die bei dem Material (IV) beobachtet wird, und diese
Erscheinung kann zur Steuerung der Umsetzung ausgenutzt werden.
Stufe S
3-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivats (VI)
aus dem S-Cyancyclopentanon-Derivat (V)
Das J-Cyancyclopentanon-Derivat (V) wird in an
sich bekannter Weise in das 3-Cyancyclopentan-1,4-diol-Derivat (VI) durch Reduktion mit einem
Metaüborhydrid oder einem Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid in dieser Stufe übergeführt. Beispiele
für Metallborhydride sind die verschiedenen Alkaliborhydride und ErdaDtaliborhyd-ide, wie Natriumborhydrid, Kaüumborhydrid, Lithiumborhydrid,
Zinkborhydrid, Magnesiumborhydrid und Calcium· borhydrid, wovon Natriufflborhvdrid und Kaliumborhydrid bevorzugt werden, da sie stark auf die
Ketogruppe einwirken, jedoch nicht auf die Carboxylgruppe und auch davon ableitende Gruppen oder
Cyangruppen. Beispiele für Mctall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydridc
sind Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
und Natrium-tri-tcrt.-butoxyaluminiumhydrid.
In dieser Stufe wird es bei der Reduktion bevorzugt,
ein inertes Lösungsmittel anzuwenden. Beispiele für das Lösungsmittel sind im Fall der Reduktion mit
einem Melallborhydrid Wasser, Alkohole, wie Methanol,
Äthanol und lsopropanol und Äther, wie Tetrahydrofuran. Dioxan.Äthyliithcr und Dimcthoxyäthan.
und im Fall der Reduktion durch ein Metall-tri-tert,-butoxyaluminiumhydrid
Äther, wie Tetrahydrofuran. Älhyliither, Dioxan und Dimclhoxyäthan.
Dir Reduktionsmittel können in stöchiometrischer Menge oder in größerer Menge verwendet werden.
Insbesondere können solche Reduktionsmittel, wie
Natriumborhydrid. Kaliumborhydrid, Lilhium-triterl.-butoxyaluminiumhydrid
in großem Überschuß auf Grund ihrer selektiven Reaktionen ohne irgendwelche Nachteile verwendet werden.
Stufe 6
Herstellung des
.VFormylcyclopentan-l.'J-diol-Derivats (Vl!)
aus dem 3-Cyancyclnpcntan-l,4-diol-Dcrival (Vl)
aus dem 3-Cyancyclnpcntan-l,4-diol-Dcrival (Vl)
Das 3-Cyaneydopentan-1,4-diol-Dcrivat (VI) wird
in üblicher Weise teilweise zu einem Aldimin bei der Behandlung mit /inn(II)-chlorid und Chlorwasserstoff
oder bei der Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid. Natriumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydridverbindungen.
bei denen 1 bis 3 Wasserstoffaioine
iluich niedere Alkoxygrisppcr: ersetzt sind,
reduziert, und weiterhin wird das Aldimin zu einem Aldehyd hydrolysiert.
Die teilweise Reduktion der ("yangruppe mit Zinn-(Il)-chlorid
und Chlorwasserstoff wird im allgemeinen einschließlich der Hydrolyse, die unvermeidbar in der
anschließenden Stufe erfolgt, als Stephen-Umsetzung bezeichnet. Es können verschiedene Reaktionsbedingungen
angewandt werden. Die Umsetzung in dieser Stufe kann grundsatzlich erzielt werden, indem das
S-Cyancyclopentan-M-diol-Derivat (VI) mit Zinn(ll)-chlorid
und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Beispiele für bevorzugte
inerte Lösungsmittel sind Äther, Diathyläther, Diisopropyläther
und Dioxan. Bei dieser Umsetzung kann das Zinn(II)-chlond in einer großen überschüssigen
molaren Menge gegenüber der Menge des 3-Cyancyclopentan-l.'t-diol-Derivats
(VI) verwendet werden, und auch der Chlorwasserstoff wird üblicherweise in überschüssiger Menge eingesetzt. Die Reaklionstemperatur ist günstigerweise niedriger als die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.
Das bei der Umsetzung in dieser Stufe gebildete Aldimin stellt ein Komplexsalz mit Zinndichlorid
und Chlorwasserstoff dar, und, da das Komplexsalz in sirupösem oder pulverförmigem Zustand vorliegt,
kann es leicht aus dem Reaktionssystem abgetrennt werden.
Wenn das auf diese Weise abgetrennte Aldimin vom Komplexsalztyp oder das rohe Reaktionsproduktgemisch in Berührung mit Wasser gebracht wird, wird
das Aldimin hydrolysiert und ergibt das gewünschte B-Formylcyclopentan-l.-Wioi-Derivat (VIln, das aus
dem Reaktionssystem z. B. durch Extraktion abgetrennt werden kann.
Bevorzugte Beispiele für Metallhydridverb.ndungen
bei der Umsetzung in einer weiteren Ausführungsform dieser Stufe sind TrialkoxyaluminiuniverHuliingen,
wie Lithiumtriälhoxyakiminiumhydrid. Die Umsetzung
dieser Al-Metallhydridvcrbindungen wird in
üblicher Weise erzielt, d. h. durch Vermischen und Reaktion der Cyanvcrbindung (VI) und der AI-Metallhydridverbindung
in einem ineten Lösungsmittel. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel sind für
diesen Fall Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan. Andererseits beträgt die Menge der bei der Umsetzung
eingesetzten Al-Metallhydridverbindung gu.istigcrweisc
die stöchiomclrischc Menge zur Menge der Cyanvcrbindung (VI) oder etwa die stöchiometrische
Menge.
Durch übliche Hydrolyse des erhaltenen Aldimins kann die gewünschte Aldchydverbindung (VH) erhalten
werden.
Die erhaltene Aldchydverbindung (VII) kann zu der anschließenden Stufe, so wie sie ist, zugeführt werden
oder kann mittels bekannter Verfahren, wie Chromatographic, gereinigt werden.
Stufe 7
I lcrslellung des
3-)-Oxoalkcnylcyclopcntan-l,4-diol-Dcrivals (VIII)
aus dem S-Formylcyclopenlan-l^-diol-Dcrivat (VII)
Das 3---Oxoalkenylcyclopcntan-M-diol-Derivat
(VIII) wird durch Umsetzung des 3-FormyIcyclopcntan-l.4-diol-Dcrivats
(VII) nach Willig mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R"
R" P=--CH -C-R
/ Il
R" O
(XII)
erhalten, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R" eine Alkyl- oder Arylgruppc darstellt, oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-
P = CH -C - r
(XIII)
R"' 0°
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und R'" eine Arylgruppe oder Alkoxygruppc darstellt.
Diese Umsetzung kann nach verschiedenen Ausfuhrungsformen
erfolgen; beispielsweise kann oio Umsetzung
durch direktes Erhitzen des Gemisches der Ausgangssubstanzen oder durch Erhitzen derselben
in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Dimethylformamid
und Dialkoxyäthan durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird in geeigneter Weise gewählt,
und die Umsetzung verläuft sogar bei Temperaturen niedriger als Raumtemperatur, wobei jedoch die Umsetzungsgeschwindigkeit durch Erhitzen erhöht werden kann. Das Verhältnis der Menge des 3-Formyl·
cyclopentan-l,4-diol-Derivats (VII) zu derjenigen des Wittig-Reagens P(II) oder dem modifizierten Wittig-Reagens PC 111) kann in geeigneter Weise gewählt
werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, die Umsetzung in einem äquhnolaren Verhältnis oder
etwa im äquhnolaren Verhältnis auszuführen.
Das gewünschte 3-Oxoalkenylcyclopentan-1.4-diol·
Derivat (VIII) wird im allgemeinen als ölartiges
Material erhalten und kann in üblicher Weise, beispielsweise
durch Chromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Das Wittig-Reagens oder das modifizierte Wittig-Reagens,
das bum erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann nach einem bekannten Verfahren
(vgl. zum Beispiel S. Trippet und D. M. Walker. J. Chem. Soc. S. 1266 [1961], E. J. Corey u. a.. J. Am.
Chem. Soc. Bd. 90, S. 3247 [1948]) hergestellt werden. Beispiele für Wittig-Reagenzien (XII) umfassen Formylmethylentriphenylphosphoran.
Acetylmethylentriphenylphosphoran, Butanoylmethylentriamylphosphoran.
Hexanoylmethylen-tritolylphosphoran. Hexanoyimethylentributylphosphoran und ähnliche, z. B.
Stephen-Reaktion (vgl. Org. Reactions. Bd. 8. S. 246 [1954]).
Andererseits ist das modifizierte Wittig-Reagens (XIII) als Reagens vom Anionentyp angegeben und
wird durch Behandlung eines Dialkylalkylmethylphosphonats
oder eines Diarylacylmethylphosphinoxides mit einer Base, wie Phenyllithium. ButyMithium
oder Natriumhydrid unter Bildung des Metallsalzes hergestellt.
Stufe 8
Herstellung des
3-Hydroxyalkenylcyclopentan-Derivats (EX)
aus dem 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-
Derivat (VIII)
Das in der Stufe 7 erhaltene 3-Oxoalkenylcyclopentan-l,4-diol-Derivat
(VIII) wird in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder einem Metalltri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt und das gewünschte 3-Hydroxyalkenylcyclopentan-Derivat
(IX) erhalten. Die Umsetzung dieser Stufe kann nach verschiedenen Ausführungen
der Reaktionsbedingungen innerhalb der gewöhnlichen Reduktionsbedingungen ausgeführt werden.
Beispiele für Metallborhydride umfassen Alkaliborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid
oder Lithiumborhydrid, Erdalkaliborhydride, wie Magnesiumborhydrid und Calciumborhydrid. Die Anwendung
von Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid ergibt gute Ergebnisse, da sie die konjugierte
Carbonylgruppe sofort angreifen, jedoch kaum andere funktioneile Gruppen des 3-Oxoalkenylcyclopentan-1.4-diol-Derivats(VIII).
Beispiele für Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydride
umfassen Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid, Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und
Natrium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.
Beispiele für inerte Lösungsmittel sind im Fall der Reduktion unter Anwendung eines Metallborhydrids
Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol und Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan und Dimethoxyäthan, und im Fall der Reduktion unter Anwendung eines Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrids
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyäthan.
Die Reaktionsbedingungen hinsichtlich Tempera- fx>
tür und des Zeitraums variieren innerhalb der gewöhnlichen Grenzen bei der Reduktion.
Wenn die Cyclopentan-Derivate (IX) auch verschiedene Stcreoisomere enthalten, kann das erfindungsijemäße
Verfahren auf die Herstellung von sämtlichen Stereoisomeren angewandt werden,und es ist möglich,
das gewünschte Cyclopcntan-Derivat (IX) in Form des gewünschten und angegebenen Stereoisomeren oder
als Gemisch von verschiedenen Stereoisomeren zu erhalten.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
1 -(3'-Hydroxy- r-octenyl)-2-(6'-carbometho:iiy-
hexyH-3.5-dihydroxy-cy:lopentan
(R = - n-C5Hi,:X=— COOCH3 :Y = Z = - OH:n = 6)
(R = - n-C5Hi,:X=— COOCH3 :Y = Z = - OH:n = 6)
Stufe 1
30 g 2-(6'-Carboxyhexyl)-cyclopentan-l,3,4-trion
mit einem Schmelzpunkt von 103' C wurden mit einer Lösung in Äther einer überschüssigen Menge an
Diazomethan in üblicher Weise behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde der gewöhnlichen Nachbehandlung
und Destillation unterworfen und ergab 25 g 2-(6'-Carbomcthoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-l-on,
Siedepunkt i65°C/0,4 bis 0.6 mm Hg.nf- = 1,4992.
Stufe 2
190 ml einer Lösung in Isopropanol von 24 g des in Stufe 1 hergestellten 2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenter.-l-ons
und 2,85 g t:ines 5%igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysators wurden der katalytisci.en Hydrierung unter Atmospharendruck
bei Raumtemperatur unterworfen, bis 2.3 1 Wasserstoffgas absorbiert waren. Durch Behandln».?
des Reaktionsgemisches in üblicher Weise wurde das 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - hydroxy 2-cyclopentan-l-on
erhalten.
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum des Produktes trat ein Singlett auf Grund des Methylesterprotons
bei 3.65 ppm auf.
Stufe 3
(a) Eine Lösung von Diäthylaluminiumcyanid in Toluol wurde durch Umsetzung von 15,7 g Triitthylaluminium
mit 4,1g Blausäure in 300 ml Toluol hergestellt. Zu der erhaltenen Toluollösung des Diäthylaluminiumcyanids
wurde ein Gemisch von 15.4 g 2 -(6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy-4- hydroxy 2
- cyclopenten-1-on gemäß Stufe 2 unter Kühlung zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure unter Kühlung
gegossen. Die gebildete organische Schicht ν urde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurdon
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde das verbliebene öl durch Chromatographie
auf Kieselsäuregel gereinigt und ergab 11,6 g2-(6'-Carbomethoxyhexyl)
- 3 - cyan - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten-1-on als ölartiges Material.
(b) Ein Gemisch aus 1,75 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl) - 3 - methoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on,
0,97 g Kaliumcyanid und 0,65 g Ammoniumchlorid wurde 2,3 Stunden in einem Gemisch aus 1,46 g
Wasser und 14,5 g Tetrahydrofuran unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wurde der flüssige Anteil von den kristallinen Niederschlägen abdekantiert.
Nach der Abtrennung wurde die Flüssigkeit tropfenweise durch Zugabe von Salzsäure angesäuert,
der größte Teil des Tetrahydrofurans unter verrineer-
(D
tem Druck abdestilliert und das verbliebene ö' in Äther gelöst. Die Ätherschicht wurde mit Wasser
und dann mit wäßriger Natriu: .bicarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert und das ölartige Produkt
durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt, wobei 0.25 g 2-(6'-Carbomethox\ hexyl-(3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-or.
als ölartiges Material erhalten wurden.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit. cm^M:
3450, 3225, 1725. 1630. 1440. 1255. 1200 und 1170 (vgl. Fieser& Fieser. »Reaaents for oraanic synthetics«.
S. 620. 1049).
Auch wenn das kernmagnetische Resonanzspektrum (60 MHz) der vorstehenden Verbindung bestimmt
wurde, ergaben drei Protonen des Sgliedrigen Ringes spezifische Signale. Nämlich das Proton in der 4-Stellung
und zwei Arten der Protone in der 5-Stellung ergaben Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten
Ordnung analysiert wurden. Ihre chemischen Verschiebungen und ihre Kupplungskonstante (J) waren
folgende: Proton in der 4-Stellung 5,05 (Multipletti, Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das
Proton in der 4-Stellung 2,9 (Doppe'doublett, J = 6 Hz,
19 Hz), Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt zum Proton in der 4-Stellune 2,45 (Doppeldoublett,
J = 2,5 Hz, 19 Hz).
Sämtlichen kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit dem Instrument Varian-T-60 aufgenommen
und in CDCl3 erhalten.
Die chemischen Verschiebungen sind im Wert ppm {()) von Tetramethylsilan angegeben (h = 10-τ-Wert).
(c) Eine Mischung von 0,60 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)
- 3 - tnethoxy - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on
und 3 ml von Acetoncyanohydrin wurden über Nacht mit einigen Tropfen Triäthylamin stehengelassen. Die
Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen,und die wäbrige Lösung wurde mit Schwefelkohlenstoff extrahiert
Die Schwefelkohlenstofflösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels blieb ein öliges Material zurück, wobei festgestellt wurde, daß das
meiste hiervon aus dem Ausgangsmaterial bestand. Das rohe, ölige Produkt wurde einer Chromatographie
auf Siliciumdioxydgel unterworfen, wobei etwa 0,1 g des gewünschten 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyano-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-ons
erhalten wurden.
Stufe 4
Zu einem Gemisch von 7 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3-cyan-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on,
52,5 rnl Essigsäure und 55 ml einer 0,5 η-Salzsäure wurden 15 g Zinkpulver zugesetzt. Nach der Zugabe wurde
das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wurde das Zinkpulver abfiltriert
und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit verdünnter,
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert und ergab 4,5 g 2-(6'-Carbomethoxyhexyrj-S-cyano^-hydroxy-cyclopentanon.
Infrarotabsorptionsspektrum (cm"1): 3450, 2250, 1740, 1265, 1240, 1205 und 1170.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 4,8 (H, Multiplen, Proton vom Carbinolmethin-Typ),
3,6 (3 H, Singlett, Protonen vom Methylester-Typ), wobei H die Anzahl der Wasserstoffatome darstellt.
Stufe 5
Zu einer Suspension von 8 g Lithium-tri-tert.-hutoxyaluminiumhydrid
in 90 ml absolutem Tetrahydrn-
furan wurden tropfenweise 4,0 g 2-(6'-CarbomethoxyhexyDo-cyan^-hydroxy-cyclopentanon
unter Kühlung mit Eis zueeaeben. Das erhaltene Gemisch wurde
unter Eiskühlung 1.5 Stunden und dann bei Raumtemperatur 0.5 Stunden stehengelassen. Nach der
ίο Abkühlung wurden Aceton und eine wäßrige, ai,
Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionssemisch
zur Zersetzung des Überschusses an Lithiurn-tri-tert.-butoxyaluminiurnhydrid und des gebildeten
Komplexsalzes zugegeben. Die erhaltene
ölige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und ti : Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann
eingeengt, wobei 3.2 g 2-(6'-Carboi^.:thoxyhexy!i
3-cyancyclopenun-l,4-diol als ölartige Substanz erhalten
wurden, welche durch Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"1): 342(1
2225, 1730. 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.
Kernmagnetisches Resonanzjpektrum: etwa -u
(H, Multiplett, Proton vom Carbinolmethintyp in dtr
1-Stellung), etwa 4,5 (H, Multiplen, Proton vom Car'
nolmethintyp in der 4-Stellung), 3,65 (3 H. Single, ι.
Protonen vom Methylestertyp).
Das erhaltene Cyan-cyclopentan-dion-Derivat v. v
de mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und ergab < ,.
entsprechende Diacetat als ölartige Substanz.
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"1): 22
1735, 1360, 1220, 1175 und 1030.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa ·.» (H, Multiplen, P· oion vom Methintyp in der I -Si-.
lung), etwa 5,3 (H, Multiplett, Proton vom Methim in
der 4-Stellung), 3,65 (3 H, Singlett, Protonen vt<. Methylestertyp) und etwa 2,0 (6 H, Singlett, Protor.t
vom Acetoxymethyltyp).
Elementaranalyse Tür C18H27O6N:
Berechnet ... C 61,17, H 7,70, N 3,96%; gefunden .... C 61,56, H 7,68, N 3,69%.
Stufe 6
(a) Zu einer Lösung aus 100 ml absolutem Äther und 1,4 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3 - cyan -1,4 - di acetoxycyclopentan
wurde Chlorwasserstoffgas unicr Fiskühlung zugegeben, bis Sättigung an Chlorwasserstoff
erreicht war. Unter fortgesetzter Einleitung von Chlorwasserstoffgas wurden 1,4 g wasserfreies Zinn-(Il)-chlorid
zu der Lösung sechsmal jeweils nach 20 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung
wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann unter verringertem
Druck eingeengt, wobei ein sirupartiges Material erhalten wurde. Das Material wurde mit absolutem
Äther behandelt und dabei ein gelber, pulverartiger Niederschlag erhalten, der abfiltriert und in Berührung
mit kalter, wäßriger Natriumchloridlösung durch Schütteln zur Hydrolyse des Produktes gebracht
wurde. Die Ätherschicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit wäßriger Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde abdestilliert, und es wurden 0,5 g 2 - (6' - Carbomethoxyhexyl) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentanaldehyd
erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm '): 2825.
2750,1735,1720,1250.1240,1175,1100 und 1030.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 9.85 (H, Duplett,
J = 2 Hz, Proton vom Aldehydtyp|, etwa 5.4 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 5-Stcllung),
etwa 5.0 (H, Multiplett, Proton vom Methintyp in der 3-Stellung) und 3,65 (3 H. Singlett. Protonen
vom Methylestertyp).
(b) Zu einem Gemisch von 500 mg Lithium-triäthoxyaluminiumhydrid
in 10 ml absolutem Äther wurden tropfenweise 20 ml einer Lösung von 540 mg
2 - (6' - Carbomethoxyhexy!) - 3 - cyan - 1.4 - diacetoxy cyclopentan
in absolutem Äther zugegeben. Da^ Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann das Gemisch mit 25 ml einer
3 η-Schwefelsäure unter Eiskühlung zur Hydrolyse
behandelt. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und dann in üblicher Weise behandelt, wobei etwa
400 mg eines Öls als Rohprodukt erhalten wurden. Durch Analyse des Infrarotabsorptionsspektrums und
des kernmagnetischen Resonanzspektrums wurde die
Bildung von 2-(6'-Carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxycyclopentanaldehyds bestätigt.
Stufe 7
Ein Gemisch ius 200 ml absolutem Äther. 470 mg
2 - (6' - Carbomethoxyhexy 1) - 3,5 - diacetoxy - cyclopentan-aldehyd
und 450 mg Hexanoylmethylen-tributylphosphoran wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und der erhaltene Rückstand durch
Chromatographie über Kieselsäuregel gereinigt, wodurch 350 mg rlüssigcs l-(j'-Oxo-l'-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3.5-diacetoxy-cyclopentan
erhalten wurden.
Elementaranalyse für C25H40O7:
Berechnet ... C 66,34, H 8,87%;
gefunden .... C 66,34, H 8,91%.
Berechnet ... C 66,34, H 8,87%;
gefunden .... C 66,34, H 8,91%.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"1): 1735,1695, 1675, 1630, 1370, 1230, 1180 und 1030.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: Die enolischen ungesättigten Protonen erschienen als Duplett
(J = 16Hz)undDoppelduplett(J = 16HzJ = 8Hz)
bei 6,1 bzw. 6,7.
Das Signal des Methylprotons des Acetats erschien als Singlett bei etwa 2,0 und das Signal der Methinprotonen
in der 3- und 5-Stel!ung erschienen als Multiplett bei etwa 5,0. Weiterhin erschien das Signa! des
Methylprotons des Methylesters als Singlett bei 3,6 und das Signa! der endständigen Methylprotonen des
Octenyls erschien als Triplett (J = 7 Hz) bei 0,9.
Ultraviolettabsorptionsspektrum
(;,,1(,tC,H5OH) 225 ιτίμ.
Stufe 8
Zu einem Gemisch aus 123 mg 1 -(3 '-Oxo-1 '-octenyl)-2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
und 30 ml Methanol wurde tropfenweise ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol
unter Kühlung mit Eis gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten gerührt
und dann ein Gemisch aus 350 mg Natriumborhydrid in 35 ml Methanol tropfenweise erneut zugegeben und
das Rühren 45 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Abkühlung wurde Aceton tropfenweise zur Zersetzung des Überschusses an
Natriumborhydrid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und eine
ölartige Substanz erhalten, die durch Zugabe einer kalten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt
wurde. Die organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und nach üblicher Weise behandelt und
100 mg einer ölartigen Substanz aus l-(3'-Hydroxy-1 '-octenyI)-2-(6'-carbomethoxyhexy I)-3.5-diacetoxycyclopentan
und einer teilweise disacetylierten Verbindung erhalten. Die erhaltene ö.artige Substanz
wurde durch Umsetzung mit 1 g einer 10%igen, wäßrigen NaOH-Lösung in Gegenwart von 1 g Methanol
und Kühlung verseift. Nach der Verseifung wurde das Reaklionsgemisch angesäuert und die abgetrennte
ij saure Substanz mit Äthylacetat extrahiert und dann
in üblicher Weise behandelt, wobei 93 mg eines halbfesten Stoffes aus l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-2-(6'-carboxyhexyl)-cyclopentan-3.5-diol
erhalten wurden (»Prostaglandin-F,«).
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"1): 3775. 3000 bis 2600, 1710. 1265, 1100. 1050 und 970.
Anschließend wurde das l-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-Z-io'-carboxyhexylj-cyclopentan-S.S-diol
in den entsprechenden Methylester durch Behandlung mit Di-
azomethan übergeführt und dann chromatographisch über Kieselsäuregel gereinigt, wobei ein halbfester
Stoff aus 1-(3'-Hydroxy-l'-octenyl)-3-(6'-carbomethoxyhexyl)-cyclopentan-3,5-diol
erhalten wurde.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3-Lösung,
cm"1): 3450, 1730. 1260, 1090, 1030 und 970.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: etwa 5,6 (2 H, Multiplett, ungesättigte Protonen in der Y- und
2'-Stellung) etwa 4,0 (3 H, Multiplett, drei Methinprotonen vom Carbinyltyp). 3,7 (3 H, Singlett, Pro-
tonen vom Methylestertyp), 0,9 (3 H, Triplett, endständige
Protonen vom Methyltyp in der 8'-Stellung). Massenspektrum: 352 (M-18), 334 (M-36). 280
(M-18-72). M+ wurde auf Grund des schwachen Signals nicht beobachtet.
Elementaranalyse für C21H38O5:
Berechnet ... C 68,07, H 10,34%;
gefunden .... C 68,12, H 10,25%.
gefunden .... C 68,12, H 10,25%.
B e i s ρ i e 1 2
1 - (3' - Hydroxy -Γ - octenyl) - 2- (6' - carba thoxyhexyl) -
^,S-diacetoxy-cyclopentan
(R = — n-C5Hu; X = — COOC2H5;
(R = — n-C5Hu; X = — COOC2H5;
Y = Z = — O — COCH3; η = 6)
50
50
Stufe 1
5 g 2 - (6' - Carbäthoxy - hexyl) - cyclopentan -
1,3,4-trion wurden mit Diazomethan in Äther in üblicher Weise umgesetzt und ergaben 3,8 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)
- 3 - methoxy - 4 - oxo - 2 - cyclopentan 1-on, Siedepunkt 165 bis 170°C/0,4 bis 0,6 mm Hg.
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"1): 1735, 1695, 1620, 1350, 1190 und 1150.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,28 (3H,
Singlett, Protonen vom Methylenoläthertyp), 2,88 (2 H, Singlett, Protonen vom Methylentyp in der
5-Stellung).
Stufe 2
In gleicher Weise wie in Stufe 2 von Beispiel 1 wurden 2,82 g 2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-oxo-2-cyclopenten-l-on
und 35 ml Methanol an Stelle von 24 g 2-(6'-carbomethoxyhexyl)-3-methoxy-
4-oxo-2-cyclopenten-l-on und Isopropanol umgesetzt
und ergaben 2.8 g 2-(6'-Carboüthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-l-on
als ölartiges Produkt.
Die hergestellte Verbindung hatte die folgenden Eigenschaften:
Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit cm"'): 3400, 1735. 1700 (Schulter), 1625, 1365, 1260, 1170
und 1050.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Einheit: cm"1): 4,95 (H, Doppeldoublett, J = 6Hz und 1.8Hz), m
4,13 (3H, Sinalett). 4,12 (2H. Quartett, J = 7Hz), 2,78 (H, Doppeldoublett, J = 18 Hz und 6 Hz), 2,32
(H, Doppeldoublett. J = 18 Hz und 1.8 Hz) und 1,25 (3 H, Triplett, J --= 7 Hz).
Ein Teil der hergestellten 4-Hydroxy-Verbindung \$
wurde nach dem üblichen Verfahren in die 4-Acetoxyverbindung übergeführt, die ein ölartiges Produkt
darstellt. Infrarotabsorptionsspektrum (Film. Einheit cm'1): 1735, 1700, 1640, 1360, 1240, 1225, 1190,
1170,1030.
Stufe 3
(a) Das gleiche Verfahren wie in Stufe 3 (a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch 9,4 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-hydroxy-2-cyclopenten-
^ 1-on, 8,2 g Triäthylaluminium, 2,0 g Blausäure und
ein Mischlösungsmittel aus Benzol und Toluol angewandt, wobei 4,1 g ölartiges 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3
- cyan - 4 - hydroxy - 2 - cyclopenten -1 - on erhalten wurden.
Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit cm"1):
3450, 2225, 1725, 1630, 1440, 1235 und 1170.
Bei der Untersuchung des kernmagnetischen Resonanzspektrums zeigten die drei Protonen des 5gliedrigen
Ringes spezifische Signale. Das Proton in der 4-Stellung und die beiden Protonen in der 5-Stellung
zeigten Signale vom ABX-Typ, die etwa in der ersten Ordnung analysiert wurden. Die chemische Verschiebung
und die Kupplungskonstante J waren folgende:
Proton in der 4-Stellung: 5,05 (Multiplen, Proton in der 5-Stellung an der gleichen Seite wie das Proton
der 4-Stellung), 2,9 (Doppeldoublett, J = 6 Hz und 19 Hz) und Proton in der 5-Stellung entgegengesetzt
zum Proton der 4-Stellung: 2,45 (Doppeldoublett, J = 2,5 Hz und 19 Hz).
(b) Entsprechend dem Verfahren nach Stufe 3(a) von Beispiel 1 wurden 0,52 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-methoxy-4-acetoxy-2-cyclopenten-l-on,
hergestellt nach Stufe 2, mit Diäthylaluminiumcyanid umgesetzt. Das Produkt wurde weiterhin durch Chromatographie
über Kieselsäuregel gereinigt und ergab 0,25 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-acetoxy-2-cyclopenten-1-on
als ölartiges Material. Die Eigenschaften des Produktes waren folgende:
Infrarotabsorptionsspektruin (Film, cm"'): 2239,
1755 bis 1730, 1370, 1240, 1175 und 1045.
Stufe 4
60
In einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und 5 ml einer 0,1 η-Salzsäure wurden 1,2 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-2yan-4-hydroxy-2-cyclopenten-1
-on gelöst und unter Eiskühlung das Gemisch 4 Stunden unter Zugabe von 4 g Zinkpulver gerührt. Das Zinkpulver
im Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und, nach der Verdünnung des Filtrates mit 50 ml Wasser, das
Produkt mit Atir.er und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden
mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäuregel
gereinigt und ergab 0,50 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyano-4-hydioxy-cyclopentanon.
Das erhaltene Produkt war ein ölartiges Material und hatte
folgende Eigenschaften:
Infrarotabsorptionsspektrum (Film, Einheit; cm"1):
3450, 2250. 1740 (breit), 1240 und 1180.
Elementaranalyse für C15H2JO+N:
Berechnet ... C 64,03. H 8,24, N 4,98%;
gefunden .... C 63,89, H 8,04, N 4,61%.
gefunden .... C 63,89, H 8,04, N 4,61%.
Stufe 5
Zu 38 ml einer Lösun" von 1.26 g 2-(6'-CarbäthoxyhexylH-cyan^-hydroxy-cyclopentanon
in Äthanol wurden 0,4 g Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben und anschließend 2 Stunden unter
Kühlung mit Eis gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 15 ml Aceton zur Zersetzung des Überschusses
an Natriumborhydrid zugegeben. Bei der Abdampfung des Lösungsmittels unter verringertem
Druck wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, der mit wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt wurde.
Die erhaltene organische Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt in üblicher Weise
aufgearbeitet, wobei 1,06 g 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3-cyancyclopentan-l,4-diol erhalten wurden.
Die Eigenschaften der erhaltenen Verbindung waren folgende:
Infrarotabsorptionsspektrum (Einheit: cm"1): 3420,
2225, 1730, 1710, 1240, 1170, 1085 und 1020.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum: 4,15 (2 H. Quartett, Estermethylenprotonen).
Das Produkt wurde in das entsprechende 1,4-Diacetat und das 1,4-Ditetrahydropyranyloxy-Derivat
in üblicher Weise übergeführt
Stufe 6
(a) Das Verfahren entsprechend Stufe 6(a) von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 800 mg
2 - (6' - Carbäthoxyhexyl) - 3 - cyan - 1,4 - diacetoxy cyclopentan, 800 mg wasserfreies Zinn(II)-chlorid und
50 ml absoluter Äther verwendet wurden, und ein rohes, ölartiges Produkt erhalten, das den 2-(6'-carbäthoxyhexyl)
- 3,5 - diacetoxycyclopentanaldehyd enthielt. Das Produkt wurde mittels Chromatographie
gereinigt; Ausbeute: 275 mg.
(b) Das Verfahren entsprechend Stufe o(a) von Beispiel
1 wurde wiederholt, wobei jedoch 350 mg 2 - (6' - Carbäthoxyhexyl) - cyan - 1,4 - ditetrahydro pyranyloxy-cyclopentan,
250 mg wasserfreies Zinn(II)-chlorid und 30 ml absoluter Äther verwendet wurden,
wobei 250 mg eines rohen, ölartigen Produktes erhalten
wurden. Durch Analyse mit Infrarotabsorptionsspektrum und kernmagnetischem Resonanzspektrum
wurde festgestellt, daß das Produkt das gewünschte Aldehyd-Derivat enthielt. Ein Teil des
Produktes wurde der Dünnschicht-Chromatographie unterworfen und der gewünschte 2-(6'-Carboäthoxyhexyl)-3,5-dihydroxy-cyclopentanaldehyd
durch einen Flecken mit einem niedrigen Rr-Wert festgestellt.
Stufe 7
Ein Gemisch aus 250 mg 2-(6'-Carbäthoxyhexyl)-3,5-Diacctoxy-cyclopenlanaldehyd
und 200 mg des Diäthylhexanoylmethylphosphonats vom Natriumsalztyp
in Dimethoxyäthan wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann die Reaktionsflüssigkeit in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen.
Das erhaltene ölartige Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt in üblicher Weise
nachbehandelt und mit 200 mg ölartiges l-{3'-Oxo-1'
- octenyl) - 2 - (6' - carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacctoxy cyclopentan
erhalten.
Das kernmagnetischc Resonanzspektrum der Verbindung
war praktisch dasselbe, wie dasjenige der Carbomethoxy verbindung nach Stufe 7 von Beispiel 1,
wobei jedoch das Signal des Methylenprotons des Äthylesters als Quartett (J = 7 Hz) bei 4,1 erschien.
Stufe 8
Zu einer Suspension von 1,0 g Lithium-tri-terl.-butoxyaluminiumhydrid
in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 200 mg I-(3'-Oxo-1'
- octenyl) - 2 - (6' - carboäthoxyhexyl) - 3,5 - dlacctoxy cyclopentan
unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Kühlung
mit Eis und dann I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Abkühlung wurden Aceton und
eine wäßrige, mit Ammoniumsulfat gesättigte Lösung zu dem Reaktionsgemisch zur Zersetzung des i'berschusses
an Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid und des gebildeten Komplexsalzes zugegeben.
Die erhaltene, ölartige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen,
getrocknet und dann eingeengt, wobei 120 mg l-P'-Hydroxy-l'-octenyO-J-fo'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diacetoxy-cyclopenlan
erhalten wurden. Die Eigenschaften dieser Verbindung waren folgende:
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum erschien das Signal auf Grund der olefinischen Protonen bei
etwa 5,6 als Multiplett. Das aignal auf Grund der
Methinprotonen in der 3- und 5-Stellung erschien bei etwa 5,0 als Multiplett. Weiterhin svurden spezifische
Signale bei etwa 2,0 (Singlctt, Acetoxymethylprolonen) und 4,15 (Quartett, Estermethylenprotonen) beobachtet.
l-(3'-Hydroxy-r-propenyl)-2-(6'-Carbäthoxyhcxyl)-
3,5-diacctoxy-cyclopcntan
(R = H; X = -COOC2H5;
,o Y = Z=O COCH3; π = 6)
(R = H; X = -COOC2H5;
,o Y = Z=O COCH3; π = 6)
Sturen I bis 6
Entsprechend dem Verfahren gemäß den Stufen I bis 6 von Beispiel I wurde der 2-(6'-Carbäthoxy-•
5 hcxyl)-3,5-diacctoxy-cyclopentanaldehyd erhalten.
Stufe 7
Ein Gemisch aus 10 ml Chloroform, 200 mg 2- (6' - Carbäthoxyhexyl) - 3,5 - diacctoxy - cyclopentan aldehyd
und 500 mg Formylmethylen-triphenylphosphoran wurde innerhalb von 5 Tagen bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Reinigung des Produktes mittels Gaschromatographie über Kieselsäuregel
wurden etwa 50 mg l-(3'-Oxo-l'-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexylJO.S-diacetoxy-cyclopentan
erhalten.
Tm kcrnmagnctischcn Resonanzspektrum der Verbindung
erschien das Aldchydproton als Doublett (J = 8 Hz) bei etwa 9,5.
Stufe 8
Zu iömi einer Lösung von 80 mg i-p'-üxol'-propcnyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyl)-3,5-diaceloxycyclopcntan
in Äthanol wurden 200 mg Natriumborhydrid unter Kühlung mit Eis zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend eine weitere Stunde
unter fortgesetzter Kühlung mit Eis gerührt.
Das erhaltene Gemisch wurde in üblicher Weise aufgearbeitet und ergab ein ölartiges Material, das das
gewünschte I -(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-2-(6'-carbäthoxyhexyI)-3,5-diacetoxy-cyclopentan
enthielt
Im kernmagnetischen Resonanzspektrum wurde das Signal auf Grund der olefinischen Protonen der
Propenylkette bei etwa 5,5 als Multiplen beobachtet.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung /on Cyclopentan-Derivaten
mit der Struktur der Prostaglandine cnlsprechend der allgemeinen Formel
(CH2LX
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X eine Carboxylgruppe
oder eine leicht in eine Carboxylgruppe überführbare oder aus einer Carboxylgruppe erhältliche
Gruppe, wie eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl-
oder Methylcarbamoylgruppe, Y und Z Hydroxylgruppen oder eine durch eine übliche Schutzgruppe
geschützte Hydroxylgruppe und η eine ganze Zahl von 5 bis 7 bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß (1) ein Cyclopentatrion-Derivat der allgemeinen Formel
(I)
(CH2)„X
OR'
(H)
(CH2LX
(IM)
(CH2LX
worin R', X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Cyanidion in
üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel und gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen
Katalysators oder des Ammoniumsalzes einer starken Säure oder mit einer Alkylcyan-aluminium-Verbindung
in An- oder Abwesenheit eines inerten
25
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise alkyliert wird, (2) das erhaltene Cyclopentatrionenoläther-Derivat
der allgemeinen Formel
35
40
45
worin X und π die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe
darstellt, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
hydriert wird, (3) das erhaltene Cyclopentadion-enoläther-Derivat
der allgemeinen Formel
Y OR'
60 Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur umgesetzt wird, (4) das erhaltene 3-Cyancydopentenon-Derivat
der allgemeinen Formel
CN
(IV)
(CH2LX
worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit Zink in Gegenwart eines sauren Lösungsmittels
behandelt wird, (5) das erhaltene 3-Cyancyclo penlanon-Derivat der allgemeinen Formel
(V)
(CH2JnX
worin X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallborhydrid oder Metall-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid
reduziert wird, (6) das erhaltene 3-Cyancyclopentan-l,4-diol-Derivat der allgemeinen
Formel
Y CN
(Vl)
(CH2JnX
worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in üblicher Weise mit
Zinndichlorid und Chlorwasserstoff oder mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid
oder einer Aluminiumhydrid-Verbindung, wobei 1 bis 3 Wasserstoffatome der Aluminiumhydrid-Verbindung
durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt sein können, reduziert und die erhaltene
Aldiminverbindung anschließend hydrolysiert wird, (7) das erhaltene 3-Formylcyclopentan-1,4-diol-Derivat
der allgemeinen Formel
Y CHO
(VII)
(CH2LX
worin X, Y, Z und η die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise nach Wit tig mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
R"
R"—P=CH-C-R
R"—P=CH-C-R
R" O
worin R die vorstehende Bedeutung besitzt unc
R eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutel. oder einer der aligemeinen Formel
Verbindung der allgemeinen Formel
O O
R'"
\
R " O
R " O
= CH-C-R
ü
O
O
(XIlII
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7178569 | 1969-09-09 | ||
JP9274769A JPS4919279B1 (de) | 1969-11-18 | 1969-11-18 | |
JP44092746A JPS5034553B1 (de) | 1969-11-18 | 1969-11-18 | |
JP867070 | 1970-01-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2044698A1 DE2044698A1 (de) | 1971-03-25 |
DE2044698B2 true DE2044698B2 (de) | 1973-08-02 |
DE2044698C3 DE2044698C3 (de) | 1974-03-14 |
Family
ID=27454998
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2044698A Expired DE2044698C3 (de) | 1969-09-09 | 1970-09-09 | Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine |
DE2065469*A Pending DE2065469A1 (de) | 1969-09-09 | 1970-09-09 | Verfahren zur herstellung von 3-cyanocyclopentenon-derivaten |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2065469*A Pending DE2065469A1 (de) | 1969-09-09 | 1970-09-09 | Verfahren zur herstellung von 3-cyanocyclopentenon-derivaten |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3832380A (de) |
CH (1) | CH585710A5 (de) |
DE (2) | DE2044698C3 (de) |
FR (1) | FR2070680B1 (de) |
NL (1) | NL7013273A (de) |
SE (2) | SE397086B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL168216C (nl) * | 1970-04-30 | 1982-03-16 | Sumitomo Chemical Co | Werkwijze voor het bereiden van een cyclopentaanderivaat. |
FR2081398A1 (en) * | 1970-12-24 | 1971-12-03 | Sumitomo Chemical Co | Prostaglandin intermediates |
US4223158A (en) * | 1973-03-30 | 1980-09-16 | G. D. Searle & Co. | 2,3,5-Trisubstituted cyclopentanealkenoic acids, derivatives thereof and intermediates thereto |
US4074045A (en) * | 1973-07-20 | 1978-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2H-cyclopenta b!furan-2-ones and process for preparation |
US4000182A (en) * | 1974-09-23 | 1976-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of cyclopentanol |
US3976678A (en) * | 1975-06-19 | 1976-08-24 | Intra-Science Research Foundation | 2,3-Disubstituted levulinaldehydes |
-
1970
- 1970-09-08 SE SE7309227A patent/SE397086B/xx unknown
- 1970-09-08 SE SE7012177A patent/SE380796B/xx unknown
- 1970-09-08 NL NL7013273A patent/NL7013273A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-09-09 US US00070877A patent/US3832380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-09-09 FR FR7032763A patent/FR2070680B1/fr not_active Expired
- 1970-09-09 CH CH1345570A patent/CH585710A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-09-09 DE DE2044698A patent/DE2044698C3/de not_active Expired
- 1970-09-09 DE DE2065469*A patent/DE2065469A1/de active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2065469A1 (de) | 1973-10-18 |
SE397086B (sv) | 1977-10-17 |
NL7013273A (de) | 1971-03-11 |
SE380796B (sv) | 1975-11-17 |
CH585710A5 (de) | 1977-03-15 |
US3832380A (en) | 1974-08-27 |
DE2044698C3 (de) | 1974-03-14 |
FR2070680A1 (de) | 1971-09-17 |
FR2070680B1 (de) | 1974-03-22 |
DE2044698A1 (de) | 1971-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH651292A5 (de) | Bicyclo(3,3,0)octan-derivate. | |
DE2827627C2 (de) | ||
DE2627704C2 (de) | Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2538532C2 (de) | Verfahren zur Abtrennung von stereospezifischer Farnesylessigsäure oder deren Ester aus stereoisomeren Mischungen | |
DE1958600A1 (de) | Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung | |
DE2044698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine | |
DE602005005354T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dialkyl-2,3-diol-1,4-butandion | |
DE2319017C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen der Eins-Reihe | |
DE1593373A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Dihydrochrysanthemolacton | |
DE1493297C (de) | ||
DE2735433A1 (de) | Neue phenylnitromethanverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2502919C2 (de) | Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2347172A1 (de) | Prostaglandin e tief 1-synthese | |
DE3207470A1 (de) | Verfahren zum isolieren organischer verbindungen und lithiumsalzkomplexe zur durchfuehrung des verfahrens | |
DE3722807A1 (de) | Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
DE68905562T2 (de) | Verfahren zur Herstellung des (+)-Isomers von Cloprostenol. | |
DE2601333A1 (de) | Neue chemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte | |
DE2731459A1 (de) | Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
DE1028118B (de) | Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd, -alkohol bzw. dessen Estern | |
EP0162235B1 (de) | Enantiomerenreine acetalisch mono-geschützte Diole, deren Herstellung und Verwendung | |
DE2024614C3 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von d-trans-Pyrethrinsäure-(1R.2R) | |
DE1593385C (de) | Verfahren zur Herstellung von 18 Oxoverbindungen der 5alpha oder 5beta D Homoandrostanreihe bzw von 3 Methoxy 20 oxo 19 nor 1,3,5(10) pregnatrien 18 al 20 athylenketal Ausscheidung aus 1260466 | |
DE2653604C2 (de) | ||
DE1593373C (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Dihydrochrysanthemolacton | |
CH617424A5 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |