DE2043209A1 - 3 Hydroxyisothiazole und deren Ver wendung als Biozide - Google Patents

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Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber

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3-Hydroxylsοthiazole und deren Verwendung als

Biozide

Priorität; Ser.No. 855 CW-6 vom 3.September 1969

in USA

Die Erfindung betrifft neue substituierte 3-Hydroxyisothiazole, im nachstehenden auch als Isothiazole oder Hydroxyisothiazole bezeichnet, sowie diese enthaltende biozidische Massen und ihre Verwendung zur Kontrolle lebender Organismen, insbesondere von Mikroorganismen.

Diese neuen 3-Hydroxyisothiazole können durch folgende Formel wiedergegeben werden :

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_ 2 —

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OH

Hierin bedeutet Z Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxygruppe, niederes Carbalkoxy, Carbamoyl, Nitrogruppe, Halogen oder Cyanogruppe,

Z¹ bedeutet, wenn Z Cyano, Carboxy, niederes Carbalkoxy oder Carbamoyl ist, Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, niederes Alkylsulfinyl, Aralkylsulfinyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, niederes Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, niedere Alkylthiogruppe, Alkylaminogruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylaminogruppe bis zu 8 Kohlenstoffatomen;

Wenn Z eine Nitrogruppe ist, bedeutet Z¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen;

Wenn Z niederes Alkyl ist, bedeutet Z¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder niederes Halogenalkyl;

Wenn Z Halogen ist, bedeutet Z¹ Wasserstoff, Aralkyl bis zu 8 Kohlenetoffatomen, Halogen oder niederes Halogenalkyl;

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^://enn Z Wasserstoff ist, bedeutet Z' eine Alkylgruppe von 4- bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder niederes Halogenalkyl.

In Verbindung mit Ausdrücken wie beispielsweise Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Halogenalkyl soll der Ausdruck "niederes" anzeigen, daß dessen Alkylzahl einen Kohlenstoffgehalt von 1 bis 4- Kohlenstoffatomen besitzt. Üblicherweise kann das Alkyl oder der Alkylteil Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl u. dgl. sein.

In diesem Zusammenhang ist zu betonen, daß die große Zahl verfügbarer physikalischer Daten anzeigt, daß die Formel I zutreffend die Isothiazole nach der Erfindung bezeichnet. Diese Verbindungen sind jedoch tautomer, wobei ihre KetoüOrmen arch die folgende Formel wiedergegeben werden können:

(II.)

Aus diesem Grunde können die Isothiazole in einer der "beiden Konfigurationen oder als Gemisch in irgendeinem Verhältnis beider Formen vorliegen, und deshalb soll hier jede Bezugnahme auf eine der Formeln auch die andere einschließen.

Die 3-Hydroxyisothiazole nach der Erfindung können neu* saure und basische Salze bilden, die ebenfalls biozidische

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Aktivität äußern könnea« Die neuen Säure salze nach der Erfindung können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

	ζ·	L	S	ι'
			ι
			ι
			I
		Ci
/

(III.)

Hierin haben Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen,und Q ist ein Alkaliion, Erdalkaliion oder Kation eines Übergangsmetalle s, ein quaternäres Ammonium- oder Phoaphoniumkation oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres organisches Basenkation.

Unter den Kationen und Verbindungen, die Q wiedergeben kann, befinden sich anorganische Kationen, wie Na+, Zn++, Cd++, Fe++, Cu++, Co++, Ni++, Fe+++, u. dgl., organische Kationen, wie Benzyldimethylalkylammonium, Tetramethylammonium (β -Hydroxyäthyläthyl)-trimethylammonium_l Tetramethylphoaphonium u. dgl. und organische Basen, Kationen, wie Trimethylammonium, Tetramethylphosphonium u. c%l., sowie organische Basenkationen nach Art von Benzylammonium, Morpholinium, Ν,Ν'-di-n-decylformamidinium, Ν,Ν'-di-t-octylformamidinium u. dgl.

Die neuen Basensalze der Erfindung können durch folgende Formel wiedergegeben werden:

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5 -

OH

(ΐν.)

Hierin haben Z und Z' die oben genannten Bedeutungen, und £ ist das Anion einer stark/anorganischen Säure oder starken organischen Säure, wie einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäare.

Unter den Anionen, die A bedeuten, kann, befinden sich Gl", NO ~ ClO₄", SO₄", HSO₄", ZiO₂CCH₂CH₂CO₂/* , /D₂CCO₂/*, C 1,CCO₂", f-CH,C₆HcS0,~ u. αφ. Wenn A oder Q mehrwertig sind, bildet sich ein Salz mit jeder Zahl von Isothiazolmolekülen bis zur Absättigung ihrer Wertigkeit. Üblicherweise kann Z Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Jod, Chlor, Brom, Zyan, Carboxygruppe, Nitrogruppe, Carbamoyl, Carbäthoxy, Carbobutoxy u. dgl. bedeuten. Zu den Vertretern fürZ'-Substituenten gehören Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Ieopropyl, Butyl, Benzyl, Chlor, Brom, Chlormethyl, Chlorpropyl, Brommethyl, Bromäthyl, Methylsulfinyl, Äthyl-•ulfinyl, Butylsulfinyl, Benzylsulfinyl, Methylsulfonyl, Äthyleulfonyl, Propyleulfonyl, Benzylsulfonyl, Methylthiogruppe, N-Butylamino und Äthylamino.

Bezeichnende Verbindungen, die in den Rahmen der Erfindung fallen,sind z. B.:

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4-Brom-3-hydroxyisothiazol, ^--Chlor-^-hydroxyisothiazol, 5-Benzyl-3>-kydroxyisothiazol, 5-Brom-3-liydro:xyisothiazol, 5-Chlor-3-hydroxyisotliiazol, 4-,5-Dichlor-3-liydroxyisothiazol

4-ChloΓ-5-brom-3-llydΓOxyisothiazol, 4-Brom-5-chloΓ-3--tιydΓOxyisothiazol_^ 4-Chlor-5-benzyl-3-tiydroxyisothiazol 4-Brom-5-t>enzyl-3-hydroxyisothiazol, ^-Mathyl^-tiydroxyisothiazol, 4-Äthyl-3-hydroxyisothiazol, 4—Butyl-3-hydroxyisotiiiazol,

4,5-D tmeth.yl-3-liydr oxyisothiazol, ^-Methyl^-chlor^-liydroxyisothiazol, 4-PΓopyl-5-chlor-3-hydΓoxyi30thiazol, ^--Butyl--5-chlor-3-llydΓOxyisothiazol_^ 4-Mathyl-5-t>rom-3-liydroxyisothiazol,

4-Ä1;hyl-5-benzyl-3-liydroxyiBOthiazol, ^-Propyl^-benzyl^-tiydroxyisothiazol, ^Cyan^-methylsulfinyl^-hydroxyisothiazol, 4-Gyan-5-ätllylsulfinyl--3-ilydΓoxyi8othiazol, 4-Cyan-5-bβnzylBulfinyl-3-hydroxyiβo1;lliazol₎ ^--Cyan^-Biethyleulfonyl-^-hydroxyisothiasol,

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-7- 2Ü43209

4-Cyan-5-bu t y 1 su 1 f ony 1-3-hydr oxy i s ο th i az o 1, 4-Cyan-5-benzylsulfonyl-3-hydroxyisothiazol_t 4-Carboxy-3-h.ydroxyisotiiiazol, 4-C ar b amoy 1-3-hydr oxyi s ο thi az ο 1, 4-Nitro-3-hydroxyisothiazol,

^-Carbamoyl^-metliylthio^-hydroxyisoth.iazol, ^-Cyan^-n-butylamino^-liydroxyisotb.iazol, ^-Gyan^-Äthylamino^-iiycLroxyisothiazol, 4—Jod-3-b-ydroxyisothiazol, 4~Cyan-3-iiydr oxyisothiazol, 4-Carbätlioxy-3-liydroxylsothiazol, 4-Nitro^-chlor^-b-ydroxyisothiazol und 4- Cyan^-metüyl^-hydroxyisothiazol.

Im allgemeinen können die hier offenbarten Isothiazole in mehrere Typen je nach ihren Substitutionen in 4- und 5~
Position eingeordnet werden. Die Herstellung dieser Verbindungen läßt sich mittels dieser Klassifizierung leichter
durchführen. Diese Verbindungstypen sind folgende:

A. ^--Halogen-^-hydroxyisothiazol, ^--Halogen^-aralkyl-^-hydroxyisothiazol, 4₁5-Dihalogen-3-hydroxyisothiazol,

B. 5-Halogen~3-hydroxyisothiazol,

4,5-Dihalogen-3-hydroxyisothiazol,

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4-Alkyl-3-hydroxyisothiazol,

4-Alkyl-5-iialogen-3-hydroxyisot]iiazol,

C. ^-Alkyl^-aralkyl-^-kydroxyisothiazol, 5-Aralkyl-3-llydroxyisothiazol, 4-Halogen-5-aralkyl-3-liydroxyisothiazol_i 4₁5-Dialkyl-3-hydroxyisotliiazol,

D. 4-Cyan-5-alkylsulfinyl-3-hydroxyisothiazol, 4-Cyan-5-aΓalkylsulfinyl-3-tlydΓOxyisothiazol,

^ E. 4-Cyan-5-alkylsulfonyl-3-hydΓoxyisothiazol,

^-Cyan^-aralkylsuliOnyl-J-liydroxyisothiazol,

F« ^-Cyan-J-kydroxyisothiazol, ^-Carboxy^-tiydroxyisothiazol, ^—Carbamoyl-J-Jtiydroxyisothiazol,

4-CyaIl-5-alkyl-3-tlydΓOxyisothiazol,

4-CaΓboxy-5-allcyl-5-ilydroxyisothiazol_t

^/^—CaΓl3amoyl-5-allcyl-3-tlydΓoxyisothiazol_t

4-Nitro-5-alkyl-3-tiydroxyisothiazol,

4-Cyan-5-llalogβn-3-tlydroxyisoth.iazol_t

4-Carboxy-5-iialogen-3-btydroxyisothiazol,

4-Nitro-5-llalogen-3-ilydroxyisotb.iazol, G. 4-Cyan-5-alkylamino-3-llydroxyisothiazol_^

H. 4-Carbalkoxy-5-alkyl-3-hydroxyisothiazol, 4-CaΓbalkoxy-5-ixalogβn-3-llydΓoxyisothiazol,

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^-Garbalkoxy^-alkylsulfinyl^-hydroxyisothiazol, 4-Carbalkoxy-5-allqy-lsulfonyl-3-liydroxyisoth.iazol.

Verbindungen vom Typus A können durch Halogenierung von 3-Hydroxyisothiazol oder substituierten 3-Hydroxyisothiazolen mit einem geeigneten Halogenierungsmitte1 hergestellt werden. 3-Hydroxyisothiazol ist eine in der Literatur bekannte Verbindung und kann aus Eropiolamid nach der Methode von W. D. Crow und N. J. Leonard, J. Org. Chem., 30, 2660-2665 (1965) synthetisiert werden. Die Herstellung der sub- a stituierten 3-Hydroxyisothiazole wird bei den Verbindungen vom Typ C dargelegt. Bei dieser Reaktion kann Jedes Halogenierungsmitte 1 verwendet werden. Zweckmäßige Halogenierungsmitte 1 sind Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorbernsteinsäureimid, N-Brombernsteinsäureimid, JodmonοChlorid u. dgl. Hierunter werden Brom und Chlor bevorzugt. Die Hai ogenierungsre ale tion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aromatische !Kohlenwasserstoffe, halogenierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester und Amide sind Beispiele solcher Lösungsmittel. Die Umsetzung ist exotherm und verläuft rasch, wenn man sie bei etwa 80° bis -20° C oder niedriger durchführt. Im allgemeinen werden äquimolare Anteile der Reaktionspartner verwendet.

Verbindungen vom Typus B können duroh Cyclisierung ei nes Dieulfid-Amids ron der Formel

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χ ο

I Il

(-SCHCHCNH₂)₂ (V.)

hergestellt werden. Hierin bedeuten X und Z Wasserstoff oder niederes Alkyl. Die Cyclisierung erfolgt durch Umsetzung des Disulfid-Amids mit einem Halogenierungsmittel. Cyclisierung des Disulfid-Amids tritt ein, wenn 5 Mol-Äquivalente Halogenierungsmittel in der Umsetzung verwendet werden. Wenn man einen Überschuß an Halogenierungsmittel vorsieht, kann das

™ Isothiazol in 4—Stellung und/oder 5-Stellung der Formel I

halogeniert werden. Wenn 5 Mol Äquivalente Halogenierungsmittel zur Verfügung stehen, kann Monohalogenierung erfolgen. Für Di-Ha"logenierung sind 7 Mol Äquivalente Halogenierungsmittel stöchiometrisch. Die Herstellung von Isothiazolen mit Halogensubstitution in 4- und 5-Stellung erzielt man durch Halogenierung eines bereits an einer der beiden Stellen halogenierten Isothiazole. Wenn man beispielsweise ^-Brom^-chlor-3-hydroxylsothiazöl herstellen will, kann man es durch Bromie-

^ rung von iJ-Chlor-^-hydroxyisothiazol oder durch Chlorierung

einas 4^Brom-5■^^hyjiΓoχ3d■ao4ΦΓ4aa^3H5^--»rhalt^a.♦ Pas Ausgange—^- hydroxyisothiazol wird durch Zyfclieierung eines Disulfidamide, wie oben beschrieben, hergestellt. Das Zyklisierungsverfahren verläuft über einen weiten Temperaturbereich,und die Temperatur ist für die Umsetzung nicht kritisch. Im allgemeinen wird die Zyklieierung im Bereich von 0 bis 100° C durchgeführt. Die Umsetzung wird in einem inerten, nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äthylacetat oder

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Äthylendi chlor id durchgeführt. Außerdem können die 4,5-Dihalogen-3-hydroxyisothiazole durch Halogenierung in situ an einem 5-Halogen-3-hydroxyisothiazol hergestellt werden, wie dies für Verbindungen vom Typ A beschrieben wurde.

Verbindungen vom Typus C werden nach der Methode von Goerdeler und Mittler hergtstellt, wie sie in Chemische Berichte, 96, 944-954 (1963) beschrieben wurde. Sie umfaßt die Halogenierung eines substituierten £, -Thioketoamids in einem inerten organischen Esterlösungsmittel, wie Äthylacetat. Eine solche Umsetzung kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:

· -C-CH-C-M₂ + Halogenierungsmitte 1—ϊ S O

R N

Je Ring bedeutet R Wasserstoff oder niederes Alkyl und R¹ Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkyl. Wenn 2 Mol Halogenierungsmitte1 je Mol Thioketoamid in der Umsetzung verwendet werden, kann man 4-Halogen-5-aralkyl-3-hydroxyisothiazole herzustellen. Die Umsetzung verläuft glatt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 40 bis 0° C oder niedriger.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von 5-Aralkyl-3-hydroxyisothiazolen vom Typ C ist das von Crow und Leonard

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-12- 20432Q9

in der oben erwähnten Literaturstelle in Journal of Organic Chemistry beschriebene Verfahren. Diese Methode besteht in dar Umwandlung eines (I -substituierten Thiocyanacrylamids oder Thiosulfatoacrylamids zum Hydroxyisothiazoi. Diese Umsetzung kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden:

OH

_R · . _H

C=G

i τ/

R"

Hierin bedeutet R" Aralkyl bis zu 8 Kohlenstoffatomen und Y die Gruppe -SCN oder -^⁰} * ^Vorzug^sweise erreicht man die Umwandlung des substituierten Thiocyanacrylamids oder Thiosulfatoacrylamids zum Hydroxyisothiazoi durch Behandlung des Amids mit einer Säure, z. B. Schwefelsäure. Wenn jedoch Y aus SCN besteht, dann lassen sich leicht Übergangsmetallsalze, wie Nickelsulfate ,Farrosulfate , Ferrisulfate , Kupfersulfate u. dgl. verwenden, und wenn Y aus SpO, bedeutet, kann auch Jod verwendet werden. Die Herstellung des Thiocyanacrylamids und Thiosulfatoacrylamids nach den Angaben von Crow und Leonard erreicht man durch Umsetzung eines substituierten Propiolamids mit Thiocyansäure oder Thiosulfat.

Verbindungen-vom Typus D werden hergestellt, indem man ein 5-Thioalkyl- oder 5-Thioaralkyl-^z4—cyan-3-hydroxyisothiazol

109813/1955 " ¹³ '

oxydiert. Letztere Verbindung wird durch Umsetzung eines Alkylhalogenids oder Aralkylhalogenids, wie Methyliodid, Äthyliodid, Benzylchlorid u. dgl. mit 3-Hydroxy-5-mercapto-4-cyan-isothiazol-di4aliumsalz mit anschließender Ansäuerung hergestellt. Dieses Verfahren ist in der Literatur von W. R. Hatchard, J. Org. Chem., 28, 2163-2164 (1963) beschrieben. Zu Oxydationsmitteln würden beispielsweise organische Persäuren, wie Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und Perphthalsäure oder anorganische Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd oder Salpetersäure, gehören. Das Oxydationsmittel wird in paktisch äquimolaren Mengen zu Isothiazol verwendet. Eine Temperatur von 40 bis 0 c oder darunter reicht aus für die Umsetzung, die im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Vertreter für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sindteispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Amide u. dgl.

Hydroxyiβοthiazole vom Typue E werden durch dieselben allgemeinen Methoden hergestellt, wie sie für die Herstellung von Verbindungen v>m Typus D verwendet werden, jedoch sind zwei Mol Oxydationenitte1 je Mol 5-Thioalkyl- oder 5-Thioaralkyl^-cyan^-hydroxyisotniazol erforderlich.

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Verbindungen vom Typus F lassen sich herstellen, indem man das geeignete 4-Cyan-, 4-Carboxy-, 4-Nitro- oder 4-Carbamoyl-3-methoxyisothiazol mit Bromwasserstoff umsetzt. Die 4-Cyan-3-methoxyisothiazole werden aus 3-Methoxyisothiazolen hergestellt, die wiederum durch Zyklisierung eines Disulfidimidats der Formel

(-SCHCH₀C-OCH,)_o

I ²It ⁵²

R NH

hergestellt werden. Hierin bedeutet R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, und das Verfahren ist ähnlich der Zyklisierung von Disulfidamiden, das oben als ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen ¹VOm Typus B beschrieben wurde. Das 3-Methoxyisothiazol wird dann in das 4-Brom-3-methoxyisothiazol durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel nach einem Verfahren umgewandelt, wie es für die Herstellung von Verbindungen vom Typus A oben beschrieben wurde. Das 4-Brom-3-methoxyisothiazol wird dann mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge Cuprocyanid in einem polaren, nicht hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zum 4-Cyan-3-methoxyisothiazol umgesetzt. Die 4-Carbamoyl-3-methoxyisothiazole werden durch Hydrolyse von 4-Cyan-3-methoxyisothiazolen mit Schwefelsäure hergestellt. Wenn das Carbamoylderivat mit salpetriger Säure hydrolysiert wird, erhält man ein 4-Carboxy-3-methoxylβothiazol, Bei den Demethylierungsreaktionen wird eine äquimolare Menge oder ein

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Überschuß an Schwefelsäure oder salpetriger Säure vawendet, und die Umsetzungen können in einer großen Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die 5-Halogen- und 5-Alkyl-4—carboxy- und 4—Garbamoy1-3-methoxyisothiazole werden aus den entsprechenden 4-Cyan-3-methoxyisothiazolen hergestellt, die wiederum aus 3-Methoxyisothiazolen hergestellt werden.

Die 4-Nitro-3-methoxyisothiazole werden durch eine klassische Nitrierung von 3~^Methoxyisothiazol in einem Gemisch von Salpetersäure und Schwefelsäure hergestellt, wobei man im allgemeinen eine äquimolare Menge Salpetersäure und einen Überschuß an Schwefelsäure verwendet.

Verbindungen von Typus G können durch Erweiterung der Methode von J. Goerdeler und U. Keuser, Chern. Ber., 97» 3106 (1964) hergestellt werden. Diese Methode umfaßt die Zyklisierung eines substituierten QC-Cyanthiomalonsäureamids mit einem Halogenierungsmittel in einem nicht-hydroxylhaltigen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthylacetat, Äthylendichlorid u. dgl. Die Ct-Cyanthiomalonsäureamide werden durch Umsetzung von Cyanacetamid with einem Alkylisothiocyanat in Gegenwart einer starken Base in einem nicht-hydroxylhaltigen Lösungsmittel hergestellt. Das Umsetzungsschema kann durch folgende Gleichungen wiedergegeben werden:

" Base S T¹S

CNCH₂CNH₂ + RNCS * RNH-C-CHCNH

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CN OH

ο C¹N Ω

„7 „ Halogenierungsmittel

RNH-C-CH-CNH₂ Τ

RHN

Hierin bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Im allgemeinen werden äquimolare oder überschüssige Mengen der Base und des Halogenierungsmittels verwendet,und die Umsetzung verläuft in befriedigender Weise, wenn man sie bei etwa 0 bis 60° C durchführt.

Verbindungen vom Typus H werden durch Veresterung der betreffenden 4—Carboxy-J-hydroxyisothiazole unter Verwendung von überschüssigem Alkohol als Lösungsmittel und eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt.

Zur Herstellung der 3-Hydroxyisothiazolealze nach der Erfindung können, vielerlei Methoden verwendet werden. Die Metallsalze der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Metalloxyd zu einer wässrigen Lösung des Isothiazole oder ein Metallsalz zu einer wässrigen Lösung des Isothiazole gibt, das mit einer starken Base, wie Kalium-oder Natriumhydroxyd neutralisiert worden ist. Das Metall-3-hydroxyisothiazolsalz wird im allgemeinen sofort oder nach zeitweiligem Stehen ausgefällt, und dieser Niederschlag kann abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden. Bei der Herstellung einiger Metallsalze der 3-Hydroxyisothiazole kann es vorteil-

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haft sein, die Lösung sanft auf eine Temperatur bis zu 100° C zu erwärmen, um die Bildung des Metallsalzes zu beschleunigen.

Die Salze von 3-Hydroxyisothiazolen mit starken anorganischen Säuren der Formel IV können hergestellt werden, indem man eine wasserfreie Säure, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff, durch eine Lösung des Isothiazole in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthyläther, durchleitet. Diese Salze kön- j neu auch hergestellt werden, indem man das 3-Hydroxyisothiazol zu einer konzentrierten,wässrigen Lösung der Säure gibt. Bei beiden Methoden fällt das SaIs aus und kann üblicherweise abfiltriert werden. Die Salze von 3-Hydrosyisothiazolen mit stark organischen Säuren können hergestellt werden, indem man die Säure zu einer Lösung des Isothiazole in einem inerten, organischen Lösungsmittel gibt. Wenn sioh nicht unmittelbar ein Niederschlag bildet, kann die Lösung dann abgekühlt und die Kristallisation des Salzes eingeleitet werden. Die Salze der Formel III mit " organischen Basen können hergestellt werden, indem «an ein· äquivalente Menge der Base »u einer Lösung des Isothiazole in eine« inerten, organischen Lösungsmittel gibt. Sin Nie- dersohlag kann sieh unmittelbar bilden, oder man kühlt die Lösung ab biw. dampft das Lösungsmittel ab, falls notwendig, ua das 8als zur Kristallisation su brimgen.

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Als Nachweis für die Durchführbarkeit der Erfindung sollen die folgenden Beispiele dienen, ohne die Erfindung hierauf zu beschränken. In den Baispielen beziehen die Anteile sich auf das Gewicht, soweit nicht anders angegeben. Die Beispiele 1 bis 18 sind in Tabelle I, die Beispiele 19 bis 37 in Tabelle Ia, und die Beispiele 38 bis 43 in Tabelle Ib zusammengestellt. Hierin sind die Ausführungsformen, die Elementaranalysen und Schmelzpunkte angegeben. Besondere Herstellungsweisen derBeispiele 1, 3» 4-, 8, 91 10, 11, 12, 17» 20, 37 und 41 sind nachstehend gegeben, um verschiedene Methoden zur Herstellung von 3-Hydroxyisothiazolen nach der Erfindung zu erläutern.

Beispiel 1:

Herstellung von 4-Brom-3-hydroxyisothiazol:

Eine Lösung von 5»1 Teilen (0,05 Mol) 3-Hydroxyisothlazol in 90 Teilen Äthylacetat wurde tropfenweise mit 8,0 Tei len (0,05 Mol) Brom versetzt. Nach 12-stündigem Rühren wurde der entstandene Brei abfiltriert und ergab 3,0 Teile 4-Brom-3-hydroxyi8Othia»olhvdrobroaid, F 188° G (unter Zersetzung). Eindampfung des Äthylacetatfiltrateβ hinterließ 3,7 Teil· weißes, festes 4-Bro«-3-hydroxyisothiasol rom Schmelipunkt 193 - 195° C.

Beispiel 3t Herstellung von 5-0nlor-3-hydroayisothiasol»

- 19 -109813/1955

In einem Dreihalskolben von 1 I₁ ausgerüiet mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Tropftrichter, wurden 500 ml Äthylendichlorid und 20,8 g (0,1 Mol) Dithiodipropionamid vermischt. Diese Mischung wurde bei 10 bis 15° C durchgerührt und tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden mit 4-2,5 g (0,306 Mol) Sulfurylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde der Reaktionsbrei sich auf 25 bis 30 C erwärmen gelassen und über Nacht gerührt, um vollständige Umsetzung sicherzustellen. Der Reaktionsbrei wurde dann filtriert und der Niederschlag in 150 ml heißem Wasser digeriert. Die wässrige Lösung wurde filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen, und dann in Eis gekühlt, um nach Filtrierung und Trocknung 4-,Og 5-Chlor-3-hydroxyisothiazol als bräunliches kristallines Produkt, F 95 bis 96° C, zu liefern.

Beispiel 4-;

Herstellung von 4—Brom-5-chlor-3-hydroxyisothiazol:

EineLösung von 100 ml Äthylacetat und 6,8 g (0,05 Mol) 5-Chlor-3-hydroxyisothiazol, die gemäßBeispiel 3 hergestellt war, wurde bei 0° C mit einer Lösung von 8 g (0,05 Mol) Brom in 25 ml Äthylacetat versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde die rote Reaktionslösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, und nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um 13»7 g dunkelorangefarbenen, festen Stoff zu hinterlassen. Die Behandlung die-

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- 20 -

see Feststoffes mit Wasser hinterließ nach Trocknung 8,7 g

, F 145 bis 147° C aus

Äthylacetat.

Beispiel 8; Halogenierung von 2-β-Thioketoamid:

126,7 Teile (0,826 Mol) Thioacetoacetamidhydrochlorid wurde in 2250 Teilen Äthylacetat aufgeschlämmt und tropfenweise bei 0° C mit 264 Teilen (1,652 Mol) Brom in einem gleichen Volumen Äthylacetat behandelt. Nach 12-stündigem Rühren bei 25° C wurde der Brei filtriert, um 60,2 Teile eines Produktes zu liefern, das primär aus einer Mischung von 4-Brom-5-methyl-3-hydroxyisothiazol und 5-Methyl-3-hydroxyisothiazol-hydrobromid, F 177 bis 180° C, bestand.

Beispiel 9: Herstellung von 5-Methylsulfinyl-4-cyan-3-hydroxyisothiazol:

Eine Lösung von 4,1 Teilen (0,024 Mol) 5-Methylthio-4-cyan-3-hydroxyisothiazol in 400 Teilen Aceton wurde bei 25° C mit 40 Teilen einer Acetonlösung, enthaltend 8,2 Teile (0,025 Mol) m-Chlorbenzoesäure, behandelt. Nach 1,5-etündigem Rühren wurde das Aceton abgedampft, um einen gelben, festen Rückstand zu hinterlassen, der nach Behandlung mit Diethylether 1,2 Teile festes 5-Methyleulfinyl-4-oyan-3-hydroxyisothiazol liefert·, F 180 bis 186° 0 (unter Zersetzung) .

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- ²¹ - 20432PÜ

Beispiel 10:

Herstellung von 5-Methylsulfonyl-4—cyan-3-hydroxyisothiazol:

Eine Lösung von 4,1 Teilen (0,024· Mol) 5-Methyl-sulfinyl-4-cyan-3-hydroxyisothiazol in 4-00 Teilen Aceton wurde bei 25° G mit 4-0 Teilen einer Acetonlösung, enthaltend 16,4- Teile (0,05 Mol) m-Chlorbenzoesäure, behandelt. Nach zweitägigem Rühren wurde das Aceton abgedampft, um einen gelben, festen Rückstand^, hinterlassen, der nach Behandlung mit Diäthyläther 2,0 Teile festes 5-Methylsulfonyl-4~cyan-3-hydroxyisothiazol, F 231 bis 233° C (unter Zersetzung), hinterließ.

Beispiel 11: Herstellung von 4—Carboxy-3-hydroxyisothiazol;

Sine Lösung von 9,2 g (0,08 Mol) 3-Methoxyisothiazol in 20 ml Eisessig wurde tropfenweise bei 25° C mit einer Lösung von 12,8 g (0,08 Mol) Brom in 20 ml Bisessig versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde der Brei, der sich gebildet hatte, in 400 g Eiewasser gegossen und stehen gelassen. Der I ausgefällte Niederschlag wurde in Äther extrahiert, und die wässrige Phase wurde alt festen Natriuabicarbonat neutralisiert und wieder alt Äther extrahiert* Der vereinigte Ätherextrakt wurde über wasserfreiea Magnesiuasulfat getrocknet und eingedampft, ua einen ölrückstand *u hinterlassen. Dieses Material wurde destilliert, ua 11,1 g (72 %) 4-Broa-3-aethexyisothiaiol, Kp«_aB 70° 0 su ergeben, das beia Kühlem

Ia Ils erstarrt··

108813/1955

Eine Lösung von 38,8 g (0,2 Mol) 4-Brom-3-methoxyisothiazol in 80 ml Dimethylformamid wurde mit 54 g (0,6 Mol) Cuprocyanid versetzt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch af 25° C abgekühlt und mit 40 g (0,81 Mol) Natriumcyanid in 120 ml Wasser in Anteilen versetzt. Die Mischung erwärmte sich exotherm auf 60 bis 70° C und wurde wieder auf 25° C abkühlen gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann sorgfältig mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit 10 %iger Natriumcyanidlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfung wurden 23,4 g (83 %) 4-Cyan-3-methoxyisothiazol als weißer, fester Stoff erhalten; F 60 bis 62° C nach Umkristallisation aus Ligroin bei 90 bis 120°.

195 ml 80 %ige Schwefelsäure wurden bei 100° C mit 12,5 g (0,089 Mol) 4-Cyan-3-methoxyisothiazol versetzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur im Verlauf von einer halben Stunde abkühlen gelassen. Die Temperatur wurde dann auf 10 bis 15° G gesenkt, und es wurde eine Lösung von 17*9 g (0,26 Mol) Natriumnitrit in 35 ml Wasser langsam unterhalb der Flüssigkeitsoberfläche zugesetzt. Darauf wurde die Reaktion bei Zimmertemperatur anlaufen gelassen, dann wurde mehrere Minuten auf 60° C erhitzt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde darauf in 450 ml Biswasser gegossen, so daß festes 4-Carboxy-3-methoxyisothiazol aiefiel. Nach Abfiltrieruag dieses Rohproduktes wurden 200 ml 48

109813/1956

Bromwasserstoffsäure zugesetzt, und es wurde zwei Stunden auf 80° C erhitzt, so daß sioh eine Lösung bildete. Dann wurde die Reaktionslösung in Trockeneis abgekühlt, um ein festes Produkt auszufällen, das nach FiIrierung, Auswaschen mit Wasser und Trocknung 8,50 g (60 %) reines 4—Carboxy-3-hydroxyisothiazol ergab, F 202 bis 4° (unter Zersetzung).

Beispiel 12: Herstellung von 4-Carbamoyl-3-iiydroxyiBothiazol;

Eine Lösung von 2,8 g (0,02 Mol) 4-Cyan-3-methoxyisothiazol, die gemäß Beispiel 11 hergestellt war, wurde in 30 ml 75 %iger Schwefelsäure eine halbe Stunde auf 70° C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und auf Eis gegossen, worauf man nach Filtrierung und Trocknung 0,95 g 4-Carbamoyl-3--methoxyieothiazol erhielt, F 165 bis 168° G. Durch kontinuierliche Extraktion des wässrigen Filtrates mit Äther wurde zusätzlich 1,13 g 4-Carbamoyl-3~methoxyisothiazol erhalten, so daß die Gesamtausbeute 2,08 g (66 %) betrug. Anschließend an das Verfahren des Beispiels 11 wurde das 4-Carbamoyl-3-methoxyisothiazol mit 4-3 %iger Bromwasser stoffsäure hydrolysiert und lieferte 4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol, F 222° (unter Zersetzung).

Beispiel 17: Herstellung von 4-0yan-5-butylamin-3-nydroxyisothiazol:

3,90 g (0,10 Mol) metallisches Kalium wurden in 40 ml

109813/1955 .₂4 -

t-Butanol und 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Dann wurde die Lösung mit 8,4 g (0,10 Mol) Cyanacetamid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei sich ein dicker gelber Brei bildete. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung auf 10° C abgekühlt und langsam mit 11,5 g (0,10 Mol) bei n-Butylisothiocyanat in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur hatte sich eine Lösung gebildet. Darauf wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 400 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde dann mit Äther extrahiert und mit 2 η Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet; man erhielt 8,4 g (42%) OC-(N-n-Butylthiocarbamoyl)-cyanacetamid,

4,0 g (0,02 Mol) des vorstehenden Produktes wurden in 70 ml Äthylacetat aufgelöst und während 0,75 Stunden bei 25° C mit 5,2 g (0,02 Mol) Brom in 30 ml Äthylacetat behandelt. Der sich bildende gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 2,25 g (56 %) 4-Cyan-5-butylamino-3-hydroxyisothiazol, F 194 bis 196° G.

Beispiel 20: Herstellung von J-Hydroxyisothiazolzinksalz:

Eine Lösung von 20,2 g (0,20 Mol) 3-Hydroxyisothiazol in 100 ml Wasser wurde mit 8,14 g (0,1 Mol) Zinkoxyd ver-

109813/1955

- 25 -

setzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 50 bis 60° G gerührt. Hierbei ging die Mischung in eine ziemlich dicke weiße Paste über. Der Feststoff wurde durch Filtration • erwärmt und getrocknet j man erhielt 23,75 g (90 %)

droxyisothiazolzinksalz, F 300 bis 305 C,(unter Zerset zung ) .

Beispiel 37;

Herstellung von 3-Hydroxyisothiazolmörpholinsalz:

Eine Lösung von 5,0 g (0,05 Mol) 3-Hydroxyisothiazol in 10 ml Methanol wurde mit 4,3 g (0,05 Mol) Morpholin bei exothermer Erwärmung auf etwa 40 C versetzt« Die Lösung wurde dann auf 5° C abgekühlt, wobei ein fester Stoff ausfiel, der nach Filtration und Trocknung 6,5 g (70 %) 3-Hydroxyisothiazolmorpholinsalz ergab, F 79 bis 82° C.

Beispiel 41;

Herstellung von 3-Hydroxyisothiazolmaleinsäuresalz:

In 50 ml Ithylacetat wurden 10,1 g (0,10 Mol) 3-Hydroxyisotfaiazol und 5,8 g (0,050 Mol) Maleinsäure unter sanfter Erwärmung aufgelöst. Nach Abkühlung fiel das feste Salz aus und wurde durch Filtration gesammelt, um 7»6 g (48 %) 3-Hydroxylsothiazo!maleinsäuresalz zu ergeben,

F 115 bis 17°

- 26 -

1-09813/1966

Tabelle I

Beispiel Hr, Z

Br Cl

so 4 Br co

Cl

8** 9 CN

10 CN

11 CO₂H

3-Hydroxyiaothiazol-Beispiele
Z ^

2]

Analyse: C

Halogen

H 193-195 20,20(20,0) 1,17(1,1) 7,73(7,8) _% 17,31(17,7)

H 165-170 27,61(26,6) 1,95(1,5) 9,73(10,3) 21,78(23,6)

Cl 95- 96 26,20(26,5) 1,22(1,4) 10,11(10,3) 23,39(23,6)

Cl 145-147 17,43(16,8) 0,61(0,5) 6,65(6,5) 15,17(15,0)

Cl 151-154 21,61(21,1) 0,61(0,6) 7,86(8,2)

H 81-105 40,60(41,7) 4,39(4,4) 11,60(12,2)

Cl 122 32,48(32,2) 3,45(2,7) 9,36(9,4)

177-180 24,57(24,7) 2,76(2,1) 7,21(7,2

COCH₃ 180-186 31,77(31,9) 2,33(2,1) 14,36(14,8)

SO₂CH₃ 231-233 29,76(29,4) 1,89(1,9) 13,22(13,7) 30,11(3.1,3)

H 202-4 32,37(33,1) 2,29(2,07) 9,00(9,66) 20,63(22,1)

18,58(18,8)
25,6(27,8)
19,20(21,5)
16,21(16,5)

Br: 45,09 (44,4)

Cl: 26,15 (26,2)

01: 26,26 (26,20)

Cl: 16,67 (16,5);

Br: 33,81 (37,2)

Cl: 40,35 (41,7)

Cl: 22,58 (23,8) Br: 41,12 (41,2)

O -C-CO

Tabelle I (.Fortsetzung)

Z'

COM₂ H

GO₂H

H SCH,

CONH₂ SCH₃

CN

CN

Analyse :
C

II

TT

222 (Zers.) 34,01(33,3) 2,63(2,78) 19,20(19,4) 22,30(22,2)

170 25,32(24,7) 1,52(1,37) 18,81(19,2) 21,67(21,9)

240-41 31,56(31,4) 2,91(2,63) 7,43(7,38) 32,12(33,7)

260~6i(Zers.) 31,88(31,6) 3,72(3,20) 14,22(14,7) 33,16(33,7)

Öl 54,41(58,4) 7,97(8,11) 7,82(7,57) 19,10(17,3)

194-6 48,70(48,8) 5,86(5,86) 21,04(21,3) 16,16(16,3)

212-14 42,95(42,6) 4,26(4,17) 24,54(24,8) 18,68(18,9)

Halogen

err Die Zahl in Klammern bedeutet den theoretischen Wert, berechnet auf Grund der empirischen Formel

jeder Verbindung,

** Eine Mischung, enthaltend 4-Brom-5-methyl-3-hydroxyisothiazol und S-hydrobromid.

CD 4> CO NJ

C3 CO

OO

Tabelle la Salze von 3-Hydroxyi8othiazolen

	Bei spiel Nr.	Q	Z	Z'	Analyse : C	H	Ή	S	Metall	Verschiedenes	: 15	,0
	19	Ka+	H	H	22,29(24,9)	2,56(3,05)	9,79(9,69)	21,84(22,1)	15,24(15,9)	H2O
-*	20	Zn++	H	H	27,27(27,1)	1,90(1,50)	9,32(10,6)	21,20(24,1)	21,2(24,6)		13,	78(14,3)
to OO	21	CdCl+	H	H	15,14(14,5)	1,51(0,81)	5,46(5,65)	13,22(12,9)	42,45(45,4)	Cl;
co	22	?e++	H	H	28,50(28,2)	2,03(1,6)	10,81(11,0)	24,00(25,0)	9,48(21,8)			OQ ro O
/1955	23 24 25	Cu++ Co++	H H H	H H H	28,89(27,4) 29,10(27,8) 28,60(27,8)	1,88(1,52) 2,29(1,50) 2,33(1,50)	10,87(10,8) 11,10(10,7) 10,83 (10,7)	24,20(24,3) 21,56(24,8) 24,40(24,8)	16,03(24,1) 13,50(22,7) 12,16(22,7)			GJ
	26	Fe+++	H	H	25,92(30,4)	2,06(1,69)	9,41 (11,8)	19,00(27,0)	14,55(15,7)			O CO
	27	Hg++	H	H	15,43( i8,0)	1,48(1,10)	5,69(7,0)	12,85(16,0)	53,7(50,0)
	28	HgOAc+	H	H	16,66(16,7)	1,51(1,39)	3,92(3,88)	9,05(8,91)	56,03(55,8)		20,	93(21,2)
	29	Zn++	H	Cl	20,63(21,6)	0,85(0,60)	7,78(8,40)	18,02(19,2)	20,32(19,6)	Cl:	32,	08(35,2)
	30	Zn++	Cl	Cl	17,60(17,9)		6,50(69)	15,17(15,9)		Cl:

Sl P

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13/1955

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2UA3209

109813/1955

- 31 - 2UA3209

Die neuen Hydroxyisothiazole der Erfindung sind biozidaktive Verbindungen und^ daher geeignet zur Kontrolle von lebenden Organismen, insbesondere Mikroorganismen. Aus diesem Grunde sind sie besonders wirksame bakterizide, algaezide, fungizide, slimizide und pestizide Mittel. Ferner besitzen diese neuen Verbindungen die unerwartete Eigenschaft, daß sie widerstandsfähig gegen eine Inhibierung durch übliche Zusatzstoffe oder Verunreinigungen, wie Lecithin, normales Pferdeserum, Alkylbenzolsulfonate, wasserlösliches Lanolin, Natriumchromat, Uatriumnitrit, Glycerin, Propylenglykol u.dgl. sind.

Abgesehen von den neuen substituierten 3-Hydroxyisothiazolen, die hier offenbart werden, wurde auch festgestellt, daß gewisse bekannte Hydroxyisothiazole ebenfalls biozide Aktivität besitzen. Diese Verbindungen sind in der Literatur bekannt, jedoch nicht hinsichtlich irgendeiner bioziden Aktivität vor der vorliegenden Offenbarung. Hierzu gehören die folgendem

3-Hydroxyisothiazol, 5-Methyl-3-hydroxyisothiazol, ^-Brom-S-methyl-S-hydroxyisothiazol, ^Cyan-i-methylthio-^-hydroxyisothiazol, 5-Phenyl-3-hydroxyisothiazol, 4-Carbamoyl-5'-anilin-3-hydroxyisothiazol und

Die antibakterielle Aktivität wurde durch Reihenverdün-Jiungeteat {Brühe-Titer-Test) bewertet, wobei eine Reihe von

109813/1955

-32- 2U432Q9

verschiedene Verdünnungen einer Testverbindung enthaltenden, Brühe^ und ein Organismus,ausgehend von 1 : 1OOO, jeweils um die Hälfte verringert wurden. Die erhaltenen Werte finden sich in den Tabellen II und Ha und zeigen die größte Verdünnung, bei der die Prüfverbindung eine vollständige Kontrolle des Organismus lieferte. Als Bakterienorganfemen wurden bei dieser Prüfung Staphylococcus aureus (S. aureus) und Escherichia coli (E. coli) verwendet.

Fungizide Bewertungen der Isothiazole wurden nach dem Standard-G-lasstreifensporenkeim-Test (vgl. Phytopathology, 33i 627 (1943) unter Verwendung von Sporen von Alternaria solani (Alt.), Sclerotinia fructicola (Sei.) und Stemphylium sarcinaeforme (Stern.) oder Botrytis cinerea (Bot.) oder nach dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung von Aspergillus niger (A. niger) und Rhizopus stolonifer (Rhiz.) als Testorganismen durchgeführt. Die Werte in Tabelle II für die Ergebnisse des Glasstreifensporenkeimtestes sind in Teilen je Million angegeben, welche wirksam 50 # der Sporen kontrollierten. Die Werte in Tabelle Ha zeigen die höchste Verdünnung, bei der die Prüfverbindung den Organismus vollständig kontrollierte.

Die 3-Hydroxyisothiazole der Erfindung sind auch wirksam als Algaezide. Die algaezide Aktivität der 3-Hydroxyisothiazole wurde nach dem Fitzgerald-Test (Applied Microbiology, 7, 205-211, No. 4, 1959) ermittelt. Tabelle III zeigt die Teile je Million an geprüftem 3-Hydroxyisothiazol, die für vollständige Kontrolle des Organismus notwendig sind. Chlorella

109813/1955

.- 33 -

pyrenoidoaa (Chlorella) und Schwarzalgen (oscilatoria ap.) waren die bei diesem Teat verwendeten Algen.

• - 34 -

10 9813/1955

Tabelle II

Beispiel Έτ.

Mikrobiologische Aktivität Fungizid-Bewertung

Alt.

10
3-Hydroxyisothiazol

5-Methyl-3-hydroxyiao-

thiazol

4-Brom-5-methyl-3-hydroxyisothiazol

4-Cyan-5-methylthio-3-hydroxyisothiazol

200-1000

<1

10- 50 50-200 50-200

Sei.

Stem (Bot. )

50-200

1- 10

50-200

50-200

200-1000

200-1000

1-

10-50 200-1000 50-200

10- 50	10-	50	200-1	000
50-200	200-	1000	1-	10
50-200	50-	200	50-	200

Bakteriostatische Bewertung S. aureua E. ooli

1:8000 1:8000 1:64000 1:32000 1:32000

2000 2000 1000 1000 1000

1:16000

<1: 1000

1: 1000

1: 2000

1	:4000
1	:8000
1	1128 000
1	: 32000
1	: 32000
1	: 8000
1	: 32000
<1	: 1000
1	: 1000
1	: · 1000
1	: 32000
1	: 1000

1: 1000

1000

CO KJ CD CO

- 35 Tabelle Ha

Mikrobiologische Aktivität

Bei-	Fungiatatlache	Bewertung	2000	—	Bakterioatatische	E.	Bewertung
spiex Nr.	A. Niger	Rhiz.	2000	250000	S.aureus	1:	coli
12	<18 2000	<1:	2000	16000	1s 1000	1s	1000
11	1s 2000	<1:	2000	16000	1s 1000	1s	1000
13	18 2000	1:	2000	64000	1s 8000	-Oi	4000
14	<1s 2000	O-	32000	16000	1: 1000	<1:	1000
15	<1: 2000	<1:	2000	8000	1s 1000	1s	1000
16	1s16000	Ii	2000	1: 8000	1s	1000
17	<1: 2000	<M	16000	1s 2000	1s	1000
18	<1s 2000	<1:	32000	1s 1000	1:	1000
19	1s 4000	1s		1s 16000	1:	32000
20	1:16000	1s	32000	1 s -8000	1:	16000
21	—	-	32000	1:125000	1:	125000
22	1s32000	1s	32000	1: 16000	1:	16000
23	1$32000	1i	32000	1: 32000	1:	32000
24	1:32000	Ir	16000	1: 16000	1:	32000
25	1s 32000	1 s	16000	1s 32000	1:	32000
26	1s 8000	1:	1: 16000	1:	16000
27	1s 8000	1:	1:128000	1:	32000'
28	-		1s 64000	1:	32000
29	Is 8000	1:	1s 32000	1:	64000
31	1t 4000	1s	1:128000	1:	32000
32	1s 4000	1:	1:128000	1:	64000
33	1:32000	1:	1:1000000	1 :	64000
34	1s 8000	ti	1s 8000	1:	8000
35	1: 8000	1:	1:256000	1000

109813/1955

-.56 -

- 36 Tabelle Ha (Fortsetzung)

20A3209

Bei-

apiel

Nr. A. Niger

1: 2000

1: 8000

1: 8000

1: 4000

1: 8000
1:16000

1: 8000

5^-Phenyl- 1:4000

3-hydroxy-

isothiazol

4-Carbamoyl- 1:2000 5-anilin-3-hydroxyisothiazol

4-Cyan-5-anilin-3-hydroxyisothiazol

Rhiz,

1: 4000 1ί 8000 1:16000 1:16000 1:16000 1:32000 1:32000 i: 8000

1: 2000

1:2000 1: 2000 S.aureus

1: 2000

1: 4000
1:16000

1: 8000

1: 8000

1: 8000

1: 8000

1: 1000

1: 1000

1: 2000

E.coli

1: 2000 1: 4000 1:16000 1:32000 1:16000 1:16000 1:16000 1: 1000

1: 1000

1: 1000

- 37 -

109813/1955

Beiapiel Nr.	Chioral
1	5
2	10
3	<0,5
4	1
vn	5
6	5
7	20
13	>10
19	10
20	2
21	2
22	2
23	2
24	2
25	2
26	2
27	1
29	vn
33	1
34	VJl
35	CVl
37	10

_ ₃₇ _ 2ÜA3209

Tabelle III Algaeatatiache Bewertung

Algaeatatiaohe Mindeatkonzantration (ppm) Schwarzalgen

5 10

1 2 2 < 20 20

> 20 10 0,5 0,5 0,5

0,5 10

2 10

- 38 -109813/1955

-38- 2ÜA3209

Tabelle III (Fortsetzung)

Beispiel Nr.	Chlorella	Schwarzalgen
38	5	>10
39	10	VJl
40	2	>10
41	2	2
42	2	1

3-Hydroxyisothiazol 1,25 5

5-Phenyl-3-hydroxyieothiazol - 10

Weitere fungizide Aktivität seitens der Hydroxyisothiazole wurde durch ihre Verwendung bei Saatbehandlungaanwendungen nachgewiesen. Unter Saatbehandlung ist die Ausbreitung eines biozid-aktiven Materials über eine Saat zu verstehen, die dem Angriff von Mikroorganismen, insbesondere Fungi, ausgesetzt ist, und das biozid-aktive Material wird in einer Menge benutzt, die wirksam ist, um solche Mikroorganismen ohne schädlichen Einfluß auf die Saat zu kontrollieren. Unter den häufigsten Umständen wird das biozid-aktive Material, in diesem Fall Hydroxyiaothiazol oder dessen Verbindung, auf den Oberflächenbereich der zu behandelnden Saaten aufgebracht. Dies kann nach den verschiedenen in der Technik bekannten Methoden, z. B.Sc^lammbildung, Aufsaugen, Zerstäubung, Versprühung u. dgl., geschehen. Die Menge des für eine wirksame Saatbehandlung erforderlichen Hydroxyisothiazols kann je nach den Bedingungen, z. B. der Art der Saat, der Art der Aufbrin-

109813/1955 -59-

gung, des Bodens, den atmosphärischen Bedingungen usw, schwanken. Im allgemeinen wird eine Aufbringung im Bereich von etwa 7 bis 565 g (0,25 bis 20 Unzen) aktiver Bestandteil, nämlich Hydroxyisothiazol, je 45,4 kg (100 Pfund Saat) für die Kontrolle aller unerwünschten Mikroorganismen,und somit für den Schutz der Saat, ausreichend sein. Eine Aufbringung des aktiven Bestandteiles im Bereich von etwa 28 bis 280 g (1,0 bis 10 Unzen) je 45,4 kg (100 Pfund Saat) ist bevorzugt.

Eine Verauchstechnik diente zum Nachweis der Wirksamkeit dieser Verbindungen für die Saatbehandlung, Zu diesem. Zweck wurden zwei Gruppen von 100 Maissamen jeweils mit dem zu bewertenden Hydroxyisothiazol in einer Menge von 28 bis 59 g (1 bis 2 Unzen) je 36,35 1 (1 Scheffel)Saat eingesehlämmt. Zu Vergleichezwecken wurde auch eine unbehandelte Kontrolle hinzugezogen. Nach der Trocknung wurden die Saaten in einen Mistboden gepflanzt, der mit Pythium versetzt war und einen hohen Feuchtigkeitsgehalt besaß. Die Maissaaten wurden eine Woche lang in diesem Boden bei etwa 10⁰C ä gehalten, um eine Infektion zu gestatten. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde die Temperatur bei etwa 21 bis 27° C gehalten, um so die Keimung der nicht-infizierten Saat zu gestatten. Die Zahl der keimenden Saaten wurde nach Auftauchen der Pflanze gezählt. Diese Werte finden sich in der folgenden Tabelle.

- 40 1 0 9 813/1955

Tabelle IV Saatbehandlung

Prüfverbindung Pflanzenanzahl keimend .je 200 Samen

(unbehandelt) 10

" 5-Ohlor-3-hydroxyisothiazol 122

A-Brom-i-chlor-J-hydroxyisothiazol 104

4,5-Dichlor-3-hydroxyieothiazol 131

4-Methyl-5-chlor-3-hydroxyisothiazol 94-

3-Hydroxyisothiazol 150

3-Hydroxyisothiazol-Zinksalz 175

™ 5-Chlor-3-hydroxyisothiazol-Zinksalz 132

Die Bewertung der Hydroxyisothiazole hinsichtlich der Pestiziden Aktivität bewies eine ausgezeichnete Kontrolle zahlreicher Nematoden, Miten, Insekten, wie Käfer, Blattläusen usw. Einige typische Nematoden, Insekten und Miten, die zwecks Kontrolle mit den Verbindungen nach der Erfindung behandelt wurden, sind folgende: nördliche V/urzelknoten-Nematode (Meloidogyne hapla), Mexikanischer Marienkäfer ^ (Epilachna varivesta), Schwarzer Teppichkäfer (Attagenus piceus), Falscher Schwarzkäfer (Tribolium confusum), Kornkäfer (Sitophilus granarius), Zweigefleckte Mite (Tetranychus urticae), Hausfliege (Muaca domestica), Raupe der südlichen Baumwollmotte (Prodenia oridania), deutsche Küchenschabe (Blattella germania) und Grüne Pfirsichlaus (Myzus persicae).

Im allgemeinen erfolgt die Kontrolle eines lebenden Organismus gemäß der Erfindung dadurch, daß man den Organismus

109813/1955 _ ₄₁ _

mit einem Hydroxyisothiazol in einer Menge behandelt.,- die zu seiner Kontrolle wirksam ist. Jede in der Technik bekannte Methode kann zur Verteilung der Hydroxyisothiazole in solcher Weise verwendet werden, daß man den gewünschten Kontakt mit dem zu kontrollierenden Organismus erreicht. Versprühen und Verräuchern sind typische derartige Methoden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können ohne weiteres als Slimizide, Algaezide, Bakterizide und fungizide an jedem Ort, insbesondere in wässrigen Medien, wie z. B. Wasserkühlsystemen, Schwimmbecken, Papierstoffverfahren, wässrigen Polymerdispersionen, Wasserfarben u. dgl. verwendet werden. Außerdem können diese Verbindungen und ihre Ansatzmassen beispielsweise als Gewebe- und Lederschutzmittel, kosmetische Schutzmittel, Seifenzusatzstoffe, hygienische Zusatzmitt-el, z. B. in Waschseifen und Detergentien, und als Schutzmittel für Metallbearbeitungsverbindungen, wie emulgierbare Schneidöle, Brennstoffpräservative, Faserspinnappreturbiozide u. dgl., wirken.

Im allgemeinen kann ein Ort, der der Verunreinigung durch Mikroorganismen ausgesetzt ist, gemäß der Erfindung dadurch geschützt werden, daß man in die betreffende Stelle ein Hydroxyisothiazol oder ein Salz eines solchen in einer Menge einbringt, die zur Kontrolle der Mikroorganismen wirksam ist. Der Ausdruck "Verunreinigung" soll jeden Angriff durch Mikroorganismen umfassen, der zu einer chemischen oder physikalischen Verderbnis oder Zersetzung der Stelle wie zur Verbrei-

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tung der Organismen innerhalb der Stelle mit oder ohne begleitenden schädlichen Einfluß führt. Die genau erforderliche Menge an Hydroxyisothiazolen hängt natürlich von dem zu schützenden Medium, den zu kontrollierenden Mikroorganismen, den jeweils verwendeten Hydroxyisothiazolen bzw. solche enthaltenden Massen u. dgl. ab. Bezeichnenderweise erhält man in einem flüssigen Medium ausgezeichnete Kontrolle, wenn die Hydroxylsothiazole in einem Mengenbereich von 0,1 bis 10.000 ppm oder 0,00001 bis 1 #, bezogen auf das Gewicht des Mediums, eingebracht werden. Ein Bereich von 1 bis 2000 ppm wird bevorzugt.

Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Kontrolle" den Effekt eines Mittels, der in nachteiliger Weise die Existenz oder das Wachstum jedee lebenden Organismus oder Mikroorganismus beeinträchtigt. Dieser Effekt kann in einer völligen Abtötung, Ausmerzung, Wachstumaunterbrechung, Inhibierung, zahlenmäßiger Reduktion oder jeder Kombination hiervon bestehen.

überraschende fungistatische Aktivität durch die Isothiazole wurde festgestellt, wenn sie als Farbpräservative und Farbfungistate verwendet wurden. Mikrobielle Aktivität in Farbemulsionen auf Wassergrundlage oder Ölgrundlage wird wirksam verhindert, wenn diese Verbindungen in die Farbe eingebracht werden. Die Isothiazole sind auch sehr wirksame Mittel gegen Mehltau für Farbanatriche, wenn eie in die Farbansätze eingebracht werden»

- 43 109813/1955

Die Hydroxyl s ο thiazole nach der Erfindung sind "besonders als landwirtschaftliche Fungizide brauchbar. Als solche sind sie besonders wertvoll, wenn sie in einer fungiziden Masse angesetzt sind. Solche Massen enthalten normalerweise einen landwirtschaftlich verträglichen Träger und die hier angegebenen Verbindungen als aktive Mittel. Soweit erforderlich oder wünschenswert, können oberflächenaktive Mittel oder sonstige Zusatzstoffe eingearbeitet werden, um gleichmäßig angesetzte Gemische zu liefern. Unter landwirtschaftlich verträglichen Trägern ist jede Substanz zu ver- ( stehen, die zur Auflösung, Dispergierung oder Verteilung des darin eingebrachten Ghemikals gebraucht werden kann, ohne die Wirksamkeit des toxischen Mittels zu beeinträchtigen, und die

iland-

für die Umgebung ,wie den Boden, die Anlage und>wirtschaftlichen Aufwuchs keinen dauernden Schaden ergibt.

Bei Verwendung als Pestizide werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich in einen landwirtschaftlich verträglichen Träger aufgenommen oder so angesetzt, daß sie für anschließende Verteilung geeignet gemacht werden. Beispielsweise ™ können die Hydroxyisothlazole als benetzbare Pulver, Emulsionskonzentrate, StäubejK, Granulat ansät ze, Aerosol oder fließfähige emulgierbare Konzentrate zubereitet werden. In solchen Ansätzen sind die Hydroxyisothiazole mit einer Flüssigkeit oder einem festen Träger verdünnt und können gewünschtenfalls auch geeignete oberflächenaktive Mittel enthalten.

_ 44 109813/1955

Verbindungen nach der Erfindung können in einer rait Wasser mischbaren Flüssigkeit, wie Äthanol, Isopropanol, Aceton u. dgl., aufgelöst werden. Solche Lösungen verbreiten sich leicht mit V/asser.

Die Isothiazole können auf feinteiligen, festen Trägern, z. B. Tonen, anorganischen Silikaten, Carbonaten und Kieselsäuren aufgenommen oder damit vermis ent werden. Auch können organische Träger verwendet werden. Staubkonzentrate werden gewöhnlich so angesetzt, daß die Hydroxyisothiazole darin 20 bis 80 "U ausmachen. Pur' die endgültigen Verwendungen werden diese Konzentrate normalerweise mit zusätzlichem Feststoff auf etwa 1 bis 20 tfo verdünnt,.

Benetzbare Pulveransätze erhält man, indem man die Verbindungen nach der Erfindung in einem inerten, feinverteilten, festen Träger zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel einarbeitet, das aus einem oder mehreren Emulgier-, Benetzungs-, Dispergier- oder Versprühungsmitteln oder einem Gemisch solcher bestehen kann. Die Hydroxyisothiazole liegen gewöhnlich im Bereich von 10 bis 80 Gewichts-^, und die oberflächenaktiven Mittel liegen gewöhnlich im Bereich von 0,5 bis 10 G-ewichts-^· vor. Zu den üblicherweise verwendeten Emulgier- und Benetzungsmitteln gehören polyoxyäthylierte Derivate von Alkylphenolen, Fettalkoholen, Fettsäuren und Alkylaminen; Alkylarensulfonate und Dialkylsulfosuccinate. Zu den Versprühungsmitteln gehören solche Stoffe wie G-lycerinmannitan-

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laurat und ein Kondensat von Polyglycerin und Oleinsäure, modifiziert mit Phthalsäureanhydrid. Zu den Dispergiermitteln gehören solche Stoffe, wie das Natriumsalz des Mischpolymers aus Maleinsäureanhydrid und einem Olefin, ζ* Β. Diisobutylen, Natriumligninsulfonat und Natriumformaldehydnaphthalinsulfonate.

Eine "bequeme Methode zur Zubereitung eines festen Ansatzes besteht unter Tränkung des festen Trägers mit dem Isothiazo.l mittels eines flüchtigen Lösungsmittels, wie '

Aceton. Auf diese Weise können auch Zusatzstoffe, wie Aktivatoren, Klebstoffe, Pflanzennährstoffe, Synergistica und verschiedene oberflächenaktive Mittel eingebracht werden.

Emulgierbare Konzentratansätze kann man herstellen, indem man die Isothiazole der Erfindung in einem landwirtschaftlich verträglichen organischen Lösungsmittel auflöst und ein im Lösungsmittel lösliches Emulgiermittel | zusetzt. Geeignete Lösungsmittel sind gewöhnlich nicht mit Wasser mischbar und finden sich unter den Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Betern, Alkoholen und organischen Amiden. Auch können Lösungsmitte Ige mische gewöhnlich verwendet werden. Die oberflächenaktiven Mittel, die als Emulgiermittel brauchbar sind, können etwa 0,5 bis 10 Gewichts-# des eaulgierbaren Konzentrats darstellen und in ihrem Charakter anionisch, katΙοί 098 13/ 1955

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nisch oder nicht-ioniach sein. Zu den anionischen oberflächenaktiven Mitteln gehören Fettalkoholsulfate oder -sulfonate , Alkylarensulfonate und -sulfosuccinate. Zu den kationischen oberflächenaktiven MJbbeln gehören Fettsäursalkylaminsalze und Jettsäurealkylquaternäre. Zu den nichtionischen Emulgiermitteln gehören Alkylenoxidaddukte von Alkylphenolen, Fettalkoholen, Mercaptanen und Fettsäuren. Die Konzentration der aktiven Bestandteile kann von 10 bis 80 %, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 50 %, schwanken.

Zur Verwendung als phytopathogene Mittel können diese Verbindungen in einer ausreichenden Wirkungsmenge aufgebracht werden, um die gewünschte biozide Aktivität in bekannter Weise auszuüben. Gewöhnlich gehört hierzu die Aufbringung der Hydroxyisothiazole an der zu schützenden Stelle in einer wirksamen Menge, wenn sie in einem landwirtschaftlich verträglichen Träger eingearbeitet sind. In gewissen Fällen kann as Jedoch erwünscht und vorteilhaft sein, die Verbindungen unmittelbar auf die zu »nützende Stelle aufzubringen, ohne eine nennenswerte Trägerineng· zu benutzen. Dies ist eine besonders wirksame Methode, wenn die physikalische Natur der Hydroxyisothiazole derart ist, daß sie die Aufbringung in einer geringen Volumenmenge gestatten, d. h. wenn die Verbindungen in flüssiger Jörn oder praktisch löslich in höher siedenden Lösungsmitteln vorliegen.

Di· Aufbringungerate wird natürlich je nach de» Zweck

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einer solchen Aufbringung, der verwendeten Hydroxyisothia-2öle, der Verbreitungsfrequenz u. dgl. abhängen.

Zur Verwendung als landwirtschaftliche Bakterizide und Fungizide können verdünnte Sprays mit Konzentrationen von etwa 23 bis 9100 g (0,05 "bis 20 Pfund) aktiver Hydroxyisο-thiazolbestandteil je etwa 380 1 (100 Gallonen Spray) aufgebracht werden. Gewöhnlich werden etwa 45 bis 4540 g (0,1 bis 10 Pfund) je etwa 380 1 (100 Gallonen) und vorzugsweise etwa 60 bis 2270 g (0,125 bis 5 Pfund) je etwa 380 1 (100 Gallonen) verwendet werden. In stärker konzentrierten Sprays erhöht sich der aktive Bestandteil um einen Faktor Tion 2 bis 12. Mit verdünnten Sprays erfolgt die Aufbringung auf die Pflanzen gewöhnlich bis Ablaufen eintritt, worauf die Stoffe mit stärker konzentrierten Sprays von geringerem Volumen als Nebel aufgebracht werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können als einziges biozides Mittel oder auch in Verbindung mit anderen Fungiziden, Insektiziden, Mitiziden und vergleichbaren ' f Pestiziden gebraucht werden.

Bezüglich der im vorstehenden beschriebenen Isothiazole, wird auch Bezug genommen auf die deutsche Patentanmeldung P 1 695 669.7 vom 17. Februar 1968.

1098 1 3/1955

Claims (13)

1. Patentansprüche

   .JSalz einer starken Säure, eines Alkalikations, eines Erdalkalikations, eines Übergangsmetalltations, eines quaternären Ammoniumkations, eines quaternärenPhosphoniumkations, oder einer primären, sekundären oder tertiären organischen Base als Kation, mit einer Verbindung der Formel

   ,0H

   worin Z Wasserstoff, (C₁ bis CL)-AIiCyI, eine C arb oxy gruppe, (C,, bis CL) -C arb alkoxy gruppe, eine Nitrogruppe , Halogen oder Cyan und

   Z¹ Wasserstoff, (G₁ bis C^)-Alkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, (C^ bis C^)-Alkylsulfinyl, Aralkylsulfinyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, (C₁ bis C^, )-Alkylsulfonyl, Aralkylsulf onyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (C₁ bis C_<i,)-Alkylthio, Aralkyl thio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Arylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylami.no mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   - 49 -

   1 0 9 8 1 3 / 1 9 B 5
2. 2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasserstoff (C₁ - Ci₁)-Alkyl, Carboxy, (C. - C..)-Carbalkoxy, Carbamoyl, eine Mtrogruppe, Halogen oder Cyan bedeutet, Z^f entweder , wenn Z Cyan, Carboxy, (C₁ - C^-Carbalkoxy oder Carbamoyl ist, Wasserstoff,(C₁ - C^J-Alkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen,(C₁ - C^-Alkylsulfinyl, Aralkylsulfinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, (C₁ - C^)-Alkylsulfonyl, Aralkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylamine mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder_tsofern Z Nitro ist, Wasserstoff, (C₁ - C_i()-Alkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen,oder sofern Z (C₁ - CjJ-Alkyl ist, Waserstoff, (C₁ - CJ· Alkyl, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder (C₁ - Ch)-Halogenalkyl, oder sofern Z Halogen ist, Wasserstoff, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder (C₁ - Cj.)-Halogenalkyl, oder sofern Z Wasserstoff ist, Aralkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder (C₁- C^-Halogenalkyl.
3. 3. Salz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel bedeutet.

   OH

   A-

   worin A- das Anion einer starken Säure ist.
4. 4. Salz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   1098 13/1955

   Z .0 A' Ί] ι ι
   N

   worin Q ein Alkalikation, ein Erdalkalikation, ein Kation eines übergangsmetalles, ein quaternäres Ammoniumkation, ein quaternäres Phosphoniumkation oder ein primäres, sekundäres oder tertiäres organisches Basenkation bedeutet und η eine ganze Zahl gleich der Wertigkeit von Q ist.
5. 5. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z und Z' Wasserstoff bedeuten.
6. 6. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z¹ Halogen bedeutet.
7. 7· Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z¹ (CL-Cn)-Alkyl bedeutet.
8. 8. Salz nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein Alkalikation, ein Erdalkalikation oder ein Kation eines übergangsmetalles ist.
9. 9. Verfahren zur Kontrolle eines Mikroorganismus, dadurch gekennzeichnet, daß man den Mikroorganismus mit einem Salz gemäß Anspruch 1 in einer ausreichenden Menge behandelt.
10. 10. Verfahren zum Schutz eines der Verunreinigung durch Mikroorganismen ausgesetzten Ortes, dadurch gekennzeichnet, daß man in den Ort ein Salz gemäß Anspruch 1 in einer für die Kontrolle des Mikroorganismus wirksamen Menge einbringt.

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11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Ort aus einem wässrigen Medium besteht.
12. 12. Verfahren zum Schutz einer dem Angriff von Mikroorganismen ausgesetzten Sat, dadurch gekennzeichnet, daß man über die Saat ein Salz gemäß Anspruch 1 in einer zur Kontrolle der Mikroorganismen ausreichenden Menge verteilt.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroorganismen aus Fungi bestehen.

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