DE2036324A1 - 2,4 Dihydro 6 phenyl IHs triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodia zepin 1 one, ihre Saureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
2,4 Dihydro 6 phenyl IHs triazol eckige Klammer auf 4,3 a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodia zepin 1 one, ihre Saureanlagerungssalze und Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHST
2 t. Juli !370
Unsere ITr. 16 445
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., Y.St.A.
2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-aj [Ί ,4j"benzodiazepin-1-one,
ihre Säureanlagerungssalze und Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen
Gegenstand der Erfindung sind 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-striazol[4,3-aj
Jj ,4j benzodiazepin-1-one der allgemeinen Formel
l2
III
1U9809/222Ö
in der R.., R„ und R, V/assers toff oder Alkylreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethylgruppen
oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-,
Alkylsulfonyl-, Alkanoylaminö- uder Dialkylaminogruppeη
darstellen, in denen der Alkylanteil 1 "bis 3 Kohlenstoffatome enthält f und R. und R^- Wasserstoff oder Alkylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureanlage rungs sal ze .
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
besteht darin, daß man nach folgendem Reaktionsschema
0 Il
NH-NH-C-OR,
Rr
R3
III
R,= Alkyl
= H, Alkyl
109809/222Ö
ein 1^-Dihydro-S-phenyl-ZH-i,4-benzodiazepin-2-thio2i (I)
durch Kondensation mit einem Alkylcarbazat zum entsprechenden 3-(5-Phenyl-3H-1,4-"benzodiazepin-2-yl)-carl3azinsäurealkylester
(II) umsetzt und diesen auf eine erhöhte Temperatur, z.B. über seinen Schmelzpunkt, erhitzt, worauf das
entsprechende 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolj_4,3-aJ. j.1 j4jbenzodiazepin-1-On-(III
, R = Η) entsteht. Die Verbindung III, R=H, wird auch erhalten, wenn man die erste Stufe der Umsetzung,
d.h. die Umsetzung von I mit dem Alkylearbazat bei hoher Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie 1-Butanol, durchführt. Die Alkylierung der Verbindung III,
R = H, ergibt die Verbindungen der Formel III, in der R,-ein
niederer Alkylrest ist. Die Verbindungen der Pormel III und II und ihre pharmakologisch geeigneten Säureanlagerungssalze
haben sedative und Tranquilizer-Wirkung auf Menschen, Säugetiere und Vögel.
Unter den niederen Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe
zu verstehen.
Beispiele für Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-,
3?ropoxy- und Isopropoxygruppe; Beispiele für Alkylthiogruppen
die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und Isopropylthiogruppej
Beispiele für Alkylsulfinylgruppen die Methylsulfinjfl-,
Äthylsulfinjfl-, Propylsulfinyl- und Isopropylsulfinylgruppej
Beispiele für Alkylsulfonylgruppen die Methylsulfοnyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und Isopropylsulfonylgruppej
Beispiele für Alkanoylaminogruppen * die Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino- und die
Diisopropylaminogruppe.
Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
die Acptylamiiio- und Propionylaraino/irunne und Dei spiele für Dialkylarainogrimpen
. ■
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Die neuen Verbindungen der Formel II und III einschließlich ihrer Säureanlagerun^ssalze haben sedative, Tranquilizer-
und muskelentspannende Wirkung und wirken dem aggressiven
Verhalten von Menschen, Säugetieren und Vögeln entgegen.
Die Säureanlagerungssalze der Verbindungen II und III umfassen erfindungsgemäß die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate,
Zitrate, Salicylate, Succ^inate, Halate, Maleate, die Salze
mit 2,2-Dihydroxy-1,1~dinaphthylmethan-3,3-dicarbonsäure,
Cyclohexansulfaminsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure und dgl., die durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III mit der stöchiometrisch
berechneten Menge der ausgewählten pharmakologisch geeigneten Säure erhalten werden.
Die sedative Wirkung des 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1j4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylesters
(A) und des 8-Chlor-
.ι* α, ,■ β>
2,4-dihydro-6-phenyl-s-triazolL4»3-aJ [1 , 4j benzodiazepin-1-ons
(B) wurde mit den nachfolgenden Tests bei Mäusen nachgewiesen:
M· «
iJied. Exp. Bd. 4,, S. 11 (1961)J: Die wirksame intraperitoneale
Dosis für 50 0Jo der Mäuse, EDc0? beträgt für (A) 20 mg/kg;
für (B) 3j5 mg/kg. Der Test ermittelt die Fähigkeit der
Mäuse, in einem senkrechten Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden hinauf- und aus ihm hinaus zuklettern. 50 °/o der Mäuse
gelang dies bei der ED1-Q nicht.
häuse in Petrischalen (Durchmesser 10 cm, Höhe 5 cm, teilweise
eingebettet in Holzspäne), klettern, wenn sie nicht
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behandelt wurden, in sehr kurzer Zeit heraus. Mäuse, die
länger als 3 Minuten in der Schale bleiben, zeigen eine Tranquilizer-Wirkung an. Die ED50 gibt die Dosis der Testverbindung
an, bei der 50 $ der Mäuse in der Schale bleiben. Die intraperitoneale ED,-q betrug in diesem Test für
(A) 32 mg/kgj für (B) 1,0 mg/kg; die orale ED50 für (B)
betrug 2,3 mg/kg.
Die nicht-behandelten Mäuse verließen das Podest in weniger
als 1 Minute, um auf den Boden des Standardkäfigs zurückzuklettern.
Behandelte Mäuse blieben länger als 1 Minute auf dem Podest. Die intraperitoneale ED^q betrug für
(A) 2 mg/kg; für (B) 3,5 mg/kgj die orale ED50 betrug für
(B) 3,5 mg/kg.
Mäusen in Gruppen von je 6 wurden die Testverbindungen (A)
und (B) injizierte 30 Minuten später wurden den Mäusen einschließlich unbehandelten Kontrollmäusen 2 mg/kg Nikotinsalicylat
injiziert. Bei den Kontrollmäusen zeigte sich eine ÜberStimulierung, d.h. (A) dauernde Krämpfe, gefolgt
von (2) tonischen Streckkrämpfen, gefolgt von (3) Tod. Eine intraperitoneale Dosis von 4 mg/kg von (A) oder von
1,4 mg/kg von (B) schützte 50 $> der Mäuse gegen (2) und
von 5 mg/kg von (A) oder 1,6 mg/kg von (B) gegen (3)\ die orale ED50 betrug für (B) 2 mg/kg, sowohl gegen (2) als
auch (3).
8-Chlor-2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-ä] £1
^j-benzodiazepin-i-on-hydrochlorid hat eine EDj-q
im Chimney-Test von 2,5 mg/kg
im Schalen-Test von 1,8 mg/kg
im Podest-Test von 2,2 mg/kg
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iei'liikotin-Antagonismus-Test ( 2 ) von 1,0 mg/kg
im Mkotin-Antagonismus-Test (.3 ) von 1,0 mg/kg
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verabreichungsformen
umfassen orale, parenterale und rektale Verabreichungsformen, z.B. Tabletten, Pillen, Pulverpäckchen, Dragees, Kapseln,
Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Präparate, Suppositorien und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel
oder Trägertwie Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Fette,
Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose
und dgl. können als Träger oder zum Überziehen verwendet werden. Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsaatöl
oder Erdnußöl können für die Herstellung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs verwendet werden.
Süßstoffe, Färb- und Geschmacksstoffe können ebenfallszugese.tzt
werden.
Pur Säugetiere und Vögel können Beifuttermittel mit Stärke,
Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl ο hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der Formeln II und III in Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg in den oben beschriebenen
oralen oder injizierbaren Präparaten verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Menschen, Säugetieren
und Vögeln zu beheben, wie sie z.B. auch auftreten, wenn Tiere (Hunde, Katzen, Pferde, Rindvieh, Zootiere)
verschickt werden.
Andere Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formeln II
und III können mit Fluokieselsäure hergestellt werden, die brauchbare Mottenschutzmittel darstellen. Die Trichloracetate
eignen sich als Herbizide gegen Johnson Gras , Ber muda Gras , gelben und grünen Fuchsschwanz und Quack-Grae .
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— ι —
Die Ausgangsstoffe der Formel I, d.h. substituierte oder unsubstituierte 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione
sind von G-.A. Archer und L.H. Sternbech in J. Org.
Chem. Bd. 20, S. 231 (1964) und in der US-Patentschrift
3 422 091 beschrieben. Diese Verbindungen (I) werden durch
etwa 45 Minuten langes Erhitzen der bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one
mit Phosphorpentasulfid in Pyridin hergestellt
(siehe Archer et al., oben). Die folgenden Verbindungen stellen repräsentative Ausgangsstoffe dar:
1,3-Dihydro-5-,ohenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thiai
6-Chlor-1,3-dihydro-5-(m-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
8-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion
9-Brom-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Nitro-1,3-dihydro-5-phen3''l-2H-1,4-benzodiazepin-2—thion
7-Pluor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-benzodiazepi5in-2-thion
7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-phenjrl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
9-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5- [p-(propionylamino)-phenylj 2-K-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Cyan-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
8-Cyan-1 ^-dihydro-i-Lp-i't^iil'U-ormethylJ-phenylj -2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Chlor-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4~benzodiazepin-2-thion
6-A"thylthio-1 ,3-dihydro-5-(o-bromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,8-Dichlor-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2E-1,4-benzodiazepin-2-thion
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8-Propoxy-7-brom-1, 3-dihydro-5-£m-(äthylsulfinyl)-phenylJ 2H-1
,4-"benzodiazepin-2-thion
9-Diisopropylamino-7-inethyl-1,3-dihydro-5-[m-(propylsulfonyl)·
phenyU -2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-ben.zodiazepin-2-thion
3-Methyl-1,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-I1IuOr-I ,3-dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1 ,4-"benizodiazepirL-2-thion
3-Methy1-1,3-dihydro-5-(p-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Hi tr 0-1 ,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1 ,4-"benzodiazepin-2-thion
8-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Brom-1 ,3-diliyäro-5-(o-bronip]aenyl)-2H-1 j,4-benzodiazepin-2-thion
7-Methylsulfinyl-1,3-dihydro™5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Methyl-1 ,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1 ,4-l3enzodiazepin-2-thion
7-Methylthio-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-
7-Cyan-153-diliyäro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1 ,^-Κβήζοάί&ζβφίη-2-thion
3,6,8-Trimethyl-1,3-dihydro-5-(o~chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
9-Propylsulfonyl-7-methyl-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1 ,4-tienzodiazepin-2-thion
7-Trifluormethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7-Dimethylamino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tbion
109809/222Θ
-I,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
7,8-Dicyan-1,3-dihydro-5- \j>- (me thylsulf onyl) -phenyl] -2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6,9-Dichlor-1,3-dihydro-5-(p-isopropylphenyl)-2H-1,4-benzo-
#diazepin-2-thion
6,8-Diäthyl-1,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
6-Hitro-1,3-dihydro-5-(o-cyanophenyl)-2H-1 ,4~l3enzodiazepin-2-thion
7,9-bis-(Dipropylamino)-1,3-dihydro-5-(o-nitrophenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
9-Acetylainino-1,3-dihydro-5-(p-cyanophenyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion
und dgl.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein
ausgewähltes 1,3-Dihyäro-5-phenyl-2H-1 ,4-"benzodiazepin-2-thion
(I) in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise in einem niederen Alkanol. , z.B. Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxid und dgl. mit einem Alkylcarbazat
(vorzugsweise im Überschuß) auf 60 bis 150° C, vorzugsweise auf die Rüclcflußtemperatur des Gemisches, erhitzt.
Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung unter Hindurchleiten von Stickstoff
durch das Reaktionsgemisch und bei Rückflußtemperatur 4 bis 48 Stunden lang durchgeführt. Dach Beendigung der Umsetzung
wird das erhaltene Produkt durch Einengen des Gemisches gewonnen und durch Kristallisation gereinigt. Bei
den niedrigeren Temperaturen erhält man den 3-(5-Phenyl-3H-1,4-ben0odiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester
(II). Bei den hiteren Temperaturen wird das 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-B-triazolC3y^)-qJ
[i ,4jbenzodiazepin-1-on (III, Rc = Wasaeretoff)
erhalten. Das gleiche Produkt erhält man aus
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- ίο -
dem Ester (II) durch Erhitzen auf etwa 190 bis 260° C unter
Stickstoff.
Die Verbindungen der Formel III, in der R1- ein Alkylrest ·
ist, v/erden durch Alkylierung von III (R5 = Wasserstoff)
in üblicher Weise hergestellt, z.B. mit einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, Diazomethan oder Diazoäthan und dergl.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
Beispiel 1 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Eine Mischung aus 1,43 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(0,005 Mol), 1,29 g Äthylcarbazat (0,015 Mol) und 50 ml absolutem Äthanol wurde 14 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, wobei man einen langsamen Stickstoff
strom durch das Gemisch leitete. Dann wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Methylenchlorid-Äthylacetat
umkristallisiert. Man erhielt 1,38 g (77 c/>
Ausbeute) an 3-(7-Chlor-5-phenyl-3K-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester}
Έ = 195,5 bis 197,5° C (Zers.). Die durch Umkristallisation aus dem obigen Eösungsmittelgemisch erhaltene
Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 198 bis 199° 0 (Zers.).
UV-Absorption (Äthanol); > max. = 213 (* = 30 600)} 229
(* = 27 750); 258 (€ = 28 050) j 339 ημι (f = 2 050).
Analyse: berechnet für C
C 60,59» H 4,80; Cl 9,94; N 15,70;
gefunden: C 60,57; H 4,73; Cl 9,98; N 15,40
1Ö9809/222i
Beispiel 2 3-(6-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 6-0hlor-1,3-dihydrc—5-phenyl-2H-1
,4-benzodiazepin-2-thion mit Äthylcarbazat in Äthanol
unter Rückfluß.
Beispiel 3 3-(7-Brom-5-phen3'l-3H-1 ,4-benzoäiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7-Brom-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 4 3-(9-Irifluormethyl-5-L(p-ProPi°nylamin°)~
pheny]J-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäure
äthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 9-'Irifluormethyl-1,3-dihydro-5-Li
p-propionylamino)-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 5 3-(8-Oyan-5-(p-trifluormethylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 8-Cyan-1,3-dihydro-5-(p-trifluormeΐhylphenyl)-2H—
1 ,4-benzodiazepin-2-thion mit Methjrlcarbazat in Methanol unter Rückfluß.
Beispiel 6 3-(8-Propoxy-7-brom-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäure-isopropylester
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1
1 09809/22 26
durch Erhitzen von 8-Propoxy-7-brom-1, 3-äihyä.ro-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-2H-1
,4-benzodiazepin-2-thion mit Isopropylcarbazat in 2-Propanol unter Rückfluß hergestellt.
Beispiel 7 3-(7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7-Hitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1
^-benzodiazepin^-thion mit Propylcarbazat in 1-Propanol unter Rückfluß.
Beispiel 8 3-(3,6,8-Trimethyl-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Bei- ■
spiels 1 durch Erhitzen von 3>6,8-Trimethyl-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 9 3-(7,8-Dicyan-5-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-
1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren- des Beispiels 1 durch Erhitzen von 7,8-Dicyan-i ,3-diihydro-5-(p- methylsulfonylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
Beispiel 10 3-(9-Acetylamino-5-(p-cyanophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
Di"ese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 1 durch Erhitzen von 9-Acetylamino-1,3-dihydro-5-(p-cyanophenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in Äthanol unter Rückfluß.
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Beispiel 11 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol-[4,3-aJ
J_1 , 4J,benzodiazepin-1-on
0,50 g 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
(0,0014 Mol) wurden unter Stickstoff 15 Minuten auf 197 bis 207° C erhitzt. Die gekühlte Schmelze
wurde aus Äthanol kristallisiert. Man erhielt 0,28 g der oben genannten Verbindung, die nach der Umkristallisation
aus Äthanol bei 255 bis 256° C schmolz.
UV-Absorption (Äthanol): ^.max. = 34 {6= 34 800) j 250
( S1= 15 600); Beugung bei 304 iiyi ( f = 1 560).
Analyse; berechnet für C^H^CIN.O:
C 61,84$ H 3,57; Cl 11,41} Ή 18,03}
gefunden: C 61,44; H 3,57; Cl 11,46; Ή 17,90 ■
Beispiel 12 7-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazoll3-a4
[.1 ,4Jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen des 3-(6-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylesters
auf 200 bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 13 8-Brom-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-aj
j_1,4] benzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen des 3-(7-Brom-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylesters
auf 200 bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 14 10-Trifluormethyl-2,4-dlhydro-6-(p-propionylaininophenyl)-1H-8-triazol£4,3-aJ
\J] ,4Jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Bei-
109809/2 220
-H-
spiels 11 durch Erhitzen des 3-(9-Trifluormethyl-5-(p-propionylaminophenyl)-3H-1,4-T3enzodiazepin-2-yl)-carbazinsäure
äthylesters auf 200 bis 210° C und Umrkistallisation aus
Äthanol.
Beispiel 15 9-Cyan-2,4-dihydro-6-(p-trifluormethylphenyl)
1H-s-triazol[4,3-aJ D ,4|'benzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen von 3-(8-Cyan-5-(p-trifluOrmethylphenyl)-3H-1,4-"benzodiazepin-2-yl)-cari3azinsäuremethylester
auf 200 "bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 16 9-Propoxy-8-brom-2 ,^-dihydro-o-Cm-äthylsulfinylphenyl)-1H-s-triazolL,4,3-a3
[,1 ,4jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen des 3-(8-Propoxy-7-brom-5-(m-äthylsulfinylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureisopropylesters
auf 200 bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 17 8-Mtro-2,4-dihyäro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazol[4,3-a]l
£i ^Jbenzodiazepin-i-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen des 3-(7-Mtro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurepropylesters
auf 200 bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 18 4,7,9-Trimethyl-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl) 1H-s-triazol[4,3-^
L1»4jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzen des 3-(3,6,8-Trimethyl-5-(o-chlorphenyl)
-3H-1,4-benzodlazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylestere
109809/222Ö
auf 200 "bis 210° C und Umkrist alii sation aus Äthanol.
Beispiel 19 8,9-Dicyan-2,4-dihydro-6-(p-methylsulfonyl-
phenyl)-1H-s-triazolC4,3-aj jj ,4jbenzodiazepin-1-on
Diese "Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels
11 durch Erhitzen des 3-(7»8-Dicyan-5-(p-methylsul — fcnylphenyl)-3H-1,4-"benzodiazepin-2-yl)-earbazinsäureäthylesters
auf 200 "bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 20 1O-Acetylamino-2,4-dihydro-6-(p-cyanphenyl)-1H-s-triazolL4»3-aj
[i , 4jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 11 durch Erhitzendes 3-(9-Acetylamino-5-(p-cyanophenyl)-3H-1
,4-benzodiazepin-2-yl)-car"bazinsäureäthylesters
auf 200 bis 210° C und Umkristallisation aus Äthanol.
Beispiel 21 7,9-Diäthyl-2,4-dihydro-6-(m-äthylphenyl)-1H-s-triazolj.4»3-aj
\J] ,4}benzoöiazepin-1-on
Eine Mischung aus 1,2 g 6,8-Diäthyl-1,3-dihydro-5-(m-äthylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
wurde mit 0,92 g Äthylcarbazat in 50 ml 1-Butanol 30 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert,
worauf man die oben genannte Verbindung erhielt.
Beispiel 22 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-aj fi ,4J -
benzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Bei- spiels 21 durch Erhitzen von 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
mit Äthylcarbazat in 1-Butanol unter Rückfluß.
109809/2226
Beispiel 23 8-C]ilor-2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-striazolQ|->
3-a3 [j ,4]benzodiazepin-1-on und sein Hydrochlorid
Eine Lösung von 1,0 g 8-Ghlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-striazol[j}-,3-aJ
J.1 ,4J benzodiazepin-1-on in 25 ml trockenem
Dimethylformamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit 0,145 g Natriumhydrid (58 °/oige Suspension von NaH in Mineralöl)
behandelt. Dieses Gemisch wurde auf dem Dampfbad 15 Minuten erhitzt, worauf man eine Lösung erhielt. Die
Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann mit 0,5g
Methyljοdid in etwa 5 ml Äther versetzt. Nachdem man das
Reaktionsgemisch 18 Stunden bei etwa 22 bis 24° C gerührt hatte, wurde es eingeengt und der Rückstand über 100 g
Silikagel chromatographiert, wofür man Äthylacetat-Cyclohexan
im Volumverhältnis 1ί1 verwendete. Die Fraktionen
9 bis 15 (jeweils 20 ml) enthielten das gewünschte Produkt. Durch Eindampfen dieser Fraktionen erhielt man 8-Chlor-2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazol£4,3-ä]
[j ,4J benzodiazepin-1-on. Diese Verbindung wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff
behandelt, worauf man 0,4 g des Hydrochlorids erhielt. Dieses schmilzt nach der Umkristallisation aus
Methanol-Äthylacetat bei 224 bis 235° C.
Analyse; berechnet für C^H^,ClN.0.HCl:
C 56,52} H 3,91} Cl 19,63} N 15,51} gefunden: C 56,27} H 4,00} Cl 19,49} N 15,44 .
8-Chlor-2,4~dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazol[A,3-aj-[J
,4J benzodiazepin-1-on wurde auch durch Umsetzung von 8-Chlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-aJ [i ,43benzodiazepin-1-on
in Methylenchlorid und Methanol mit Diazomethan bei etwa 0 bis 5° C. erhalten.
109809/2226
Beispiel 24 8-Chlor-2,4-dihydro-2-äthyl-6-phenyl-1H-striazolr|J-,3-aj
JJ ,^benzodiazepin-i-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 23 durch Umsetzung von 8-Ghlor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolj_4,3-a]
fi ,^-Jbenzodiazepin-i-on mit Natriumhydrid
und dann mit Äthylbromid.
Beispiel 25 8-Brom-2,4-dihydro-2-propyl-6-phenyl-1H-striazol[_4,3-aj
[i ^!"benzodiazepin-i-on
!Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 23 durch Umsetzung von 8-Brom-2,4-dihydro-6-phenyl-
1H-s-triazolf4,3-aJ £i ,4Jbenzodiazepin-1-on mi"k Natriumhydrid
und dann mit Propyljodid.
Beispiel 26 1O-Irifluormethyl-2,4-dihydro-2-isopropyl-6-(p-propionylaminophenyl)-1H-s-triazol-L4,3-aj
[1,4Jbenzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 23 durch Umsetzung von 10-Irifluormethyl-2,4-dihydro-6-(p-propionylaminophenyl)-1H-s-triazol[4,3-a]
JJ »4-jbenzodiazepin-1-on mit Natriumhydrid und dann mit Isopropyljodid.
Beiapiel 27 2,4,7,9-Tetramethyl-2,4-dihydro-6-(o-chlor-
phenyl)-1H-s-triazolU4,3-a3 [/1,4j benzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 23 durch Umsetzung von 4,7,9-Trimethyl-2,4-dihydro-6-(o-chlorphenyl)-1H-s-triazol[]4,3-a]
[i ,4lbenzodiazepin-1-on mit Natriumhydrid und dann mit Methyljodid.
109809/222Ö
Beispiel 28 8,9-Dicyan-2,4-dihydro-2-äthyl-6-(p-methyl-
sulfonylphenyl)-1H-s-triazol[4,3-a] JJ ,4J benzodiazepin-1-on
Diese Verbindung erhielt man nach dem Verfahren des Beispiels 23 durch Umsetzung von 8,9-Dicyan-2,4-dihydro-6-(p-methylsulfonylphenyl)-1H-s-triazol[4,3-aj
JJ ,4]benzodiazepin-1-on mit Natriumhydrid und dann mit Ä'thyljodid.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden andere 3-(5-I>henyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester
der Formel II durch Umsetzung von 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
der Formel I mit einem Alkylcarbazat in einem niederen Alkanol bei Rückflußtemperatur hergestellt,
nämlich:
3-(6-Chlor-5-(m-bromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Mtro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(>-illuor-5-phenyl-3H-1 ^-benzodiazepin-Z-yli-carbazinsäureathylester
3-(7-Trifluormethyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Cyan-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(6-Äthylthio-5-(o-bromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureme
thyle s ter
3-(6,8-Dichlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2- yl)-carbazinsäureäthylester
3-(8-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäuremethylester
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3-(7-Brom-5-(o-bromphenyl)~3H-1 , 4-benzoäiazepin-2~yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7-Methylsulfinyl-5-(o-fluorphenyl)-3H--1,4-benzodiazepin-2-yl).-carbazinsäurepropylester
3-(9-Propylsulf onj/l^-methj^l-^-phenyl-^H-i,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureisopropylester
3-(7-Dimethylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester
3-(7,8-Dicyan-5-(p-methylsulfonylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäth3>"lester
und dgl.
Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurden andere 2,4-Dihydro-6-phenyl-1H-8--triazoli,4j3"-aj
|J ,4jbenzodiazepin-1-one durch Erhitzen ausgewählter 3-(5-Phen3"l-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureallc;ylester
auf 190 bis 260 C hergestellt, nämlich
7-Chlor-2,4-dih3rdro-6- (m-bromi-henyl.) -1 H-s-triazol jj-, 3-aj jj
,4J ~benzodiasepin-1-on
8-Methyl-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol|.4,3-aJ j_1 ,4|benzodiazepin-1-on
8-Nitro-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolL4,3-aj \J ,4jbenzodiazepin-1-on
8-Fluor-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazoll_4,3J 11,4jbenzodiazepin-1-on
8-Trif luorme thyl-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol [4-, 3-a] 1.1
^jbenzodiazepin-ion
8-Cyan-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazoli-4,3-a| p ,4Jbenzodiazepin-1-on
8-0hlor-2,4-äihydro-6-( o-chlorphenyl) -1 H-s-triazol t,4,3-aJ U
>4J -benzodiazepin-1-on
7-ii.thylthio-2,4-dihydro-6-(o-bromphenyl)-1H-s-triazol-
£,4 j 3-^i D
>4J benzodiazepin-1-on
6,8-Dichlor-2,4-dihydro-6-(o-fluorphenyl)-IH-s-triazol-C4,3-aj
[1,4Jbenzodiazepin-1-on
109809/2226
9-liitro-2,4-dihydro-6-( o-chlorphenyl) -IH-s-triazol [4,3-a] D
> 44 benzodiazepin-1 -on
8-Brom-2,4-dihydro-6-(o-bromphenyl)-1H-s-triazol£4, 3-aJ-JJ
,4jbenzodiazepin-1-on
8-Methylsulfinyl-2,4-dihydro-6-(o-fluorphenyl)-IH-s-triazol-[4,3-a]
[1 ,4Jbenzodiazepin-1-on
1O-Propylsulfonyl-2,4-dihydro-8-methyl-6-phenyl-IH-s-triazol
j~4,3-a] D ,^benzodiazepin-i-on
8-Dimethylamino-2,4-dihydro-6-phenyl-1H-s-triazol [4,3-a]
[1 ,4Jl3enzodiazepin-1on
8,9-Dicyan —2,4-dihydro-6-(p-methylsulfonylphenyl)-IH-striazol
[4,3-aJ [1 ^benzodiazepin-i-on und dgl. ,
Die vorstehend genannten Verbindungen werden durch Umsetzung
mit stochiometrisch berechneten Mengen ausgewählter
Säuren in Wasser, Äthanol oder insbesondere mit den Halogenwasserstoffen in Äther hergestellt. Auf diese Weise
erhält man die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide,
Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Lactate, Tartrate,
Zitfate, Maleate, Malate, die Salze mit 2,2-Dihydroxy-1,1-dinaphthylmethan-3,3-dicarbsonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure,
Salicylsäure usw. der vorstehenden 2,4~Dihydro-6-phenyl-1H-s-triazolj.4»3-a]
[i ,4Jbenzodiazepin-1-öne und der
3-(5-Phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin-2-yl)carbazinsäureallcylester.
109809/2226
Claims (7)
- Patentansprüchejiy 2,4-Mhydro-6-phenyl-1H-s-triazol[4,3-aJ [1 ,4jbenzodiazepin-1-one der allgemeinen Formel IIIIIIin der R-, Rp und R, Wasserstoff oder -Alkylreste mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen darstellen, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und R, und R,- Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.
- 2. e-Ohlor-^^-dihydro-e-phenyl-IH-s-triazol^^-aJ £i ,^J-benzodiiizepin-1-on.
- 3. 8-0hlor--2,4-dihydro-2-methyl-6-phenyl-1H-s-triazol-[[4»3-a] p ,^benzodiazepin-i-on-Hydrochlorid.109Ö09/222Ö
- 4. 3-(5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester der allgemeinen formel IIIIin der R-, Rp und R, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyan-, * Trifluormethyl- oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkanoylamino- oder Dialkylaminogruppen bedeuten, in denen der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und R. Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Rg einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze.
- 5. 3-(7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureäthylester.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel I109809/222(9mit einem Alkylcarbazat zum entsprechenden 3-(5-I)henyl 3H-1,4--"benzoäiazepin-2-yl)-carbazinsäurealkylester der allgemeinen Formel II_NH-C-(IIumsetzt, in der Rg ein Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoff atomen ist, die erhaltene Verbindung auf etwa 190 bis 260° C erhitzt, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze umwandelt.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,3-Dihydro-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel I109809/2226mit einem Alkylcarbazat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureanlagerungssalz umwandelt.PurThe Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.Rechtsanwalt109809/2228
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85211269A | 1969-08-21 | 1969-08-21 | |
| US85211269 | 1969-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2036324A1 true DE2036324A1 (de) | 1971-02-25 |
| DE2036324B2 DE2036324B2 (de) | 1976-12-30 |
| DE2036324C3 DE2036324C3 (de) | 1977-08-18 |
Family
ID=
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2103531A1 (de) * | 1970-08-26 | 1972-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| FR2132767A1 (de) * | 1971-04-08 | 1972-11-24 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2134587A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-12-08 | Upjohn Co | |
| FR2134626A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-12-08 | Upjohn Co |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2103531A1 (de) * | 1970-08-26 | 1972-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| FR2132767A1 (de) * | 1971-04-08 | 1972-11-24 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2134587A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-12-08 | Upjohn Co | |
| FR2134626A1 (de) * | 1971-04-28 | 1972-12-08 | Upjohn Co |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2068511B1 (de) | 1974-08-30 |
| FR2068511A1 (de) | 1971-08-27 |
| DE2036324B2 (de) | 1976-12-30 |
| NL7012316A (de) | 1971-02-23 |
| DE2065678A1 (de) | 1974-11-21 |
| JPS4914754B1 (de) | 1974-04-10 |
| DE2065678B2 (de) | 1980-10-23 |
| CH538495A (de) | 1973-06-30 |
| US3646055A (en) | 1972-02-29 |
| DE2065678C3 (de) | 1981-11-26 |
| JPS4915279B1 (de) | 1974-04-13 |
| GB1254403A (en) | 1971-11-24 |
| BE755139A (fr) | 1971-02-22 |
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