DE2220623A1

DE2220623A1 - Neue 4H-s-Triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine

Info

Publication number: DE2220623A1
Application number: DE19722220623
Authority: DE
Inventors: Hester Jun Jackson Boling
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1972-04-27
Publication date: 1972-11-16
Also published as: FR2137714A1; FR2137714B1; US3734922A; BE783272A; DE2220623C2; NL7206301A; CH582179A5; JPS554110B1; ZA722627B; GB1324318A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. ni9.. Dl X-CHHM. WALTER

DR. J·/ . . ■:■··.:,·, ;·-ί. WOLFF DR. j , .. ,.-.j.-J ,,. _„!.■

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Unsere Nr. 17 8o7

The Upjohn Company Kalamazoo, Mch., Y.St.A

Neue 4H-s-Ti'iazolo/~4,5-a7/~1 ,j

Me vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-s-l'riazolo/~4,3-a7-/"~1 ,^benzodiazepine der Formel

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in der R Wasserstoff, einen niedrigen Alky Ire st mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl-, Mtromethyl-, Cyanmethyl-, einen niedrigen Alkoxymetliylrest mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen-Malkyläminome thy Ire st mit einer Alkylgruppe mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, niedri-. gen Alkylmercaptomethylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Pyrrolidinomethylrest, einen liest der Formel O

it
-C-ü-R¹, worin R¹ einen niedrigen

Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, R. Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, i'uryl-, Pyryl-, l'hienyl- oder niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, 'Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, und R, und R. V/asserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Hitrogruppe, irifluormethylgruppe, niedrigen Alkoxy-, niedrigen Alkylmercapto- oder niedrigen Dialkylaminorest, dessen Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufv/eist, darstellen, sowie deren pharmakologisch zulässige iJäureadditionssalze.

Als Beispiele für niedrige Alkylreste seien der hethyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest genannt. Beispiele für niedrige Alkoxymethylreste sind der Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-.. und Isopropoxymethylrestjfür niedrige Oialkylaminomethylreste der Dimethylaminomethy1-, Diäthylaminomethyl-, Methyläthylaminoinethyl-, Hethylpropylaminomethyl-, Äthylpropylaminomethyl-, iJipropylaminomethyl- und Diisopropylaminomethylrest, für niedrige Alleylmercaptomethylreste der hethylthioinethyl-, Athylthiomethyl-, Propylthiomethyl- und Isopropylthiomethylrest, für niedrige Alkenylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen der Vinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-

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■7

und Isopropenylrest. Als Beispiele für Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen seien der Oyelopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest genannt, für Cycloalkenyl·^ ste mit· 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen der 1-Gyclopentenyl-, 1-CyclohexenyL- und 1-Cycloheptenylrest. Unter die Bezeichnung Halogen fallen Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für niedrige Alkoxy-.reste sind der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxyrest, für niedrige Alky!mercaptogruppen der luethylthio-, Athylthio-, Propylthio- und Isopropylthiorest. Unter den niedrigen uialkylaminoresten seien der Idmethylamino-, liiäthylaciino- Iiipropylamino-, jjiisopropylamino-, Methyläthylamino-, !»lethylproxrylamino-, Äthyl propylamine- ^Hethylisopropylamino- und Athylisopropylaminorest genannt.

!uie neuen ^l-s-'JCriazolo/ 4,3-a7/~"i ,4,7¹beiizoö.iazepine der formel 1 liegen entv/eder in nicht-protonierter ^Α'οπη (freie Base) oder

/vor in protonierter Form (Säureadditionssalz), je nach dem pH-Wert des umgebenden Milieus. Sie Mlden beständige Protonate, d.h. pharmakologisch zulässige Säureadditionssalze, beim Ansäuern der freien Base mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, S chv/e feisäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, essigsäure, Propionsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Hexinsäure, Phenylbuttersäure, Naphthoesäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, i-jikotinsäure, Weinsäure., lialeinsäure, Apfelsätire, Paaioesäure, i.etiaansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Picrinaäure, Milchsäure und dgl. Umgekehrt können auch die freien Basen der neuen Verbindungen I aus einem Salz (z.B. dem Hydrochlorid oder dem uulfat) erhalten v/erden, indem man dieses mit einer Base wie z.B. ftetriumhydroxyd neutralisiert, mit einem nichtmischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform extrahiert, (.,en üiXtro.kt trocknet, etwa mit wasserfreiem Natriumsulfat, una das Lösungsmittel abdunstet.

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Eine Verbindung der i'ormel

in der R, R₁, Rp, R* und R, die obige Bedeutung besitzen, wird erhalten, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel II

II

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mit einem entsprechenden Hydrazid der Formel

2220S23

R-C-NH-NH,

III

in der R die obige Bedeutung besitzt, kondensiert.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können erhalten werden, indem man eine entsprechende bekannte Verbindung der Formel IV

IV

in welcher H₁, R₂, R, und R, die obige Bedeutung besitzen, mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Benzol, Toluol oder Xylol, etwa 3ο Minuten bis etwa 6 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 80 und etwa 14o C erhitzt. Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV ist in den U.S.-PS 3 1oo 77o; 3 179 656; 3 268 586; 3 338 886.und 3 466 328; BB-PS 619 lot und 662 24o; FR-PS 1391 752 und 1 455 o48; NL-PS 65/o7637, 67/o85568 und 69/o8966 und in J. Pharm.Sci, 53» 264 beschrieben.

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Bei der Durchführung des Verfahrens JÄftr Herstellung einer Verbindung der Formel I wird ein entsprechendes Thion-Auegangsmate rial II in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanolj 2-Butanol oder in Dioxan',. Dimethylsulfoxyd oder dgl.) zusammen mit dem Säurehydrazid der formel ΙΙΓ auf eine 'iemperatur zwischen etwa 60 und etwa 14o C (vorzugsweise auf Rückflußtemperatur) erhitzt. Gewöhnlich leitet man Stickstoff durch das Gemisch, um den. bei der Reaktion entstehenden .Schwefelwasserstoff zii entfernen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Säurehydrazid in einem etwa 2- bis etwa 5-fachen Überschuß über die theoretisch benötigte Menge verwendet, jedoch läuft die Reaktion auch mit geringeren oder größeren Mengen dieses i'eaktionsteilnehmers ab. Die reaktionszeit liegt zwischen etwa 1 und etwa 48 Stunden. Nach beendeter Umsetzung kann man das Produkt I in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemische isolieren, beispielsweise bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, indem man das Heaktionsgemisch in V/asser gieiöt und den resultierenden Niederschlag abfiltriert oder mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert. Dine v/eitere Reinigung des Produkts kann ebenfalls in konventioneller Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Eluierungschromatographie

an einex" adsorbierenden 3äule mit^ geeigneten Lösungsmitteln wie Aceton, Athylacetat, Äther, Methylenchlorid oder ^kellysolve B (Hexane) oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Ferner kann Gradienten-Eluierung aus einer adsorbierenden Säure mit geeigneten Lösungsmittelgemischen wie 1-iethylenchlorid/Skellysolve B, Aceton/Skellysolve B oder dgl. erfolgen.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze besitzen sedierende, hypnoti-

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sehe, krampflösende, Tranquilizer- und muskelentspannende Wirkung "bei Säugetieren und Vögeln; als· Futter zusatz erhöhen sie die Wachstumsgeschwindigkeit und E¹Utterausnutzung-"bei Hindvieh und Geflügel.

Die sedierende Wirkung der erfindungsgemäiSen Verbindungen wurde durch folgende 'Jests an Mäusen festgestellt:

Kamintest; (Med. kxp. 4, 145' (1961) ): Dieser Test ermittelt die Fähigkeit der häuse, innerhalb 3o Sekunden einen vertikalen Glaszylinder zu erklimmen und zu verlassen. Bei der wirksamen Dosis gelang dies 5oⁱ;i der Käu se nicht.

Schalentest: Aus Petrischalen (Durchmesser 1o cm, Höhe 5 cm, teilweise in Holzspäne eingebettet) klettern unbehandelte Mäuse in kurzer Zeit heraus. Verbleibt eine Haus mehr als 3 Kinuten in der Schale, so liegt ein Hinweis auf Tranquilisierung vor. Die ED₅₀ ist diejenige Dosis der Testverbindung, bei welcher 5o^ der Mäuse in der Schale verbleiben.

Podesttest: Unbehandelte Mäuse verlassen das Podest innerhalb weniger als 1 Kinute und klettern auf den Boden des Mäusekäfigs zurück. Tranquilisierte Mäuse bleiben mehr als 1 Minute auf dem Podest.

Nikotin-Antagonismus: In einer Sechsergruppe wird Mäusen die Testverbindung injiziert. 3o Minuten später wird diesen Mäusen und unbehandelten Vergleichstieren Nikotinsalicylat in einer Menge von 2 mg/kg injiziert. Die Vergleichstiere zeigen Überstimulierung, d.h. (i) aufeinanderfolgende Krämpfe, gefolgt von (2) tonischen Extensor-Anfallen, gefolgt von (3) dem Tod.

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Antagonismus gegen Strychnin (als Sulfat); Bei diesem Test wird. an Sechsergruppen der i'iere die Testverbindung oral verabreicht, und 3o Minuten später erfolgt intrapei'itoneale Verabreichung von 3 mg/kg Strychninsulfat. Die Anzahl der überlebenden nach 4 Stunden gibt ein Maß für die Aktivität der Ver-bindung als Muskelentspanner und Krampflöser, iine .uosis von 3 mg/kg ütrychninsulfat ist erfahrungs gemäß bei sämtlichen Vergleichstieren tödlich.

Die folgende, für die erfindungsgemäßen Produkte typische Verbindung zeigte (bei intraperitonealer Verabreichung) eine -^-Uc₀ gemäß nachstehender tabelle:

₅₀ (in mg/kg) Verbindung E. Sch P Ni Str

8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-tri-

azolo/4,5-a7/i ,4,7-

benzodiazepin (l) o,13 o,o71 o,25 o,o4 o,5

K = Kamintest

üch = üchalentest

l· = Podesttest

Hl = Nikotin-Antagonismus-(3)-test

ütr = Strychnin-Antagonismus

Als pharmazeutische Zubereitungsformen eignen sich für die erfindungsgemäßen Produkte solche zur oralen, parenteralen und rektalen Verwendung, z.B. '.Tabletten, Pulverpäcken, oachets, i)ra_t-:ees, Kapseln, Lösungen, suspensionen, sterile injizierbare l'Ormen, Suppositorien und dgl. Als !'rager oder

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Beschichtungsmassen können geeignete Verdünnungsmittel und ürägex'massen wie Kohlehydrate (Lactose) Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, haisstärke, Stearinsäure, hethylcellulose und dgl. verwendet werden. Zur Herstellung-von Lösungen oder Suspensionen können öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, BauDiwollsamenöl, Erdnußöl· oder dgl. verwendet werden. Ferner können Süßstoffe, Farbstoffe und Aromen zugesetzt werden.

Säugetiere und Vögeln kann man Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und dgl. herstellen.

Als Tranquilizer werden die Verbindungen der formel I in !»ösen von o,o1 bis 2o,o mg/kg in oralen oder injizierbaren Formulierungen verwendet zur Erleichterung von Spannungsund Angstzuständen bei Säugetieren oder Vögeln, wie sie beispielsweise bei Verfrachtungen auftreten.

Beispiel 1

7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (II).

Eine Lösung von 6,53 g 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Herstellung siehe J. Pharm. Sei. 53» 264),in 5oo ml trockenen Pyridine wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre mit 5,o5 g Phosphorpentasulfid auf dem Ölbad etwa 1 Stunde auf ca. 11o-12o°C erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Im Rückstand verbleibendes Pyridin wird durch aufeinanderfolgende Zugabe von Xylol und Toluol und Einengen im Vakuum nach jeder Lösungsmittelzugabe entfernt. Der dunkelbraune feste Rückstand wird mit einem Gemisch

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- 1ο -

aus wässriger Watriumcarbonatlösung und Chloroform verrieben und der resultierende feinteilige lederfarbene .Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol gelöst, mit Aktivkohle "entf^rit und kristallisiert, wobei man 3,39 g Produkt vom Schmelzpunkt. 249°C (Zersetzung) und o,559 g vom Schmelzpunkt 243°C (Zersetzung) erhält'. Die analysenreine Probe wird durch Kristallisieren aus iithanol hergestellt, dabei erhält man die 'I'itelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 245-246⁰C (Zersetzung), iündabsorption im UV-Spektrum (Xtnanol) Λ max 219 m.u (G = 21o5o),

Xmax 3o2 m/U (G= 241 oo).
Anal. Ber für G₁JH₁₀BrN-U: C: 5o,6i; h: 5,o3; Br: 24,o6;N:12,65;

C:	5o,61;	ii
S:	9,65;
C:	49,o2;	H
S:	9,59.

Gef.: C: 49,^2; H: 3,31; Br: 24,31;N:12,6o;

Beispiel 2

7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (II)

Zu einer heißen Lösung von 1 g (5 Millimol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2±i-1,4-benzodiazepin-2-on (Herstellung siehe FK-PS 1 391 752) in 15o ml Xylol werden 1,1 g (5 i'Iillimol) Phosphorpentasulfid zugesetzt. .Das Gemisch wird unter Rückfluß in Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden gekocht, dann abgekühlt und filtriert, wobei das Filtrat nur sehr wenig Material enthält. Der abfiltrierte Feststoff wird mit heißem Wasser behandelt und nochmals filtriert, das Filtrat wird mit 2obiger Natriumhydroxydiösung auf pH 6-8 eingestellt und der weiße Feststoff, der entstanden ist, wird durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Oabei werden 129 mg Rohprodukt erhalten. Der anfänglich erhaltene Feststoff wird nochmals mit wasser behandelt, die wässrige

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Phase wird mit l\iatriumbicarb"onatlösung basisch gestellt und dann mit heißem Äthylacetat extrahiert, wobei man 1 g eines braunen " liest stoff s eriiält. -uieses Material plus die 129 mg Rohprodukt werden an 13o g Silikagel unter Verwendung von 5o>"j lthylacetat/50/j Gyclohexan chroma/tographiert. Das aus der Säule erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umskristal lisiert, dabei erhält 455 mg Produkt vom Schmelzpunkt 2o5-2o6 G (Zersetzung). Eine vorgängig hergestellte Probe des Produkts 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-iiietliyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion schmolz bei 2o1-2o3 G.

Anal. Ber. für C₁₀H₉ClN₂U: C: 53,45; H: 4,o4; Ii: 12,47;

Cl: 15,78; S: 14,27;

Gef.: C: 53,29; H: 3,87; K: 12,16;

Cl: 15,88; S: 14,67.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung anderer bekannter 2H-1,4-Benzodiazepin-2-one als Ausgangsmaterialien, z.B.

(1) 7-Brom-1,3-dihydro-5-äthyl-2ij.-1 ^-benzodiazepin^-on,

(2) 1,3-Dinydro-7-nitro-5-propyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(3) 1,3-iJiiiydro-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1 ^-^benzodiazepin-^

(4) 1,3-jjihydro-7-fluor-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(5) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(3-PyI¹IdJ^l)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,

(6) 1,3-liiiiydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(7) 3-Äthyl-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-7-trifluormethyl-2xi-1,4-benzodiazepin-2-on,

(8) 1,3-L'ihydro-3-propyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-ben£iodiazepin-2-on,

(9) 1,3-lJihydro-7-methylthio-5-(2--pyridyl)--2H-1,4-benzodiazepin-2-on, . - ₍

(10) 1,3-i)ihydro-5-(5-pyridyl)-7-trifluormethyl-2Ji-1,4-benzouiazepin-2-on,

2098A7/1 1 Ö 7

(11) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(12) 7-Chlor-1,5-dihydro-5-(5-pyridyl)-9-trifluormethyl-2H-1 ^-benzodiazepin^-on,

(13) 7-I^(tluor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(4-pyridyl)-8-trifluormethyl-2H-1 ^-benzpdiazepin^-on,

(14) 1,3-Diliydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(15) 1,3-I>iliydro-7-jod-9-nitro-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(16) 7-Clilor-1,3-dihydro-5- (2-pyridyl7')-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(17) 1,3-J-)iliydro-7-nitro-5-(2-pyriäyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(18) 7-Brom-1,3-dihydro-9-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(19) 7-Brom-1,3-dihydro-3-metiiyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(20) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(21) 7-Brom-1,3-dihydro-3-methyl-5-(4-pyridyl)-2H-.1,4-benzodiazepin-2-on,

(22) 1,3-Dihydro-7-fluor-3-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzo-,diazepin-2-on,

(23) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-2h-1 ^-'benzodiazepin^

(24) 1,3-Dihydro-5-(-2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(25) 1,3-Bihydro-7-nitro-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(26) 1,3-Dihydro-9-methoxy-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(27) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-thienyl)-2h-1,4-benzodiazepin-2-on,

(28) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(29) 7-Ghlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

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(30) 7-Diäthylamino-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2J:i-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(31) 1,3-Mhydro-9-metliyltMo-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-■benzotiiazepin-2-on,

(32)- 7-Brom-8-fluor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(33) 7-Ghlor-1,3-dihydro-8-äthoxy-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(34) 1,3-Hihydro-5-(4-pyx'idyl)-2J:L-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(35) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(36) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-(4-pyridyl)-2H~1,4-"benzodiazepin-2-on,

(37) 7-Ghlor-1,3-diliydro-9-ätliyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(3β) 1,3-Dihydro-7-methyl-5-(4-pyx'idyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(39) 7-Brom-1,3-ailiydro-6-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(40) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-on,

(41) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-furyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(42) 1,3-xJihydro-5-(4-±'uryl)-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,

(43) 1,3-Dihydro-3-methyl-7-nitro-5-(4-furyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,

(44) 7-Brom-1,3-dihydro-9-äthüxy-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzo±diazepin-2-on,

(45) 8-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-tliienyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,

(46) 7-Brom-1j3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiäzepin-2-on,

(47) 1,3-Diliydro-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,

(48) 9-Chlor-1_f3-dihydro-3-methyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,

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(49) 7-Brom-1, 3-dih.ydro-5-(2-pyrimidyl)-2ii-1, 4-bensiodiazepin-2-on,

(50) 1,3-iiihydro-7-methylt(iio-5-(2-pyrimidyl)-9-trifluorraethyl-2H-1 ^-"benzodiazepin-^-on,

(51) 7-Chlor-8-diäthylamino-1,3-dihydro-9-propoxy-5-(2-pyrimidyl) 2ii-1_T4-"benzodiazepin-2-on,

(52) 7-Mpropylämino-9-chlor-3-äthyl-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzödiazepin-2-on,

(53) 7»8-MT3rom-1,3-diliydro-3-methyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, . ■ .

(54) 7-Ciilor-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2H-1,4-tenzodiazepii] 2-on,

(55) 7-Brom-1 ^-'ihydro-S-ii-cyclofeH^hexenyl) 2H-1,4-tienzodiazepin-2-on,."

(56) 1,3-^%JJihydro-5-(i-cyclOheptenyl)-7-nitro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(57) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,

(58) 1 ^-Dihydro^-cyclopentyl^-trifluormeihyl^H-i ,4-t)enzodiazepin-2-on,

(59) 3-Athyl-1 ^-dihydro-S-cycloiiexyl^-propoxy^h-i ,4-t>enzodiazepin-2-on,

(6o.) 7-Ghlor-9-diäthylamino-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-■benzodiazepin-2-on,

(61) 7-Brom-1,3-diiiydro-5-vinyl-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-on, (62 ) 1,3-Diiiydro-3,5-dimethyl-7-nit^o-2H-1,4-"benzodia_vzepin-2-on,

(63) 7-Äthylthio-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-'benzouiazepin-2-on,

(64) 1,3-Mhydro-5-(1-propenyl)-7-fluor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(65) 1 ^-Dihydro-S-isopropenyl^-propoxy^H-i ,4-tenzoaiazepin-2-on, g

(66) 7-Chlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-cyclohexyl-ί»H-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(67) 7-Brom-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1 _>4~'benzodiazepin-2-on,

209847/1187

(68) 7-Chlor-1,3-dihydro-5,8-diniethyl-5-cyclohexyl--2H-1,4» benzodiazepin-2-on, ·

(69) 7-Chlor-1,3-aihydro-3-äthyl-5-methyl-2H-1 ,4-benzoaiazepin-2-on,

(70) 7-Brom-1 ,-3-diliydro-5-äthyl-8-nitro-2H-1 j 4-"benzodiazepin-2-on,

(71) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-vinyl-2H-1^-benzodiazepin^-on,

(72) 7-Brom-1,3-aihydro-5-methyl-2H-1,4-l3enzodiazepin.-2-on,

(73) 1,3~Diiiydro-5-(i-propenyl-)-8-nitro-3-prbpyl-2Ji-1,4-"benzodiazepin-2-on,

(74) 1,2-Uiliydro-3,5-diäthyl-9-trifluormethyl-2K-1,4-benzodiazepin-2-on,

(75) 1,J-Mhydro-ö-äthyltüio-S-äthyl-T-fluor-aH-i,4-benzodiazepin-2-on,

(76) 1 _t3-Diiiydro-5-propyl-B-trifluonnethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(77) 8-Brom-1,3-dih.ydro-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiaae·= pin-2-on,

(78) 7-BnDm-1,3-dihydro-5-äthyl-9-propylth.io-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(79) 7-Chlor-1,3-dihydro*-5-cycloheptyl-2M-1,4-benzodiazepin-2-on₉

(80) S~Chlor-1,3-aiiiydro-5-(1-cyclopentenyl)-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-on, .

(81) 9-Chlor-7-fluor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(82) 1,3-3Jihydro-5-äthyl-9-f luor-2H-1 ^-"benzodiazepin-a-pn,

(83) 1,3~I>ihydro-5-isopropenyl-2H-1,4-'b-·nzodiazepin-2-on,

(84) 1,3-Mliydro-ij-iiietliyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-on,

(85) 1,3-Mh.ydro-5-propyl-.2H-1,4-"benzoaiazepin-2-on,

(86) 7-Cnlor-9-äthoxy-1,3-di3aydro-5-metliyl-2H-1 ^-'benzodiazepine 2,on,

(87) 1,3-Diiiydro-7-diinethylarairio-5-nietliyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(88) 1,3-Bihydro-5-äthyl-7-Jod-2H-1,4-'benzodiazepln-2-on,

209847/1

(89) S-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridy_l)-7-trifluormethyl-2ü-1,4-benzoaiazepin-2-on,

(9ο) 7-Jithoxy~1, 3-dihydro-5-äthyl-2ii-1^-bensoaiazepin-j^on,

(91) 1 ,•5-xah.ydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-"ben2iodiazepin-2:-on,

(92) 8-PIuOr-1,3-dihydro-7-nitro-5-(4-pyriayl)-2ii-1,4-bonzodiazepin-2-on,

(93) 1,3-3Jinydro-5-methyl-8-nitro-7-trifluormethyl-2ii-1,4-benzodiazepin-2-on,

(94) 7-JBrom-1,3-dihydro-9-propoxy-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzoaiazepin-2-on,

(95) 7-Chlor-6-fluor-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-tienzodiazepin-2-on,

(96) 1,3-2Jihydro-5-(2-pyrryl)-8-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(97) 7-Chlor-1,3-diiiydro-5-(2-thienyl)-9-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(98) 7,9-Mchlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(99) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

(100) 7-Chlor-1,3-dihydro-8-methylthio-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-on oder dgl., so erhält man die Verbindungen

(1) 7-Brom-1,3-diiiydro-5-äthyl-2h-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(2) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(3) 1,3-Dihydro-3-methyl_r5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(4) 1,3-l>ihydro-7-fluor-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzcaiazepin-2-thion,

(5) 7-Ghlor-1,3-dihydro-3-propyl-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-thion,

(6) 1,3-Mhydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(7) 3-Äthyl-1,3-diiiydro-5-(4-pyridyl)-7-trifluormetjiyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

209847/1187

(8) 1,3-Dihydro-3-propyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-"benzoaiazepin-3-tliion,

(9) 1,5-i)iliydro-7-meth.yltMo-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(10) 1,3-Dihydro-5-(3-pyridyl)-7-trii"luorinethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, ■

(11) 7-BroDi-1,3-diliydro-5-(2-pyridyl)-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-th.ion,

(12) 7-Chlor-i,3-dihydro-5-(3-pyridyl)-9-trif 1ηοτΊαβ^γ1-2ϋ-1,4-"ben2odiazepin-2-tliion,

(13) 7-i'luor-1,3-aihydro-3-propyl-5-(4-pyridyl)-8-trifluormethyl-2H-1 _t4-l^enzodiazepin-2-tllion.,

(14) 1,3-3Jihydro-5-(2-pyridyl)-2M^1,4-^^ellzodiazepin-2-thiori,

(15) 1,3-Diiiydro-7-jod-9-nitro-5-(3-pyridyl)-2H-1,4-benzo- " diazepin-2-tliion,

(16) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)r■2l·l-1,4-■benzodiazepin-2-

(17) 1,3-l»ihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(18) 7-B'rom-1,3-dihydro-9-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(19) 7-Brom-1,3-dihydro-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-1_r4-benzodiazepin-2-thion,

(20) 7-Cnlor-1,3-dihydro-3-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepi»2-thioii,

(21) 7-Broa-1,3-dihydro-3-inethyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(22) 1,3-l)ihydro-7-fluor-3-propyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(23) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-

2-tMon,

(24) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(25) 1,3-Dihydro-7-nitiO-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-thion,

209047/1187

(2b) 1, 3-MJiydro-9-iüethoxy-5'-(2-tnienyl)-2ii-1, 4-"benzodiazepin-2-thion,

(27) 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-(2-thienyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2#- thion,

(28) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(2-thienyl)-2H-1 _f4-bsnzo-. diazepin-2-tliion,

(29) 7-Chlor-1,^-dihydro^-propyl-S-(2-tb.ienyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(30) 7-^iäthylamino-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-tienzodiazepin-2-thion,

(31) 1,3-Dihydro-9-methylthio-7-nitro-5-<2-pyridyl)-2H-1 ,4-■benzodiazepin-2-thion,

(32) 7-Brom-8-fluor-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-th.ion,

(33) 7-Ghlor-1,3-dihydro-8-äthoxy-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-"ben2O-diazepin-2-thion,

(34) 1,3-Mhydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoαiazepin-2-thion,

(35) ^-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion,

(36) 1,3-Binydro-7-nitro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-tnion,

(3*7) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-äthyl-5-(4-pyridyl)-2iI-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(38) 1,5-l)ihydro-7-metJayl-5~(4-py-L^lidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(39) 7-Brom-1,3-dihydro-8-äthyl-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-tienzo-diazepin-2-thion,

(40) 7-Chlor-1,3-dihydro-9-propyl-5-(4-pyridyl)-2ii-1,4-benzo-

diazepin-2-thion,

(41) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-±'uryl)-2H-1,4-"ben.zodiazepin-2-thion,

(42) 1,3-Mhydro-5-(4-furyl)-2iL-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(43) 1,3-Hihydro-3-metnyl-7-nitro-5-(4-±'uryl)-2ii-1,4-t>enzodiazepin2-thion,

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(44) 7-lirom-1, 3-dihydro-9--äthoxy-5-(2-pyrryl)-2ji--1,4-tierizoaiazepirL-2-tiiion,

(45) 8-0ϊι1ογ-1 ,3-dihydro-5-(2-tliienyl)-2H-1 ,4-"benzodiaz«pin-2-thion,

(46) 7-Brom-1 ;3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyrimidyl)-2fl-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

.(47) 1,3-Mhydro-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,

(48) 9-Ohlor-1,3-dihydro-3-metliyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-tiiion,

(49) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-tliion,

(50) 1,3-l)ihydro-7-methylthio-5-( 2-pyrimidyl )-9-trif luonaethyl" 2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,

(51) 7-Ghlor-8-diäthylamino-1,3-cLihydro-9-propoxy-5-(2-pyrimidyl) 2H-1,4-'benzoαiazepin-2-thioll,

(52) 7-Mpropylamino-9-ch.lor-3-äthyl-1,3-äihydro-5-(2-pyrimidyl)·= 2H-1,4-"benzodiazepin-2-tliion,

(53) 7,8-Di"brom-1,3-diliydro-3-inethyl-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-■benaodiazepin-2-th.ion,

(54) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-tMon_r

(55) 7-Brom-1,3-dihydro-5^(i-cyclohexenyl)-2H-1 ^-"benzodiazepin-2-thion,

(56) 1,3-3Jihydro-5-(1-cyclolieptenyl)-7-nitro-2H-1,4-"benzodiazepin-2-th.ion,

(57) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tnion,

(58) 1 _l3-3Jihyä-ro-5-cyclopentyl-7-trifluormethyl-2H-1,4-tenzodiazepin-2-thion,

(59) 3-Äthyl-1 ,S-dihydro-S-cycloiiexyl^-propoxy^ri-i ,4-l3enzodiazepin-2-thion,

(60) 7-Ch.lor-9-diätüylamiiio-1,3-dihydro-5-cyclopentyl-2ii-1,4-tenzodiazepin-2-th.ion,

209847/1187

- 2ο -

(61) 7-Brom-1, 3-dihydro-5-vi:nyl-2Ii-1 ,4-l3en.zodiazepin-2-th.ion,

(62) 1,3-Üihydro-3,5-dimetJo.yl-7-nitro-2u-1,4-"benzodiazepin-2-thion,

(63) 7-Äthylthio-1, 3-dihydro-5-propyl-2.il-1,4-t>enzodiazepin-2-thion, · .

(64) 1,3~l*iliydro-5r(i-propenyl)-7-fluor-2H-1, 4-t>enzodiazepin-2-thion,

(65) 1,3-lJihydro-5-isopropenyl-7-propoxy-2H-1,4-tienzoaiazepin-2-tMon,

(66) 7-Chlor-1,3-dillydro-3-äthyl-5-cyclohexyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tnion,

(67) 7-Brom-1, 3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thior

(68) 7-Chlor-1,S-dihydro-S.e-dimethyl-S-cyclohexyl^il-i,4-"benzodiazepin-2-tiaion,

(69) 7-Clilor-1 ^-dihydro^-athyl-S-methyl-^H-i ,4-"benzodiazepin-2-thion,

(70) 7-Brom-1,3-dihydro-5-äthyl-8-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(71) 7-0hlor-1,3-dihydro-5-vinyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-tilion,

(72) 7-Brom-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-ΐ>βηζοάίαζθρίη-2-ΐϊιϊοη,

(73) 1,3-Mh.ydro-5-(i-propenyl-)-8-nitro-3-propyl-2ii-1,4-■benzociiazepin-2-thion,

(74) 1,3-JJiliydro-3,5-diäthyl-9-triί■luormeth.yl-2il-1,4-benzodiazepin-2-thion,

(75) 1,3-χ)il·xydro-β-ätnylthio-5-äthyl-7-fluor-2iί-1,4-t>enzodi- £i.zepin-2-thion,

(76) 1 _f3-Dihydro-5-propyl-8-trifluormethyl-2H-1,4-T3enzodiazepin-2-thion,

(77) 8-Brom-1,3-diliydro-5-(2-pyridyl)-7-nitro-2Ii-1,4-"benzoüiazepin-2-thion,

(78) 7-Brom-1,3-dih.ydro-5-äthyl-9-pΓopylthio-2Ji-1,4-t)enEoäi~ -zepin-2-thion,

(79)7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclogheptyl-2,i-1,4-benzodiazepin-2- -^b ion,

(80) 8-Ciilor-1,3-dihydro-5-(1-cyelopeiitenyl)-2H-1,4-Ί azepin-2-thion,

(81) 9-0hl9r-7-fluor-1 _f 3-dihydro-5-Jnethyl-2H-1,4-benzodiaze-

(82) 1 _f 3-Dihydro-5-äthyl-9-flu9r-2H-1,4-"benzodiazepiii-2-tliion,

(83) 1, 3-I>ihydro~5-isopropenyl-2H-1,4-t>eiizodiazepin-2-tliion,

(84) 1, 3-Bihydro-5-nietliyl-2H-1,4-t)enzodiazepin-2-thion,

(85) 1,3--üi]aydro-5-propyl-2H-1,4-TDenzodiazepin-2-th.ipn,

(86) 7-0iilor-9-äthoxy-1,3-dihydro-5*methyl-2H*1 ^-"benaodiaZepin-2-thion,

(87) 1 f 3-Diliydro-7-diiiiethylami3io-5-meth,yl-2H-1,4-ibenzodiazepin."2--fchion, .

(88) 1,3-Dihydro-5-äthyl-7^;'Dod-2H-.1,4-l?eiizodiazepin-2-thiQn,

(89) 8-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-i',4-tienzodiazepin-2-thion,

(90) 7-Athoxy-1,3-dihydr.o-5-äthyl-2H-1,4-l?enzodiazepin-2-t]iion_t

(91) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)^2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion,

(92) 1,3-Dlhydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"be]azodiazepin-2-tliion,

(93) 1,3-Mhydro-5-methyl-8--nitro-7-tri£ luormethyl-2H-1,4-

(94) 7-Brom«1,3-ä,ih,ydro-9-propo3cy-5^(4-pyridyl)'-2H-1,4-benzo*- diazepin-2«thion,

(95) 7-GhIQr-O^lUOr-1 ^-dihydro-S-propyl-^H-i ,4-"benzodiazepin-2-tiiioii,

(96) 1,3--Dihydro-5-(2-pyrryl)-8-trifluormethyl)-2H-1,4-benzo-

(97) 7-Ghlo2r-1,3-dihydro-5-(2-thienyl)-9-trifluorme-fchyl-2H-

1 ^-"benzodiazepin^-thion,

(98) 7,9-Di0hlor-1,3-dihydro-5-(2-'pyridyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion,

(99) 1,3-Dihydro-5-(2-pyrimidyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-tenzo diazepin-2-thion,

(100) 7-ünlpr-i,3-dihydro-8-metiiyltiiio-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und dgl.

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Beispiel 3

8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-§J£" 1 _tffbenzodiazepin (i)

Din Gemisch aus 4,48 g (o,o135 Hol) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2l·I-1 ,4-benzodiazepi]*2-thion (Herstellung siehe Beispiel i), 3,o6 g (o,o41 Mol) Essigsäurehydrazid und 2oo ml n-Butanol wird etwa 12 Stunden am Kückfluß gekocht, während ein langsamer ütickstoffstrom- durch das Gemisch geleitet wird. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der rückstand wird in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert". Der extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wird '2 χ aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat kristallisiert, wobei man 1,97 g ö-Brom-1-methyl-6-( 2-pyridyl )-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 ,£7^>önzodiazepin (öl) vom ϊ¹. 253-254°0 erhält. Die zur Analyse vorgesehene Probe wird aus den gleichen Lösungsmitteln kristallisiert, dabei erhält man einen Schmelzpunkt von 253,5-255 C, UV-Absorption (Äthanol) A max. 223 m,u (£=32 9oo), 27o (^. ..Knickpunkt 665o), 297 (Knickpunkt 185o). Anal. Ber. für C₁₆H₁₂BrN₅: 0: 54,25; H: 3,42; Br: 22,56;

N; 19,77; Gef.: G: 54,o2; H: 3,24; Br: 22,62;

W: 17,53.

Beispiel 4

8-Chlor-i ,6-dimethyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/"~1 ,£7benzodiazepin (D

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Mne Lösung von 581 mg (2,6 Killimol) 7-Chlor-1, 3-ä.ihydro-5-methyl-2h-1,4-"benzodiazepin-2-t]aion (Herstellung siehe Beispiel 2) und 576 mg (7,8 Millimol) kssigsäurehydrazid in 5o ml n-Butanol wird etwa 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Wäiirend der "ersten Stunden wird ein Stickstoffstrom durch das iteaktionsgemisch geleitet, die restliche Umsetzung wird unter stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das Keaktionsgemisch wird danach eingeengt, mit Chloroform behandelt, mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösjung gewaschen. Beim Einengen der organischen Phase erhält man einen rückstand, der an Silikagel unter Verwendung von 1o}3 Methanol/9o>b Chloroform als !Üluierungsmittel chromatographiert wird. Das Produkt wird als ül gewonnen, welches sich durch Behandeln mit Äthylacetat verfestigt. Jis wird aus Athylacetat umkristallisiert, dabei erhält man das &-Ciilor-1,6-dimethyl-4H-s-txüazolo/"4,3-a7/~1.,4_7"benzodiazepin (I) vom V. 219-219,5°C
Anal. Ber. für C₁₂H₁

Gef.:

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 3 und 4, jedoch unter Jirsatz des Ausgangsmaterials durch andere bekannte 2ii-1,4-Benzodiazepin-2rthione (die gemäß den Beispielen 1 und hergestellt wurden) beim Umsetzen mit üssigsäurehydrazid oder einem anderen bekannten Hydrazid, beispielsweise .mit

(1) 7-0hlor-1,3-dihydro-5-(4-pyi'idyl)-2ii-1,4-benzociiazepin-2-thion und liissigsäurehydrazid,

(z) 7-Bx'om-i ,3-dihydro-3,5-diIαethyl-2l·l-1,4-benzodiazepin-2-thion und Ässigsäurehydrazid,

(3) 1,3-lJitiydro-3-äthyl-7-fluor-5-(2-pyrryl)-2n-1,4-benzodiazepin-2-trlion und i/ssigsäurenydrazid,

C:	58,42;	H:	4,5ό;	Cl:	14	,37;
N:	22,72;
C:	58,33;	H:	4,22;	Cl:	14	,11;
N:	22,33.

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(4) 7,S-i>iMilor-1,3-aihydro-3-pi'opyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-benzodiazepiri-2-tnion und üssigsäurehydrazid,

(5) 7-Brom-1, 5-diliyäro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-benzoaiazepin-2-tiiion und iüssigsäurehydrazid,

(6) 1,3-3Jihydro-3-methyl-7-nitro-5-(2-pyrimidyl)-2ii-1,4-ben^odiazepin-2-tliion und Ameisensäurehydrazid,

(7) 1,3-iJihydro-^-cyclopentyl-5-riie-bhyl-7~triiluormethyl-2ii-1, 4-bensodiazepin-2-thion und Ameisensäurehydraaid, (ü) 7-C5hlor-1 ,^-ttihydro-^-cycloneptyl-S-äthyl-Zj.i-i ,4-benzodiazepiii-2-thion und Ameisensäurehydrazid,

(S) 7-Mmethylarnino-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und üuttersäurehydrazid,

(10) 1,3-Mhydro-a 3-methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-2H-1,4-"benzoaiazepin-2-thion und Isobuttersäurehydrazid,

(11) 7-BrOm-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Benzoesäurehydrazid,

(12) 1,3-uihydro-7-nitro-5-vinyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Benaoesäurehydrazid,

(13) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-7-"trifluormethyl-2jti-1,4-ben^odiazepin-2-thion und Phenylessigsäurehydrazid,

(14) 1,5-Mhydro-Ü-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-th±on und Hitroessigsäurehydrazid,

(15) 1,3-l»iliydro-7-jod-8-nitro-5-(2-pyridyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-2-thion und Oyanessigsäurehydrazid,

(16) 5-Äthyl-1,3-a.iüydro-7-nitro-5-(2-pyrryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Hethoxyessigsäurehydrazid,

(17) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1-propenyl)-2n-1,4-benaodiazepin-2-thion und ijiraethylaminoessigsäurehydrazid,

(18) 1,3-Dihydro-5-(2-furyl)-7-mothyltnio-y-nitro-2ii-1,4-tenzoaiazepin-2-thion und Methylpropylaminoessigsäurehyurazid,

(19) 7,o-Mbrom-1,3-dihydro-3-niethyl-5-{4-pyridyl)-2H-1,4-benzoQiazepin-2-thion und DiätiiylaminoesEJii-säurenydrazid.

(20) y-Oiilor-1 _f 3-dihydro-5-(1-cyclopentenyl)-2ii-1,4-benzodiazepin-L-tliion und Hethyläthylaminoessicsäurehyürasid,

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(21) 1-,3-Dihydro-5-ätliyl-7-fluor-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion -und Diäthylaminoessigsäurehydrazid,

(22 ) 7-Brom-1,3-dihydro-5-propyl-2K-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Athylpropylaminoessigsäurehydrazid,

(23) 1,2-Drnydro-5-(i-cyclohexenyl)-7-nitro-3-propyl^2li-1,4-benzodiazepin-2-thion und Pyrrölidinoessigsäurehydrazid,

(24) 8-0hlor-1,3-dihydro-5-(2-±uryl)-7-trifluormetiiyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Pyrrölidinoessigsäurehydrazid,

(25) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Dipropylaminoessigsäurehydrazid,

(26) 1,3-l>ihydro-5-äthyl-9-fluor-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion und üiisopropylaminoessigsäurenydrazid,

(27) 7-Brom-1,3-dihydro-5-propyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Propoxyessigsäurehydrazid,

(29) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclohexyl-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion und Ameisensäurehydrazid,

(30) 8-Brom-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Buttersäurehydrazid,

(31) 7,8-Di"brom-1,3-dihydro-5-äthyl-2H-1_f4-benzodiazepin-2-thion und Methylmereaptoessigsäurehydrazid,

(32) 1_r3-Bihydro-3,5-diäthyl-8-trifluormethyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-th.ion und Äthylmercaptoessigaäurehydrazid,

(33) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-cyclopen-tyl-3-äthyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion und Propylmercaptbessigsäureliydrazid,

(34) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-l3enzodiazepin-2-thion und Isopropylmereaptoessigsäurehydrazid,

(35) Ö-Brom-1,3-dihydro-5-(4-pyridyl)-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Methoxyessigsäurehydrazia,

(36) 1,3-Mhydro-5-(2-pyrimidyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Ameisensäurehydrazid,

(37) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Benzoesäurehydrazid,

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(38) 1,3-'i-inydro-9-fluor-5~(.2-pyrryl)-2ii--1, 4-äik;₇benzodiazepin-2-thion und Benzoesäurehydrazid,

(39) 1,3-l>ihyaro-3-ätnyl-7-fluor-5-(2-±uryl)-2ix-1,4-tenzodiazepin-2-thion und thenylessigsäurehydrazid,

(40) 7-Brom-S-chlor-1,3-uihydro-5-cyclopentyl-2n-1,4-"benzo-_> diazepin-2-thion und Phenylessigsäurehydrazid,

(41) &-Brom-1,3-dÄihydi^>o-5-cyclopentyl-7-trifluoriaetiayl--2ii-1,4-benzodiazepin-2-thion und Hethoxyessigsäurehydrazid,

(42) 7-Brom-1,3-dihydro-5-cyclofiiexyl-77nitro-2i:i-1,4-TDenzodiazepin-2~thion und Gyanessigsäurehydrazid,

(43) 8-Brora-1,3-diliydro-5-cycloneptyl-3-prox)yl-2ii-1,4-"benzodiazepin-2-thion und Mtroessigsäurehydrazid,

(44) 7-Ch.lor-1,3-dinydro-5-isopropenyl-3-methyl-2H-1,4-tienzodiazepin-2-thion und Nitroessigsäurehydrazid,

(45) 8-Ghlor-1,3-dihydro-3-äthyl-7-nitro-5-(4-pyx^<idyl)-2n-

1,4-benzodiazepin-2-thion und Oxalsäurehydrazidmethylester,

(46) 7-Brom-1,3-dinydro-i5-(2-±'uryl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Üxalsäurehydrazid-methylester,

(47) 7~Brom-1,3-^(|iiiydi^>o-5-(1-cyclonexenyl)-9-ti"ifluormethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Oxalsäureäthylester-hydrazid,

(48) 1,3--Uihydro-3,5-dimethyl-7-propoxy-2ii-1,4-benzodiazepin--2-thion und Oxsilsäurehydrazid-propylester,

(49) 1,3-JJihydro-3-äthyl-!?-propyl-8-trifluoΓmethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Oxalsäurehydrazid-propylester,

(50) 7,9-Mchlor-1,3-dihydro-3-ätiiyl-5-(2-thienyl)-2H-1,4-

T3enzodiazepin-2.-tliion und Uxalsäurehyürazid-isopropylester

8o erhält man
oder dgl/ die Verbindungen (I)

(1) 8-Chlor-1-methyl-6-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7^T"i,i7-"benzodiazepin,

(2) 8-Brom-1,4,6-trimethyl-4H-s-triazolo^_i~4,3-a7/""i ,4,7benzodiazepin,

(3) 4-Ätliyl-8-fluor-1-methyl-6-(_l2-pyrryl)-4il-s-triazolo/"4,3-a7 ,4j7"benzodiazepin,

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(4) 8,1 o-Mchlor-1 HDaeth.yl-4-propyl-6- (2-thienyl)-4±i-s-triazolo-/"~4,3-ει7/~Ί ,jj'benzodiazepin,

(5) 6-BrOm-1-iiietiiyl-6-(4-pyriä.yl)-4n-s-triazolo/~4, '5-&ί£~^ t^zJ" benzodiazepin,

(6) 4-i^viethyl-8-nitro-6-(2-pyrimiayl)-4H-s-triazolo_i/'~4,5-a7/""i ,4,7-benzodiazepin,

(7) 6-CycloperLtyl-4-metliyl-B-trifluormethyl-4xi--s-triazolo_i£"~4,3-^_;7

(S") 8-Chlor-6-cycloheptyl-4-äthyl-4H-s-triazolo_i/f~4,3-a7/~1,4,7-tieiizodiazepin,

(9) 8-Mmethylamino-6-methyl-1 -propyl-4-^!i-s-triazolo£~4,3-a7-

1-Isüpropyl-4-metli3'-l-6-(2-pyridyl)-ö-ti^>ifluormethyl-4ii-

(11) 8-l3rom-1 -phenyl-6-propyl-4H-s-triazolo£~4,3-a7/"i ,4,7-■benzoaiazepin,

(12) 8-ßitro-6-vinyl-1-phenyl-4n-s-triazolo_i£""4,3-a7/"i ,47-benzodiazepin,

(13) 1 -üenayl-1 o-chlor-6- (4-py^id.yl)-8-trif luomethyl-4H-st riazolo_£~4,3-a7/~1,4,7ten^zodiazepin,

(14) 1-iMitromet]iyl-6-(2-pyrryl)-4ii-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47-■benzodiazepin,

(15) 1-Cyanmetliyl-b-jod--9-nitro-6-(2-pyridyl)-4J"i-s-triazolo-/~4,3-a7/"i ,^"benzoaiazepin,

(16) 4-Athyl-1-methoxymethyl-8-nitro-6-(2-pyrryl)-4H-striazolo/"*4,5-a7/""i,47'benzoaiazepin,

(17) 8-Chlor-1 -diT.-.ethylaminomethyl-ö-(1 -propenyl)-4H-s-triazolo- £~A, 3-a7/~1,4_7benzodiazepin,

(18) 6- (2-ji'uryl) -8-iaetliylthio-1 - (me thylpropylaraino) -methyl-1o-nitx^lo-'_rj;i-s-ti^>ia.Eolo/~"4,3-a7X~1,4,7"beiiaodiazepin,

(19) 8, ^lJ-jüibrom-1 -uiäthylaminomethyl-4-n^ethy.l-6—(4-pyridyl)-

(2o) 6-Uiilor-6-(1-cyclopentenyl)-1-metiiyläthylamiiioinetliyl-4a-s-

,4_7t>enzodiazepin,

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(21) 1-Diäthylaminoiiiethyl-6-äthyl-8-fluor-4H-s-triazolo/~4,3-a7

(22 ) 8-Brom-1-äthylpropylaminomethyl-o-propyl^H-s-triazolo-

(23) 6-(i-Cyclohexenyl)-8-nitro-4-propyl-1-pyrrolidinomethyl-4H-s-triazolo/~~4,3-a7/"~1 »47t>enzodiazepi£L,

(24) 9-OhIOr-O-(2-iuryl)-1-pyrrolidinomethyl-8-trifluormethyl 4H-s-triazolo/""4,3-a72r"i »iTbenzodiazepin,

(25) 1o-Chlor-6-methyl-1-dipropylaminometliyl-4H-ß-triazolo-

^~4,3-a7Z~"^ ,47benzodiazepin,

(26) 6-Äthyl-1o-fluor-1-diisopropylaminomethyl-4H-s-ti'iazolo- L 4,3-a7/~1 »47"b^enzodiazepin,

(27) 8-Brom-1 -propoxymethyl-6-propyl-4H-s-triazolo^""4,3-a7-

(28) 9-Broni-6- (1 -cycloheptenyl)-4-äthyl-1 -methoxymethyl-4H-striazolo/~4,3-a7/~1,47tenzodiazepin,

(29) 8-Chlor-6-cyclohexyl-4H-s-triazolo/_i""4f 3-a7Z"'' »^^enzodiazepin,

(30) 9-Brom-6-metliyl-1-propyl-4H-s-triazolo/""4,3-a7/~1 _t£i" "benzoaiazepin,

(31) 8,9-Ui'brom-6-äthyl-1-methylthiomethyl-4H-s-triazolo-

(32) 4,5-Diäthyl-1-äthylthiomethyl-9-trifluormethyl-4ii-striazolo£*"4,3-a7/~"i ,47^enzodiazepin_f

(53) 1o-0hlor-6-cyclppentyl-1-propylthiomet]ayl-4-äthyl-4ji-s-

(34) 1-lsopropylthiomethyl-8-nitro-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-

(35) 9-Brom-1-methoxymethyl-6-(4-pyridyl)-4'ti-s-triazolo_ir"4,5-a7 Z 1 »47t>enzodiazepin,

(36) 6-(2-Pyrimidyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,jjbenzodiazepin,

(37) S-Chlor-6-inethyl-1-phenyl~4n-s-triazolo£""4,3-a7/"i ,4.7-■faenzodiazepin,

\ .58) 1 o-i'luor-1 -phenyl-6- (2-pyrryl)-4ii-s-triazolo^~4, b-&J£~Λ »4.7-benzoäiazepin,

1 ..-■ "5

(39) 1 -Benzyl-4-äthyl-e-f luor-6- (2-f uryl) -4H-s-t£i&ZQlo/"*4 *$-<$**.

(41) 9-B;rom-6«cyclopentyl;-1 -

(42) 8-Brom-i -cyanmethyl-6-cyclohexyI--8*nitro-4Hⁱ-ö*"b3riazölo-/""4,3-aTZT"''»i^benzodiazepin,

(43) 9-Brom-6-cyclQheptyl-1 -nitromethyl-B4-propyl,-'4H-s*ti'iä_izö:lo

(44) ö-Glilor-e-isopropenyl*-4-

Z^ifS-WZifir^tenzodiazepin, ' ·

(45 ) Methyl-.9-chlor-4-ätliyl-8-ni-biO76-(4-pyridyl)-_!4H-s--feriazQlo>£*7"7

(46 > Me-bliyl^S-'broin-e-C 2-läenzodiazepirt -1 -carboxylat,

(47) A-feliyl-e-brom-o-(1 -cyclohexenyl)-1 p^trlfluornie;1;liyl-4H-s« ■briazolo/"^»3-a7Z"i »^J^enzodiazepin-1 -carbQXylai;,

(48) Propyl-4, S-dime-thyl-S-propoxy^H-s^triazolö^^»3-a7if"i *47-benzodiazepin-1»carboxylat,

(49) Propyl-4-äthyl-6-propyl-9-trifluoriüethyl-4H'*s»»tria2ioXo-

£*4,3-a7if"i t ^JköttBodiaBepin»-1 -carboxy lat _t

(5o) Isopropyl-8,1o-dichlor-4-äthyl-6-(2-thienyl)-4H-S-triazolo/~4,3-ä7iT"ifl7'benzOdiazepiii-1-carboaEylat und dgl.

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Claims

Patentansprüche

Verbindung der formel

R₂

in der R ein V/aaserstoffatora, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, "Benzyl-, Nitromethyl-, Cyanmethyl-, niedrigen Alkoxymethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen in der Alkoxygruppe, niedrigen Dialkylaminomethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, niedrigen Alkylmercaptomethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen* im Alkylrest, einen Pyrrolidinomethylrest oder einen Rest der formel O

-C-O-R¹ , worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezeichnet, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Furyl-, Pyrryl-, Thienyl-, niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Gycloalkylrest

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mit 5 Ms 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 7 Kohlenstoffatomen und R, und L Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine· Nitro-, Trifluormethyl- oder niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto- oder niedere Uialkylaminogruijpe, deren Alkylreste 1 Ms 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie die pharmakologisch zulässigen-Säureadditionssalze davon.
2. 8-Brom-1-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7/""i ,47-"benzodiazepin.
3. 8-Chlor-1,6-dimethyl-4H-s-triazolo/~4,3-a7/~1,47l3enzodiazepin.
4. Verfahren zur Herstellung einer YerMndung der ¹

in der ii ein v/asserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Konlenstoffatomen, l-'henyl-, Benzyl-, Kitromethyl-, üyanmethyl-, niedrigen Alkoxymetxij^lrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, niedrigen Ldalkylaminomethylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, niedrigen Alkylmercaptometnylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, einen Pyrrolidinometnylrest oder einen .liest

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der jj'ormel -G-G-i-t', worin it¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bseichnet,' R. ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen, lip einen Pyridyl-, 2-Pyrimidyl-, Puryl-, Pyryl-, Thienyl-,· niedrigen Alkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen, niedrigen Alkenylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, öycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 5 bis .7 Kohlenstoffatomen "und R~ und R. Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, eine Nitro-, Irifluormethyl- oder niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercaptooaer niedere Malkylaminogruppe, deren Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, sowie von deren pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

II

in der R₁, R₂, R_ und ii. die obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III R-CU-WH-NH₂, in der R die obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

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7-Brom-1,5-dihydro-5-(2~pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tJ:iion mit Essigsäurehydrazid kondensiert unter Bildung von 8-Brom-1 -methyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo£^4,3-a7/~1»:i7benzodiaz₍ep,
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-methyl-2H-1,4-t>enzodiazepin-2-thion mit Essigsäurehydrazid kondensiert unter Bildung von 8-Chlor-1,6.-dimethyl-4H-s-triazolo^""4,3-a7/"i,4_7"benzodiazepin

(D. ■·"■■

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr. H. J. WoKf

(Re cht sanwalt)

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