DE2034333A1 - 17 beta Hydroxy-17 alpha -(2 methallyl) 9beta, 10 alpha androstal,4,6-trien-3-on. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Ver bindung als aktiven Bestandteil ent halten - Google Patents
17 beta Hydroxy-17 alpha -(2 methallyl) 9beta, 10 alpha androstal,4,6-trien-3-on. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Ver bindung als aktiven Bestandteil ent haltenInfo
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Description
Dip! -Ing. HORST AUER
?-A'~ .■mvoit
AnT,a!dcr: S.V. Pl! !-'j' GLOEitAMPEWABRIEKEN
Akte» pHN- 4207 Anmeldung vom: 9.JuIi 1970
PHN 4207
T
"17/S -Hydroxy-17O<
-(2 '-methallyl)-9/S, 10o<
-androsta 1,4,6-trien-3-on> Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten".
Verbindung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten".
Es wurde gefunden, dass die Verbindung
Hydroxy-17'0V- (2 ' -methallyl!-9 β , 10q( -androsta-1,4,6 trien-3-on, die durch die Formel
Hydroxy-17'0V- (2 ' -methallyl!-9 β , 10q( -androsta-1,4,6 trien-3-on, die durch die Formel
CH„ OH
- C= CH,
009885/2255
PHN 4207
dargestellt werden kann, besonderes interessante pharmakolögische
Eigenschaften aufweist» Diese Verbindung weist insbesondere eine überraschend starke progestative
Wirksamkeit sowohl nach oraler als auch nach paren- : teraler Verabreichung auf.
Ausserdem ist die Verbindung uterotrop, antiuterotrop,
antiöstrogen, antiandrogen und gonadotrop*-
inhemmend.
Verbindungen ähnlicher Art sind aus der niederländischen Patentschrift 113947 bekannt. So sind
z.B. die Verbindungen 1 7/3-*.qh~ 170C (2 «-Methallyl) -9/2 *
100<-androsta-=4,6-dien-3-an und 17/S-Hydroxy-17*s{ (2 ' methallyl)~9/^5
1Q©^-androst-4--en-3™on bekannte pharmakologiscli
wirksame Mittel mit u.a. progestativer Wirksamice it <
>
Uöberraschenderweise wurde gefunden, dass
die Verbindung nach der Erfindung, obgleich sie chemisch mit den vorerwähnten bekannten Verbindungen eng
verwandt ist, eine progestative Aktivität aufweist, die etwa 2-7 unal stärker als die der bekannten Verbindungen
ist.
Ferner wurde gejfraidems dass die antiöstrogene
Aktivität der Verbindimg nach der Erfindung erheblich
stärker als die der bekannten Steroide ist.
Anas einem Vergl©icli der öFai-eii-:rai# |saränfeiralen
progestativeii Aktivität d©r Varfoiindraag saach der Er-
'009885/225S
PHN 4207
findung mit der von Dydrogesteron, einem bekannten progestativen
Mittel mit dem Handelsnamen "Duphaston",
geht hervor, dass die vorliegende Verbindung eine 20 30 mal stärkere Aktivität als ''Duphaston" aufweist.
Infolge ihrer starken hormonalen Aktivität kann die Verbindung nach der Erfindung bei Verarbeitung
•su den üblichen Präparaten, wie Tabletten, Pillen, Kapsoln
und Injektionsflüssigkeiten, vorteilhaft bei der
Behandlung z.B. von klimakterischen Störungen, drohendem und habituellem Abort, vorzeitiger Entbindung,
primärer und sekundärer Amenorrhoe, und als empOängnisverhütendes
Mittel Anwendung finden.
Die angewandte Dosis kann in Abhängigkeit von dor Art und dem Grad der zu behandelnden Symptome etwas
variieren. Im allgemeinen kann die Dosis auf die 11Duphaston"-Dosis
bezogen werden, wobei die Dosis je nach ihrer in bezug auf "Duphaston" stärkeren Wirksamkeit
niedriger ist.
Die Verbindung nach der Erfindung ist ein
neuer chemischer Stoff, der mittels zur Herstellung analoger Verbindungen an sich bekannter Verfahren hergestellt
werden kann.
So kann die Verbindung nach der Erfindung
durch Verfahren hergestellt werden, die dadurch gekennzeichnet
sind, dass
009885/2255
PHK 4207
a) die Verbindung Xjfi-Hydroxy-T7K(2'»etliallyl)-9 fi%
toC^-androsta-^jo-dien^-on einer i,2-Dehydrierungereaktion
unterworfen wird, um eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen t und 2 einzuführen;
b) die Verbindung 9/31 laot-Androsta-1,4,6-trlen-3-17-dion
mit einer 2-MethallylrGrignard-Verbindung oder
mit einer Alkalimetall-2-methallyl-Verbindung zur
Reaktion gebracht wird, wonach eich das zwischenzeitlich
gebildete Additionsprodukt zersetzt.
Die obenerwähnten Verfahren a) und b) werden
im Einzelnen wie folgt erläutert:
zu a) Eine 1,2-Doppelbindung kann durch einen der
nachstehenden Vorgänge bewirkt werden: I. Durch mikrobiologische 1-Dehydrierung, z.B.
mit Corynebacterium simplex; A. Nobile u.a., J. Xm.
Chem. Soc. 22, M84 (1955).
II» Durch direkte 3-Dehydrierung:
II» Durch direkte 3-Dehydrierung:
1) mit Jodpentoxyd oder Perjodsäure; niederländische Patentanmeldungen 215 15^ und 211 626,
2) mit Selendioxydj
J.H.Fried u.a., J. Am. Chem. Soc 8±, 1235 (1959),
A. Bowers u#a., J. Am. Chem. Soc. 8j_, 5991 (i959),
3) mit ChIoranil, z.B. zur Umwandlung von 3-Keto-
k- Steroiden in 3-Keto-1,4,6-Steroidej
E.J. Agnello und G.D. Laubach, J. Am. Chem. Soc. 82 4293 (I960),
009885/2255
ORIGINAL INSPECTED
PHN 4207
4) mit 2,3-Dichlor-5>6-dicyanbenzochinon; D. Burn
u.a., Proc. Chem. Soc. 1^60, 14,
5) Dehydrierung von 3-Keto-Steroiden mir Bleitetraacetat;
R.L. Clarke, J. Am. Chem. Soc. 2Z» 661- (1955),
R. JoIy, Bull. Soc, 366 (Ί958), III. Durch selektive 1,2-Dehydrohalogenierung iron Z-2-Halo-3-keto-Steroiden,
z.B. mit einer organischen Base, wie Collidin, oder mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat
in Dimethylformamid; C. Djerassi,
J. Am. Chem. Sac. 21» 10°3 (1949).
zu b) Das Verfahren b) bezieht sich auf die Alkenylierung
einer 17-Ketogruppe durch Reaktion mit
1) einem Grignard-Heagens der Formel R-Mg-X, wobei R
eine 2-Methallylgruppe und X ein Halogenatom darstellt,
2) einer Verbindung der Formel MeR, wobei Me ein Alkalimetallatom,
wie Na, K oder Li, und R eine 2-Methallylgruppe darstellt.
Die Reaktion mit dem Grignard-Reagens gent in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aether, z.B.
Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vor sich.
Die Reaktion mit der Alkalimetall-2-Methallylverbindung
kann in flüssigem NH„ als Reaktionsmilieu, erwünschtenfalle
in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, durchgeführt werden.
009885/2255
PHN 4207
Statt des flüssigen NH_ kann als Reaktionsmilieu auch
ein sekundärer oder tertiärer aliphatischer Alkohol, wie Propanol-2f tertiäres Butanol oder tertiärer Amylalkohol,
verwendet werden.
Nach der Alkenylierungsreaktion kann das zwischenzeitlich
gebildete Additionsprodukt in einem wässrigen Milieu, wie einer wässrigen NHrCl-Lösung, zersetzt werden.
In gewissen Fällen ist es empfenhlenswert,
die 3-Keto-gruppe während der Alkenylierungsreaktion zu schützen. Dies kann z.B. dadurch erfolgen, dass die
erwähnte Gruppe in ein Derivat umgewandelt wird, das nicht mit dem Reaktionsmilieu reagiert. So kann die
3-Ke to gruppe z.B. in eine 3-"Enamin- oder eine 3-Ketalgruppe
umgewandelt werden, wonach im Anschluss an die Alkenylierungsreaktion eine Hydrolyse zur Wiedergewinnung
der ursprünglichen 3-Ketogruppe durchgeführt wird,
Eine 3-I»namingruppe kann dadurch hergestellt
werden, dass man eine 3*-Ketogruppe mit einem sekundären
Amin, wie Pyrrolidin, reagieren lässt. 3-Ketale
können dadurch hergestellt werden, dass man eine 3-Ketogruppe mit einem aliphatischen. Diol, wie Äethylenglykol
oder Propylenglplcol, reagieren lässt«
Die Verbindung nach der Erfindung kann auf übliche Weise zu pharmazeutischen-Präparaten verarbeitet
werden. So kann die Verbindung nach der Erfindung
009885/2266 " ' ' ■
PHN 4207
zu Pillen, Kapseln, Tabletten und in flüssiger Fora sur
oralen Verabreichung und auch zu Injektionsflüssigkei·*·!»
«or parenteralen Verabreichung verarbeitet werden.
Tabletten können z»B* dadurch hergestellt werden, dass"
die Verbindung mit einem inerten Trägermaterial, wie Saccharose, Lactose, Stärke, und mit Zusatzstoffen,
wie oberflächenaktiven Stoffen oder Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat oder Carboxymethylcellulose, gemischt,
wird. Insektionsflüssigkeiten können dadurch
hergestellt werden, dass eine Methylenchloridlösung der Verbindung in Erdnuss gelöst wird, wonach das Methylenchlorid
unter sterilen Bedingungen abgedampft
wird. , .
Die Erfindung wird nachstehend im Einzelnen an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
9
Αλ
ΙΟ» -androgta-1, ^t«6-trien-^-on
E-iner Lösung von 3,93 g 17/?-ΗγαΓοχγ-17Ό(-(
2 * -methallyl) -9/5*, IO q(-andres ta-^i, 6-dien-3-on und
2,'78 g Dichlordicyanbenaochinon in 92,5 BtI trockenem
und gereinigtem Dioxan wurden 2,06 ml einer Dioxan/
Chlorwasserstofflösung mit 45»9 ml HE/ml zugesetzt.
•Mach 90 Minuten Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
bei Zimmertemperatur wurden 300 mg Calciumcarbonat
«ugeeetzt, wonach, noch 15 Minuten lang gerührt wurde.
009885/2255 *
ORIGINAL ^CTE
PHN 4207.
Dae Reaktionsgemisch wurde filtriert und das FiItrat
wurde 90 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre am
Rückfluss gekocht. Dann wurde das Dioxan im Vakuum entfernt
und wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser (dreimal),
2n NatriuBürydroxydlÖsung (viermal) uhd Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtrierung wurde das Lösungsmittel entfernt und wurde der Rückstand auf Silikagel chroraatographiert
(t : 20). Durch Kombination der geeigneten Fraktionen und zwei Uinkristallisationen-auaf Aether «würde
schliesslich eine reine Probe von 17^-Hydroxy-1 ~jg{ (2·-methallyl)-9y3»10
<X-androsta-1,k,6-trien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt 97 - 99°Cj £ \305nm) β 12 400}
INI *5 * - Μ*»*
IOflC-androsta-1,4,6-trien-3'-<>n wurden in Chloroform gelÖst.
Die Lösung wurde homogen mit 19k g Lactose gemischt.
Das Gemisch wurde eine Stunde bei 40°C getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 10 ^-igen, wässrigen
Lösung von 2 g Gelatine benetfct und dann durch ein
20-Ma8chen<^Sieb geführt. Das Gemisch wirde Zk Stünden
bei kO° C getrocknet, wonach das Granulat durch ein 20-
009885/2255
ORlQiNALiMSPECTED
PHN 4207
Maschen-Sieb geführt wurde. Das Gemisch wurde gewogen
und dann wurden dem Gemisch proportionale Mengen an Talcum venetum und Magnesiumstearat von optimal 25 mg
bzw, 2 mg zugesetzt· Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 225 mg verarbeitet.
Beispiel, III
Injektionsflüssigkeiten mit 17/* -Hydroxy*
17<^_(2>-methallyl)-9/&,10 O^-androsta-1,4,6-trien-3-on
wurden auf folgende Weise hergestellt:
■' ■' 5.g. 17/S-Hydroxy-i7^-(2'-metlially±)-9/4, ■ '
IOOC-androsta-1,4,6-trien-3-on wurden in 90 ml einer
Lösung von 2 Gew. Vol.% Benzylakohol und h6 Gew. Vol»$
Benzylbenzoat in Ricinusöl bei einer Temperatur von 60°C gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit der vorerwähnten Ricinusöllösung auf
100 ml aufgefüllt. Das Gemisch wurde durch Rühren homogenisiert und dann filtriert. Ampullen und Flaschen
wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt, anschliessend zugeschmolzen und dann durch Erhitzung von einer
Stunde b.©4 1200C sterilisiert.
009885/2255
Claims (1)
- PHN 4207Patentansprüche;/ib 17/#-Hydroxy-17CH,- (2 ' -methallyl )-9/? , 10 p( -androsta,1,k,6-trien-3-on»2. Verfahren zur Herstellung von 17/2-Hydroxy-17Λ-(2'-methallyl)-9/3 , 1Oo( -androsta-1, k, 6-trien-3-on, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mittels zur Herstellung analoger Verbindungen an sich bekannter Verfahren hergestellt wird.31 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dassa) die Verbindung 17/2-Hydroxy-17*X-(2'-methallyl)-9A ,10 o^-androsta-4,6-dien-3-on einer 1 , 2-Dehydrierungsreaktion unterworfen wird, um eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 einzuführen;b) die Verbindung 9/iJ , 10<Λ -Androsta-1, k, o-trien-3, 17-dion mit einer 2-Methallyl-Grignard-Verbindung oder mit einer Alkalimetall-2-pethallyl-Verbindung zur Reaktion gebracht wird, wonach sich das zwischen^ zeitlich gebildete Additionsprodukt zersetzt.4. Pharmazeutische Präparate, die 17^0-Hydroxy-17cK - ( 2 '-methallyl) -9/3 , 10 ö(-androsta-1 „ h, 6-trien-3-on als aktiven Bestandteil in Kombination mit einau:.i inerten festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten»5. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet,, -dass 1 iß -Hydroxy-10öC-androsta, 194s6--fcrien-3-on009885/225PHN 4207*nit festen Verdünnungeeitteln gemischt oder in flüssigen Verdünnungsmitteln, erforderlichenfalls zueaanien' mit Zusatzstoffen, wie oberflächenaktiven Stoffen oder Gleitmitteln, gelöst oder dispergiert wird.009885/2255ORIGINAL JNSPECTED
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