DE876406C

DE876406C - Verfahren zur Herstellung waessriger Dispersionen und Gele von Oxyverbindungen der Sterin- und Terpenreihe

Info

Publication number: DE876406C
Application number: DEI4248A
Authority: DE
Inventors: Giordano Giacomello
Original assignee: ISTITUTO TERAPEUTICO ROMANO SO
Current assignee: ISTITUTO TERAPEUTICO ROMANO SO
Priority date: 1950-06-13
Filing date: 1951-06-11
Publication date: 1953-05-11
Also published as: CH293567A; FR1058763A

Description

Verfahren zur Herstellung wäßriger Dispersionen und. Gele von Oxyverbindungen der Sterin- und Terpenreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung wäßriger Dispersionen und Gele von Oxyverbindungen der Terpene und Steroide oder deren Mischungen, wie Cholesterin, Testosteron, Oestron, Oestradiol, Corticosteron, Desoxycorticosteron, Vitamin D, Ergosterin, Vitamin A.
Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man nach einer Ausführung, die sich von der bisher bekannten unterscheidet (französische Patentschrift 845 o46, amerikanische Patentschrift :2 429 i71), die Halogenbetainester der obengenannten Verbindungen, die auch Halogenalkylate des N-dialkylglycylesters oder Betain-hydrochloridester der obenerwähnten Alkohole genannt werden können, herstellt und diese Ester, allein oder in Mischung miteinander, bei gewöhnlicher Temperatur oder in der Wärme in Wasser dispergiert, so daß eine flüssige Dispersion oder ein Gel, je nach der Konzentration der Menge, entsteht. Die Betainderivate behalten die physiologischen Eigenschaften der Ursubstanz.
Die wäßrigen Dispersionen, die z. B. mit Chlorbetaincholesterin allein oder gemischt mit Chlorbetainestern der anderen Oxyverbindungen hergestellt werden, sind bei gewöhnlicher Temperatur, wenn sie weniger als 97,5 °/o Wasser enthalten, Gele. Der Chlorbetainester des Chlosterins besitzt also ähnliche Eigenschaften gegenüber Wasser, wie Lanolin oder 5°/oige cholesterinhaltige Vaseline.
Das Verfahren der Erfindung besteht aus folgenden Stufen: 1. Veresterung der in absolutem Äther oder in einem anderen indifferenten Lösungsmittel gelösten Oxyverbindungen in Gegenwart äquimolekularer Mengen Pyridin "oder ähnlicher Basen mit Halogenessigsäurehalogeniden nach dem Schema: X bedeutet Chlor, Brom oder Jod und R einen Sterin-oder Terpenrest.
2. Behandlung des entstandenen Halogenessigsäureesters in absoluter ätherischer Lösung oder in anderen indifferenten Lösungsmitteln, entweder mit Trimethylamin oder mit einem ähnlichen tertiären Amin, wobei Halogenbetaine entstehen nach dem Schema: R1, R2 und R3 bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., wobei R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können.
3. Abtrennung der erhaltenen Halogenbetaine und Behandlung mit der erforderlichen Menge Wasser, um entweder eine wäßrige Dispersion oder ein Gel zu bekommen. Bei der Behandlung mit Wasser bildet sich ein Äquivalent ionogenes Halogen, das zur Gehaltsbestimmung des Produktes benutzt werden kann.
Beispiel i 2,5 g wasserfreies Cholesterin werden in 50 ccm absolutem Äther gelöst. Dieser Lösung setzt man 1,73 g Chloracetylchlorid und allmählich i;2i g Pyridin in 2o ccm Äther zu. Nach 24stündigem Stehen wird die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Chloracetylcholesterin (F. = i63,2° aus Aceton), in ioo g absolutem Äther gelöst, wird bei = 5° mit 4 g reinem Trimethylamin behandelt. Nach einigen Tagen Stehen scheidet sich der Chlorbetainester in 950/@ger Ausbeute ab. Das Produkt, aus Alkohol kristallisiert, schmilzt unter Zersetzung bei 23i°. Die Kristalle sehen unter dem Mikroskop faserartig aus; mit Wasser quellen sie und bilden dann eine Dispersion. Durch Behandlung von 2,5 bis 3 g des Produktes mit ioo ccm Wasser bei 6o bis 8o° erhält man bei der Abkühlung ein Gel, das beim Auftragen auf die Haut nicht fettet, nach kurzer Zeit resorbiert wird und die Haut weich macht.
Man kann auch das Chloracetylcholesterin darstellen, indem man einer Mischung äquimolekularer Mengen von Chloracetylchlorid und Pyridin in absolutem Äther eine ätherische Lösung von Cholesterin zusetzt. Der Betainhydrobromidester des Cholesterins schmilzt unter Zersetzung bei 2q.6°, der entsprechende Betainhydrojodidester unter Zersetzung bei 226°.
Beispiel 2 0,3 g Testosteron werden in 7o ccm absolutem Äther gelöst, und dieser Lösung werden o,25 g Chloracetylchlorid und o,i7 g Pyridin in io ccm Äther zugesetzt. Wenn die Mischung nach der Reaktion in gleicher Weise wie im vorhergehenden Beispiel aufgearbeitet wird, kristallisiert das Chloracetyltestosteron direkt aus dem Äther in Nadeln, die bei i25° schmelzen. Aus der ätherischen Lösung des Chloracetyltestosterons scheiden sich bei Zusatz von o,2 g Trimethylamin 0,35 g Testosteronchlorbetain aus Schmelzpunkt 197 bis i98° unter Zersetzung. Die i°/jge wäßrige Lösung, die für therapeutische Zwecke ausreicht, läßt sich bei gewöhnlicher Temperatur leicht herstellen; sie ist völlig klar und beständig. Beispiel 3 Einer Lösung von o,36 g Oestradiol in So ccm absolutem Äther werden 0,53 g Chloracetylchlorid und 0,37 g in Äther gelöstes Pyridin zugesetzt. Nach der Behandlung wie im Beispiel i erhält man aus dem in 6o ccm absolutem Äther gelösten und mit 0,4 g Trimethylamin behandelten Di-(chloracetyl)-oestradiol 0,55 g Oestradiol-di-(chlorbetain) in Form eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt 25o bis 256° (Zersetzung). Eine wäßrige Lösung kann in ioo ccm i g des Produktes enthalten. o,79 g Oestradiol-di-(chlorbetain) wirken auf kastrierte weibliche Mäuse brunsterregend.
Beispiel Zu i g Vitamin D2 in 30 ccm absolutem Äther fügt man o,6 g Chloracetylchlorid und 0,41 g wasserfreies Pyridin, ebenfalls in Äther gelöst. Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel i erhält man durch Zusatz von Trimethylamin zum Chloracetylvitamin D2 den Chlorbetainester des Vitamins D2; Nadeln aus Alkohol, Schmelzpunkt i98° (Zersetzung).
Beispiel 5 In Zoo ccm absolutem Äther werden o,i2 g Oestron und 2,5 g wasserfreies Cholesterin gelöst. Dieser Lösung werden 1,82 g Chloracetylchlorid und 1,27 g Pyridin in 2o ccm Äther zugesetzt: Die Mischung wird einige Zeit stehengelassen und wie üblich gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; dieser Lösung werden 4. g Trimethylamin zugesetzt. Das ausgeschiedene Produkt gibt mit ioo ccm Wasser bei 6o° eine Dispersion. Diese erstarrt bei gewöhnlicher Temperatur zu einem Gel, welches o,i5 g Oestronchlorbetain enthält.
Beispiel 6 I,5 g eines Vitamin-A-Konzentrates mit 750000 I. E. je Gramm und 3,25 g Cholesterin werden in ioo ccm absolutem Äther gelöst; zu der Lösung werden 2,75 g Chloracetylchlorid und 1,87 g Pyridin in absolutem Äther gegeben. Durch Umsetzung mit Trimethylamin erhält man ein Produkt, das sich in Wasser leicht dispergieren läßt. Wenn das gesamte Reaktionsprodukt in ioo ccm Wasser bei 6o° gelöst wird, erhält man beim Erkalten der Lösung ein Gel. Der Vitamingehalt dieses Gels entspricht 1o 500 I. E. je Gramm (o,6 g Carotin = i I. E.).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung wäßriger Dispersionen und Gele von Oxyverbindungen der Sterin- und Terpenreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man- die einzelnen Oxyverbindungen oder deren Mischungen in einem indifferenten Lösungsmittel mit äquimolekularen Mengen Halogenacetylhalogeniden und Pyridin oder ähnlicher Basen umsetzt, die erhaltenen Halogenessigsäureester in einem indifferenten Lösungsmittel mit einem tertiären Amin behandelt und den Betainhydrohalogenidester der Oxyverbindungen bei gewöhnlicher Temperatur oder in der Wärme mit Wasser in eine wäßrige Dispersion oder bei genügender Konzentration in ein Gel überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als indifferentes Lösungsmittel absoluten Äther verwendet und daß man bei - 5' das tertiäre Amin zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Trimethylamin verwendet. q.. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man den Betain-hydrochloridester des Cholesterins bei 6o bis 8o° mit bis zu 97,5 % Wasser in ein Gel überführt.