DE1228610B - Verfahren zur Herstellung neuer 17alpha-Alkenyl-9beta, 10alpha-steroide - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WÄ PATENTAMT Int. CL:

C07c

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer: 1228 610

Aktenzeichen: N 21569IV b/12 ο

Anmeldetag: 12. Mai 1962

Auslegetag: 17. November 1966

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Gruppe von Steroiden, die sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen.

In dieser neuen Gruppe von Steroiden ist die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 10, 9, 8, 14 und 13 die gleiche wie beim Dihydro-isolumisteron (Lumista-4,22-dien-3-on) [C a s t e 11 s , Proc. of the Chem. Soc, 1958, S. 7]. Das bedeutet, daß in dieser neuen Steroidgruppe angenommen werden kann, daß sich die 10-ständige Methylgruppe in α-Position befindet, die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 9 und 8 in /J-Position sind, das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 14 in α-Position ist und die Methylgruppe am Kohlenstoffatom 13 sich in ß-Position befindet.

So zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine Konfiguration, die von derjenigen der normalen (10/?-Methyl-9a)-Steroide abweicht. Diese besondere Konfiguration wird angezeigt durch Verwendung des Präfixes 9/3,1Oa, wenn nachfolgend auf diese neuen Steroide Bezug genommen wird.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 9/J,10a-Steroide entsprechen der allgemeinen Formel

CH₃

-R₄

in welcher R eine 3-Keto-A⁴-, eine zl³<⁵-Enoläther- oder eine /l³-⁵-Enolestergruppe ist; Ri ein Wasserstoff- oder ein α- oder /S-ständiges Fluor- oder Chloratom ist; R2 eine 6(7)-ständige Doppelbindung ist, sofern R ein 3-Keto-zl⁴-System oder eine Einfachbindung ist; R3 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe ist und R4 eine in α-Stellung gebundene Alkenylgruppe ist, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Insbesondere kann die Gruppe R4 eine der folgenden Gruppen darstellen:

H₂C = CH-CH₂- H₃C-CH = CH-H₂C = C- H₂C^CH-CH₂-CH₂-

CH₃

Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Alkenyl-9/?,10a-steroide

Anmelder:

N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken,

Eindhoven (Niederlande) Vertreter:

Dipl.-Ing. H. Zoepke, Patentanwalt,

München 5, Erhardtstr. 11

Als Erfinder benannt: Engbert Härmen Reerink, Pieter Westerhof,
Hendrik Frederik Louis Scholer, Weesp (Niederlande)

H₃C-CH = CH-CH₂-H₃C — CH₂ — CH = CH — H₂C= C-CH₂- H₃C — CH = C —

CH₃
H₃C — C = CH —

CH₃
H₃C — CH = C — CH₂ —

CH₃ H₃C-C = CH-CH₂-

CH₃
H₃C — C = CH — CH —

I I

CH₃ CH₃

H₂C = CH — CH — CH₂ —

CH₃ H₂C = C — CH₂ — CH₂ —

CH₃

CH₃
H₂C = C —

CH-

CH₃ CH₃

H₂C = CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ ■

H₃C — CH = CH — CH₂ — CH₂ —
CH₃

■ ι _

H3C ~~ CH — C ■ CH

H₃C-C =

CH₃
C-CH₂

CH₃ CH₃

Den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind drei Eigenschaften gemeinsam, die sie in besonders vorteilhafter Weise für die Anwendung als Pharmazeutika geeignet machen. Es sind dies die progestativen, Deciduomaten induzierenden und die Fruchtbarkeit hemmenden Wirkungen. Daneben weisen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in mehr oder weniger starkem Maße noch zusätzliche Wirkungen auf, die für gewisse Anwendungen bestimmend sind. Es sind dies irisbesondere die antiöstrogene Wirkung, die nicht androgene

15 Wirkung, die antiandrogene Wirkung und die gonadotropinhibierende Wirkung.

In der nachfolgenden Tabelle ist für zwei bekannte Verbindungen sowie für vier der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen mit ähnlicher Wirkung aufgeführt, welche dieser sieben besonderen Wirkuhgen bei ihnen jeweils vorhanden sind.

In der Tabelle sind die Verbindungen mit A bis F bezeichnet. A bedeutet dabei 17a-Äthinyl-19-nortestosteron. Es ist dies eine unter der Bezeichnung Primolut N im Handel erhältliche Verbindung.

B bedeutet Δ¹ - 9a - Fluor - 16a - methyl - hydrocortison. Diese Verbindung ist unter der Bezeichnung Dexamethason im Handel erhältlich.

C bis F sind erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen mit der nachfolgenden Bedeutung:

C 17ß-Hydroxy-17-(2'-methallyl)-9/S,10a-androsta-4,6-dien-3-on.
D 17a-Myl-17/^hydroxy-9/?,10a-androst-

4-en-3-on.

E na-Allvl-n^-hydroxy^ßlOa-androsta-4,6-dien-3-on.

F 17j8-Hydroxy-17-(2'-methallyl)-9/S,10a-androst-4-en-3-on.

	Prog.	Dec. ind.	Ferti. hemmend	Antiöstrogen	Androgen	Antiandrogen	Gonadotrop- inhibierend
A	+	+	+	±	+	—	+
B			?	+	—	+	+ +
				nur endogen		nur endogen
C	+	+	+	+	—	—	+
D	+	+	+	—	—	+	+
E	+	+	+	±	—	±	—
F	+	+	+	+	—	+

Aus vorstehender Tabelle geht hervor, daß die erwähnten Verbindungen neben der antiöstrogenen oder antiandrogenen Wirkung eine progestative, Deciduomaten induzierende und Fruchtbarkeit hemmende Wirkung aufweisen.

Diese vorgenannten drei Wirkungen sind für ihre Verwendung als antiandrogene oder antiöstrogene Präparate von besonders großer Bedeutung, weil durch ihre Kombinationswirkung ein künstlicher Zyklus erzeugt wird, der beispielsweise bei der Behandlung von vermännlichten Frauen die antiandrogene Wirkung in vorteilhafter Weise unterstützt.

In gleicher Weise können mit denselben auch androgenabhängige Tumoren bei Männern behandelt werden.

Die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich noch besser durch klinische Versuche an Hand von speziellen Anwendungsbeispielen demonstrieren. Hierzu eignet sich der sogenannte Stopbleeding-Test, bei dem die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen C und F mit der bekannten Verbindung A verglichen wurden. Es sei bemerkt, daß die Verbindung Primolut N unter anderem zur Behandlung von Akne, Blutungen und unregelmäßiger Menstruation dient.

25 mg der bekannten Verbindung A zeigten nach 72 Stunden eine blutstoppende Wirkung. Das gleiche Ergebnis wurde mit 15 bis 20 mg der Verbindung F und mit 10 mg der Verbindung C bereits nach 24 Stunden erreicht.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ergibt sich bei der Behandlung von Hirsutismus (Behaarung). Das bisher einzige Mittel gegen Hirsutismus ist die Verbindung B. Es ist eine corticoide Substanz, die eine Blockierung der gonadotrophinen Ausscheidung bewirkt und dadurch die endogen produzierten Androgene hemmt. Die Nebenwirkungen dieser Substanz sind aber leider so stark, daß ihre therapeutische Anwendung nur in Ausnahmefällen erlaubt ist. Sie muß weiterhin entweder gespritzt oder oral genommen werden. Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung D hemmt ebenfalls Androgene, und zwar nicht allein die endogen produzierten Androgene, sondern auch die eingespritzten Androgene, ohne daß aber corticoide Nebenwirkungen in Erscheinung treten.

Weiterhin zeigt die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung D die vorteilhafte Eigenschaft, daß sie durch die Haut aufgenommen wird und somit nicht gespritzt zu werden braucht. Die erfindungsgemäß

herstellbare Verbindung E wirkt ähnlich wie die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung D, lediglich etwas schwächer.

Es wird angenommen, daß die Gegenwart einer freien, veresterten oder verätherten 17/?-Hydroxygruppe in Verbindung mit der 17a-Alkenylgruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, zusammen mit der besonderen Konfiguration in 9/3,10a-Stellung von wesentlichem Einfluß auf die speziellen pharmakologischen Eigenschaften ist. Von besonderer Wichtigkeit sind solche erfindungsgemäß herstellbaren 9ß,10a-Steroide, bei denen das Kohlenstoffatom 17 an das Kohlenstoffatom der 17a-Alkenylgruppe gebunden ist, welche in bezug auf die Doppelbindung, die in der erwähnten Alkenylgruppe anwesend ist, in Allylstellung angeordnet ist. R4 ist daher bevorzugt eine 2'-Methallylgruppe; es ist ferner auch von Vorteil, wenn R4 eine Allylgruppe ist.

Es wurde ferner gefunden, daß die Gegenwart einer 6(7)-ständigen Doppelbindung und/oder ein 6-ständiges Fluor- oder Chloratom bei den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Tendenz haben, die pharmakologischen Wirksamkeiten dieser Verbindungen zu erhöhen im Vergleich mit den Wirksamkeiten der erfindungsgemäß herstellbaren Steroide, in welchen diese Funktionen fehlen.

Es wurde ferner gefunden, daß die Anwesenheit von einer zl³-⁵-Enoläther- oder einer zJ³'⁵-Enolestergruppe einen günstigen Einfluß auf deren pharmakologische Wirksamkeiten hat. Ferner hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, in welchen R eine 3-Keto-zl⁴-Gruppierung, Ri ein Wasserstoffatom ist, R3 eine freie, verätherte oder veresterte ß-Hydroxygruppe und R4 eine 2'-Methallylgruppe ist.besonders interessante Wirksamkeiten haben.

So zeigen die letzteren Verbindungen und insbesondere 1 la - (2' - Methallyl) - 9β, 10α - androst - 4 - en-17-ol-3-on die folgenden Eigenschaften: parenteral und oral progestational, Deciduomaten induzierend, nach Kastration Prägnanz erhaltend, Ovulation mindernd, nicht östrogen, stark antiöstrogen (in bezug auf endogenes, östrogenes und exogenes östradiol), nicht androgen, nicht maskulinisierend auf den weiblichen Foetus, antiandrogen in bezug auf Testosteron, nicht corticoid, nicht anabolisch und Hypophysen hemmend in bezug auf die Sekretion von gonadotrophen Hormonen.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen, in welchen R eine 3-Keto-J⁴-Gruppierung, Ri ein Wasserstoffatom, R3 eine freie, veresterte oder verätherte ß-Hydroxygruppe und R4 eine Allylgruppe ist, höchste pharmakologische Wirksamkeiten haben, die wenigstens unter einem Aspekt verschieden sind von den Aktivitäten der vorerwähnten Gruppe, in welcher Rj eine 2'-Methallylgruppe ist. So ist das 17a-Allyl-9/S,10a-androst-4-en-17-ol-3-on folgendermaßen wirksam: parenteral und oral progestational, Deciduomaten induzierend, nicht östrogen, nicht androgen, antiandrogen in bezug auf Testosteron, nicht anabolisch, aber nicht antiöstrogen. Es ist zu beachten, daß 17a-Allyl-9|S,10a-androst-4-en-17-ol-3-on eine überraschend höhere antiandrogene Wirksamkeit zeigt alsl7a-(2'-Methallyl)-9£,10a-androst-4-en-17-ol-3-on. Die vorgenannten neuen 17a-Alkenyl-9ß, 10a-steroide werden gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch erhalten, daß man nach an sich bekannten Methoden

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

worin R5 eine 3-Keto-zl⁴-, eine ketalisierte 3-Ketozl⁴-, eine z!³-⁵-Enoläther-, eine zl³'⁵-Enamin- oder eine zl³-⁵-Enolestergruppe bedeutet und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Metallalkenyl- oder -alkinylverbindung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, eine erhaltene 17a-Alkinylverbindung partiell hydriert und eine entsprechende, eine 3-Ketal- oder 3-Enamingruppierung enthaltende 17a-Alkenylverbindung sauer spaltet oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

worin R, Ri, R₂ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, an der 17-ständigen Hydroxygruppe veräthert oder verestert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-R₄

in welcher Ri, R3 und R4 die obenstehende Bedeutung haben, insbesondere mit Chloranil, in 6(7)-Stellung dehydriert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung

haben und HIg ein Halogenatom darstellt, mit einer Base dehydrohalogeniert oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₃C

-R₄

j) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₃C

IO

HO

in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, nach Oppenauer in Gegenwart eines Chinons oxydiert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

H₃C

HO

20

25 in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, in 6(7)-Stellung epoxydiert, das erhaltene 3-Keto-zl⁴-6,7-epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff spaltet und das erhaltene 3-Ketozl⁴-6-halogen-7-hydroxysteroid dehydratisiert oder
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₆O

-R₄

in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung 30 in welcher ReO, R₃ und R4 die obenerwähnte Be-

haben, nach Oppenauer oxydiert und die 7(8)-ständige Doppelbindung einer Säureisomerisierung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen unterwirft oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

deutung haben, einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft oder
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

-R₄

in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, direkt, insbesondere mit einem N-Chlorimid am Kohlenstoffatom 6 chloriert oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

40 in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, katalytisch hydriert oder mit einem Alkalimetall in flüssigem NH₃ reduziert und eine gegebenenfalls gebildete 3-Keto-zl⁵-Verbindung sauer oder alkalisch isomerisiert oder

m) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₆O

in welcher sich eine 4(5)- oder 5(6)-ständige Doppelbindung befindet und R₃ und R4 die obenerwähnte in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung Bedeutung haben, nach Oppenauer, mit haben und R₆O eine verätherte oder veresterte 65 Mangandioxyd oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-Hydroxygruppe ist, direkt am Kohlenstoffatom 6, benzo-chinon oxydiert und danach eine gegebeneninsbesondere mit Perchlorylfluorid, einem N-Chlor- falls gebildete 3-Keto-zI⁵-Verbindung
imid oder Chlor fluoriert oder chloriert oder alkalisch isomerisiert oder

sauer oder

η) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

-R₄

in welcher sich eine 5(6)-ständige Doppelbindung befinden kann und R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, in Allylstellung zum Ketosauerstoffatom halogeniert und anschließend dehydrohalogeniert oder
o) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

-R₄

in welcher R₃ und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Katalysators enolveräthert oder p) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-R₄

35

40

in welcher R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Orthoformiat der allgemeinen Formel HC(ORy)₃, wobei in letzterer R7 eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder
q) eine Verbindung der allgemeinen Formel

55

60

in welcher R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Carbonsäureester des Isoprop-1-en-l-ols enolacyliert.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nach a) setzt man das 17-Keto-9/i,10u-steroid mit einem Alkenyl-magnesium-halogenid oder einem

Alkinyl-magnesium-halogenid, z. B. mit Allyl-magnesium-chlorid, z. B. unter Benutzung von Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel mit nachfolgender Hydrolyse, z. B. unter Anwendung einer verdünnten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid oder Chlorwasserstoff um. Als Alkinyl-magnesium-halogenid sei z. B. erwähnt Prop-1-in-l-yl-magnesiumbromid. Im Anschluß an die Alkenylierung muß eine Hydrierung der Dreifachbindung zur Zweifachbindung durchgeführt werden.

Diese Hydrierung kann katalytisch in Gegenwart eines Katalysators erfolgen, beispielsweise in Gegenwart von Pd/CaCOs oder Pd/BaSO₄ und unter Benutzung von beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan oder Pyridin als Lösungsmittel. Wenn eine 3-Ketogruppe im Ausgangsmaterial anwesend ist, ist es vorteilhaft, sie zu schützen.

Gemäß einer zweiten Alkenylisierungsmethode wird ein 17-Keto-9ß,10a-steroid mit einer Alkalimetallalkinylverbindung, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, in Anwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt, gefolgt von einer Zersetzung des zwischenzeitlich gebildeten Additionsproduktes, z. B. mit wäßriger verdünnter Ammoniumchloridlösung, und anschließende Hydrierung der dreifachen Bindung zu einer Doppelbindung.

Die erfindungsgemäße Veresterung nach b) wird mit einem organischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid durchgeführt. Diese können sich ableiten von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Bernsteinsäure oder Aminoglutarsäure; von aromatischen Säuren, wie Benzoesäure, gemischten aliphatisch-aromatischen Säuren — gesättigte als auch ungesättigte —, wie Phenylpropionsäure, Zimtsäure oder gemischten aliphatisch-alicyclischen Säuren, wie Cyclopentylcarbonsäure oder Cyclohexylpropionsäure.

Die Verätherung der 17/J-Hydroxygruppe nach b) kann durchgeführt werden, indem man ein Alkylhalogenid oder ein gemischtes aliphatisches aromatisches Halogenid, vorzugsweise das Chlorid, Bromid oder Jodid, mit dem entsprechenden 17/5-Hydroxy-9ß,10«-steroid umsetzt, bei dem das Wasserstoffatom der 17/?-Hydroxygruppe durch ein Alkalimetallatom ersetzt ist, vorzugsweise durch ein Lithiumatom. Das Alkylhalogenid besitzt vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und kann gesättigt oder ungesättigt sein. Beispiele dieser Alkylhalogenide und gemischten aliphatisch-aromatischen Halogenide sind Methyljodid, Äthylbromid, Isopenthylchlorid, Allylbromid oder Benzylchlorid.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Maßnahme q) wird ein Carbonsäureanhydrid oder ein Carbonsäureester des Isoprop-1-en-l-ols verwendet, die sich ableiten von gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder nicht verzweigten, cyclischen oder nicht cyclischen, aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der aliphatische Teil des Moleküls substituiert sein kann durch ein oder mehrere Halogenatome, Aminogruppen oder Gruppen von Sulfonsäuren; ferner von Phenylalkyl-mono- oder Dicarbonsäuren, bei denen der Phenylteil des Moleküls substituiert sein kann durch Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Gruppen von Sulfonsäuren oder Alkoxygruppen, bei denen die Alkylgruppe verzweigt oder

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unverzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und Säuren, bei denen der Alkylteil der Phenylalkyl-mono- oder Dicarbonsäure 0 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und verzweigt oder nicht verzweigt, gesättigt oder nicht gesättigt ist. Von diesen Säuren seien die folgenden Beispiele angegeben: Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Isobuttersäure, PaI-mitinsäure, Cyclohexanmonqcarbonsäure, Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Terephthalsäure, p-Äthylbenzoesäure, Benzolsulfonsäure, m-Äthoxybenzoesäure, Phenylessigsäure und Zimtsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

a) Zu einer siedenden Lösung von 3 g 9ß, 10a-Androst-4-one-3,17-dion in 30 ml trockenem Methanol wurden 1,6 ml frisch destilliertes Pyrrolidin zugefügt und das Sieden 10 Minuten fortgesetzt. Gleichzeitig wurde ein langsamer Strom von Stickstoff über die Lösung geleitet.

Das 3 - (Γ - Pyrrolidin) - 9/5,10a - androst - 3,5 - dien-17-on wurde dann ebenfalls in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde bei Raumtemperatur und schließlich etwa 16 Stunden lang bei —25°C kristallisieren gelassen. Dem Saugen folgten ein Waschvorgang mit Methanol bei —25 ⁰C und eine Trocknung unter hohem Vakuum.

Ausbeute: 3,31 g Enamin mit E}^ (A_max = 275 πΐμ) = 543.

Die erhaltene Substanz kann bei —25 ⁰C in einer Stickstoffatmosphäre unter Lichtabschluß ziemlich lange gelagert werden, ohne daß sie sich zersetzt. Sie wurde ohne weitere Reinigung wie folgt weiter verarbeitet.

b) Eine Mischung von 1 g Magnesium und 10 ml Diäthyläther wurde in einer Stickstoffatmosphäre auf 0⁰C abgekühlt. Der als Lösungsmittel für die Reaktion benutzte Äther wurde getrocknet und gereinigt durch Kochen mit Natrium und Benzophenon gemäß dem Verfahren, das von Kharasch und Reinmuth in »Grignard-Reaktionen von nichtmetallischen Stoffen« auf S. 25 beschrieben wurde. Dann wurde unter Rühren eine Lösung von frisch destilliertem 2-Methallylchlorid in 10 ml Äther in die Mischung im Laufe von 10 Minuten tropfenweise hineingegeben. Der Tropftrichter wurde mit 5 ml Äther ausgewaschen.

Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde eine Suspension von 3,3 g pulverisiertem 3-(l'-Pyrrolidin)-9&10a-androst-3,5-dien-17-on in 100 ml Äther nach und nach zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde und bei Siedetemperatur 5 Stunden fortgesetzt.

Dann ließ man die Reaktionsmischung über Nacht stehen, ohne sie umzurühren, und zwar unter Stickstoff, worauf 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid hinzugefügt wurden.

Durch lstündiges Rühren und Abdestillieren des Äthers im Vakuum ergab sich ein Rückstand, der mit 100 ml einer 2 n-Kaliumhydroxydlösung gewaschen wurde. Der Rückstand wurde danach in 200 ml Methanol aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 20 ml einer 2 n-Kaliumhydroxydlösung hinzugefügt, und danach wurde die Mischung bei 50⁰C

45 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung durch Hinzufügen von 40 ml Essigsäure neutralisiert, worauf das Methanol im Vakuum abdestilliert wurde. Zu dem Rückstand wurde 11 Wasser hinzugefügt, und das organische Material wurde in einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther aufgenommen. Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen: Mit Wasser zweimal, mit 2 n-Kaliumhydroxyd dreimal und schließlich mit Wasser, bis die Neutralisation erreicht war. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf man die Lösungsmittel durch Destillation (schließlich im Vakuum) entfernte. Der Rückstand (3,01 g) wurde aus Methanol bei —25 ⁰C umkristallisiert, und hierbei ergaben sich 2,52 g 17a-(2'-Methallyl)-9ß,10ct-testosteron mit einem Schmelzbereich von 85 bis 91 bis 93°C. Eine wiederholte Umkristallisation ergab 1,66 g mit unverändertem Schmelzbereich. Die Entwicklung von Gas während des Schmelzens zeigte an, daß in der Substanz noch Kristallösungsmittel vorhanden war. Eine Dünnschichtchromatographie ergab, daß das erste Kristallisationsprodukt bereits eine ziemlich reine Substanz darstellte.

Eine kleine Menge wurde im Hochvakuum bei 55⁰C in der Gegenwart von Phosphorpentoxyd mehrere Stunden erhitzt und aus Äther umkristallisiert.
Schmelzpunkt 106 bis 108⁰C. EU (A_max = 242,5 πΐμ) = 483.

C₂₃H₃₄O₂ (342,52):

Ergebnis (gefunden):

C 80,80%, 80,45%, H 10,10%, 9,38%;
Berechnet:

C 80,65%, H 10,00%.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden unter anderem bei 3490, 3068, 1671, 1616, 1418, 1074, 1002, 884 und 863 cm-¹ (aufgenommen in KBr-Tabletten).

Beispiel 2

Gemäß den in den Beispielen 1, a) und b) beschriebenen Verfahren wurde 9/S,10a-Androst-4-en-3,17-dion mit Allylmagnesiumchlorid zu 17a-Allyl-9j8,10a-testosteron umgesetzt. Die Verbindung zeigte folgende physikalische Eigenschaften: Schmelzpunkt 74 (s) bis 76 bis 78°C. ε (l_max = 242,5 πΐμ) = 16 400.

Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigte Banden unter anderem bei 3636, 3415, 3070, 1669, 1658, 1617, 1418, 1231, 1018, 1000, 920, 907, 897 und 860 cm-¹.

Claims (1)

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung neuer 17a-Alkenyl-9ß,10a-steroide, mit progestativen, Deciduomaten induzierenden und Fruchtbarkeit hemmenden Wirkungen, die der allgemeinen Formel CH3 H3C -R4 entsprechen, in der R = ein 3-Keto-J4-, J3-5-Enoläther- oder J3-5-Enolestergruppe; Ri ein Wasserstoff- oder ein a- oder ß-ständiges Fluor- oder Chloratom; R2 eine 6(7)-ständige Doppelbindung, sofern R eine 3-Keto-J 4-gruppe oder eine Einfachbindung ist; R3 eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R4 eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 25 worin R5 eine 3-Keto-J4-, eine ketalisierte 3-Keto-J4-, eine J3-5-Enoläther-, eine J3-5-Enamin- oder eine J3-5-Enolestergruppe bedeutet und Ri und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Metallalkenyl- oder -alkinylverbindung mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, eine erhaltene 17(z-Alkinylverbindung partiell hydriert und eine entsprechende, eine 3-Ketal- oder 3-Enamingruppierung enthaltende 17a-Alkenylverbindung sauer spaltet oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35 CH3 OH -R4 R2 40 45 worin R, Ri, R2 und Rj die obenerwähnte Bedeutung haben, an der 17-ständigen Hydroxygruppe veräthert oder verestert oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 55 60 65 in welcher Ri, R3 und R4 die obenstehende Bedeutung haben, insbesondere mit Chloranil, in 6(7)-Stellung dehydriert oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 in welcher R3 und Ri die obenerwähnte Bedeutung haben und HIg ein Halogenatom darstellt, mit einer Base dehydrohalogeniert oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 -R4 HO in welcher R3 und Ri die obenerwähnte Bedeutung haben, nach Oppenauer in Gegenwart eines Chinons oxydiert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 HO in welcher R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, nach Oppenauer oxydiert und die 7(8)-ständige Doppelbindung einer Säureisomerisierung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen unterwirft oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 -R4 in welcher R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, direkt, insbesondere mit einem N-Chlorimid am Kohlenstoffatom 6 chloriert oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 R6O in welcher R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben und R6O eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, direkt am Kohlenstoffatom 6, insbesondere mit Perchlorylfluorid, einem N-Chlorimid oder Chlor fluoriert oder chloriert oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel -R4 in welcher R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, in 6(7)-Stellung epoxydiert, das erhaltene 3-Keto-J4-6,7-epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff spaltet und das erhaltene 3-Keto-J4 - 6 - halogen - 7 - hydroxysteroid dehydratisiert oder k) eine Verbindung der allgemeinen Formel CH3 -R4 R6O in welcher R6O, R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft oder

1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

-R₄

in welcher R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, katalytisch hydriert oder mit einem

Alkalimetall in flüssigem NH₃ reduziert und eine gegebenenfalls gebildete 3-Keto-J⁵-Verbindung sauer oder alkalisch isomerisiert oder
m) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

in welcher sich eine 4(5)- oder 5(6)-ständige Doppelbindung befindet und R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, nach O ρ ρ e η a u e r , mit Mangandioxyd oder mit 2,3-Dichlor^o-dicyan-benzochinon oxydiert und danach eine gegebenenfalls gebildete 3-Keto-J⁵-Verbindung sauer oder alkalisch isomerisiert oder
n) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher sich eine 5(6)-ständige Doppelbindung befinden kann und R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, in Allylstellung zum Ketosauerstoffatom halogeniert und anschließend dehydrohalogeniert oder
0) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher R3 und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Katalysators enolveräthert oder

ρ) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃
R₃

-R₄

q) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH₃

in welcher R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Orthoformiat der allgemeinen Formel HC(ORt)₃, wobei in letzterer R7 eine gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffgruppe darstellt, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder

in welcher R₃ und R₄ die obenerwähnte Bedeutung haben, mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators oder mit einem Carbonsäureester des Isoprop-1-en-l-ols enolacyliert.

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