DD238970A5

DD238970A5 - Verfahren zur herstellung von iodierten triaminobenzen-verbindungen

Info

Publication number: DD238970A5
Application number: DD85281566A
Authority: DD
Inventors: Maryse Dugast-Zrihen; Dominique Meyer; Michel Guillemot; Jean Lautrou; Bruno Bonnemain
Original assignee: ��@�K@�Kk��
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1986-09-10
Also published as: FI853854A0; AU4720085A; NO853953L; CN85107303A; HUT39718A; IL76354A0; DK459585D0; KR860003202A; EP0177414A1; GR852421B; FI853854L; FR2571367B1; ES8604858A1; FR2571367A1; ZA857277B; DK459585A; JPS6191161A; ES547411A0

Abstract

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von iodierten Triaminobenzen-Verbindungen nicht-ionischen Typs zum Gegenstand. Die erhaltenen Verbindungen sind in Kontrastmitteln einsetzbar.

Description

(V)

und Vl

CONH,

(VI)

durch eine Umlagerungs-Reaktion vom Typ Hofmann erhalten werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triaminobenzen-Verbindungen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in Kontrastmitteln für die Radiografie eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Man verwendet seit langem als Kontrastmittel lodbenzen-Verbindungen, die im Benzen-Kern mehrere lod-Atome aufweisen, im allgemeinen drei lod-Atome pro Benzenkern neben verschiedenen anderen Substituenten. Diese anderen Substituenten sind pharmakologisch akzeptable Gruppen, die eine Verabreichung der Verbindungen bei Mensch und Tier ermöglichen. Diese

Substituenten werden allgemein in der Weise ausgewählt, daß sie einerseits den Verbindungen im Hinblick auf deren Verabreichung in wäßriger Lösung eine ausreichende Wasserlöslichkeit verleihen und andererseits bei den Verbindungen auch eine ausreichende Toleranz hinsichtlich des Human-Organismus gewährleistet wird.

Zu diesem Zweck wurden nicht-ionische Strukturen vorgeschlagen, das heißt lod-Benzenderivate, die nicht-ionische Substituenten besitzen.

So hat man im Patent FR-A-2053037 lod-Benzen-Carbamoyl-Verbindungen vorgeschlagen, die insgesamt mindestens eine N-Hydroxyalkyl-Gruppe und mindestens zwei Hydroxy-Gruppen enthalten.

Eine Verbindung, die diese Klasse veranschaulicht, ist das Metrizamid, das sich jedoch als nur begrenzt stabil erwiesen hat.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer nicht-ionischer Verbindungen, die durch den Human-Organismus gut toleriert werden, in wäßriger Lösung sehr stabil sind und mit geringen Herstellungskosten bequem erhalten werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I

(D

hergestellt, in der

R₁, R'i und R"i unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 · Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Polyhydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy (C₁ bis C₄)-hydroxyalkyl (C₁DiS C₄)-Gruppe und einer Hydroxy-alkoxy (C₁ bis C₄)-alkyl (C₁ bis C4-Gruppe, und R₂, R'₂ und R"₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Acylgruppen der Formel

in der R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxy (C₁ bis C₄)-alkyl (C, bis ₄)-Gruppe ist.

Als Beispiele für die Gruppen Ri,R'i und R"i können genannt werden:

-H,-CH₃,-CH₂-CH₂-OH,-CH₂CHOH-CH₂OH,-CH₂-C(CH₂OH)₃,-CH₂-CHOH-CH₂OCH₃,-CH₂-CH₂-O-CH₂OH, -CH(CH₂OH)₂.

Als Beispiel für die Gruppen R₂, R'₂und R"₂ können genannt werden:

-CO-CH₃. -CO-CH₂OCH₃, -CO-CHOH-CH₃, -CO-CH₂OH, -CO-Ch₂-CHOH-CH₂OH, -CO-CHOH-CH₂OH, -CO-CH-(CH₂OH)₂, Gluconyl-, -CO-C(CH₂OH)₂-CH₃.

Was die Fragen der Leichtigkeit der Synthese einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I betrifft, so wird diese durch die Verbindungen der Formel la

(la)

E- I

gebildet und insbesondere durch die symmetrischen Verbindungen der Formel la'

U -R,

(la·)

wobei R₁, R'_1f R₂ und R'₂ die vorstehend gegebenen Bezeichnungen besitzen. Eine andere in bezug auf ihre Eigenschaften bevorzugte Klasse ist außerdem die, die durch die Verbindungen der Formel I gebildet wird, in der mindestens einer der Substituenten jeden Stickstoffatoms ein Radikal ist, das mindestens eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe aufweist.

Im großen und ganzen können die Verbindungen der Formel I durch Acylierung mit einem Acylierungsmittel R₅-CO-Z (wobei Z ein Chlorid-Rest oder ein Rest-0-CO-R₅ ist) einer Verbindung hergestellt werden, die unter den Verbindungen der Formel III

(III)

NR" .j R"

in der R'_1# R"₁₍ R'₂ und R" die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen oder entsprechende Gruppen darstellen, bei denen die Hydroxy-Gruppen geschützt sind, und den Verbindungen der Formel IV

(IV)

ausgewählt ist, in der R', und R'₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen oder entsprechende Gruppen darstellen, bei denen die Hydroxy-Gruppen geschützt sind, wobei sich jeweils Verbindungen der Formel I b

HHR,

(Ib)

und der Formel Ic

UHR,

(Ic)

ergeben.

An diese Reaktion schließt sich gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen und/oder eine Alkylierung mit Hilfe eines Alkylierungsmittels RiZ' (worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und Z' eine labile Gruppe, wie z. B. ein Halogen, ist) an, so daß eine Verbindung der Formel I oder I a erhalten wird. Als Acylierungsmittel verwendet man ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid, wobei die eventuell an der Gruppe R₂vorhandenen Hydroxygruppen geschützt werden. Die Reaktion wird im wasserfreien Medium, gegebenenfalls in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von -10⁰C bis 100 °C, je nach Art der verwendeten Reaktionspartner, durchgeführt.

Als Alkylierungsmittel kann man Chlor-, Brom-oder lod-Derivate verwenden. Die Alkylierungs-Reaktion kann in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel, in Anwesenheit einer Base, wie insbesondere NaOH, KOH, K₂CO₃, NaH, MeONa, durchgeführt werden. Eine gegebenenfalls vorhandene Polyhydroxyalkyl-Gruppe R₁ kann in Form einer Vorstufe vorliegen (Oxiran oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe, wie beispielsweise eine Alkyl-Gruppe, die man anschließend zur Polyhydroxyalkyl-Gruppe oxydiert). Die Reaktion kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man unter den Katalyse-Bedingungen des Phasen-Transfers arbeitet.

Diese Hydroxy-Gruppen können in Form der Ester-, Acetal-oder Ether-Gruppe geschützt werden. Im Fall eines Schutzes werden die Schutzgruppen nach der Alkylierungsreaktion von den Hydroxy-Gruppen wieder abgespaltet.

Es ist festzustellen, daß das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von hydrophilen Vektoren mit geringen Kosten, wie Chlorpropan-2,3-diol oder Epichlorhydrin, ermöglicht. Außerdem können diese Vektoren in den Fällen symmetrischer Verbindungen (Verbindungen I a') durch Trialkylierung in der letzten Synthesestufe eingeführt werden, wodurch die im Zusammenhang mit der Reinigung hydrophiler Verbindung auftretenden Probleme begrenzt werden. Die Amino-Verbindungen der Formeln III und IV können jeweils ausgehend von den entsprechenden Benzamiden der Formeln V

COUH₂

(V)

R₂R' Π

und VI

COKH

(VI)

COHH₂

durch eine Umlagerungs-Reaktion vom Typ Hofmann erhalten werden.

Die für diese Reaktion bevorzugten Reaktionspartner sind die folgenden: Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Natriumbrom-methylat, Bleitetraacetat. Der sterische Raumbedarf der lod-Atome in Ortho- und Ortho'-Stellung der Benzamid-Funktion begrenzt die Anzahl der klassisch gebildeten Verunreinigungen bei dieser Reaktion, insbesondere der unerwünschten Nebenreaktionen der Halogenierung des Ringes und der Dimerisationen der Isocyanat-Gruppen, wodurch ermöglicht wird, iodierte Amine in sehr guter Ausbeute (>90%)zu erhalten.

Die Benzamide der Formeln V und Vl können durch klassische Reaktionen ausgehend von den triiodierten aromatischen Säurechloriden, den nicht-iodierten Benzolsäure- oder Isophthalsäure-Estern oder der Dinitrobenzoe- oder Nitro-isophthalsäure erhalten werden.

Insbesondere die Benzamide der Formel V können ausgehend von einer Verbindung der Formel VII

(VII)

durch Alkylierung erhalten werden, so daß eine Verbindung der Formel VIII erhalten wird:

-6- «8 D/U

COOH

(VIII)

-HR" .,R"

Umwandlung dieser Verbindung in das Säurechlorid der Formel IX

COCl

KR"

Umsetzung dieser Verbindung in das Benzamid der Formel X COHH

(12)

KR"

Acylierung dieser Verbindung, so daß ein Benzamid der Formel Xl erhalten wird:

com

HR"

und Alkylierung dieser Verbindung, um ein Benzamid der Formel V zu erhalten.

Die Benzamide der Formel V, die zwei identische Substituenten aufweisen, nämlich die Benzamide der Formel Va

COHH,

(Va)

können ausgehend von einer Verbindung der Formel XII

COHH,

(XII)

erhalten werden, und zwar durch Reduktion zu einer Verbindung der Formel XIII

COUH,

(XIII)

MH,

dann lodierung dieser Verbindung der Formel XIII, so daß eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird

CONH,

(XIV)

anschließend Acylierung dieser Verbindung, so daß man eine Verbindung der Formel XV erhält

com,

(XV)

HHR¹

und gegebenenfalls Alkylierung der Verbindung der Formel XV zur Verbindung der Formel Va. Die Benzamide der Formel Vl können ausgehend von 5-Nitro-isophthalsäure durch Veresterung zum Dimethyl-Ester, Umsetzung dieses Esters zum 5-Aminoisophthalamid und lodierung der erhaltenen Verbindung, sowie Acylierung der erhaltenen iodierten Verbindung erhalten werden, so daß eine Verbindung der Formel XVI

CONH,

(XVI)

CONH,

vorliegt, die gegebenenfalls der Alkylierung unterzogen wird. Die Amino-Verbindungen der Formel lila

R^f ₂-HN"

(IHa)

NH-R'

können weiterhin ausgehend vom 3,5-Diamino-1-nitrobenzen durch Acylierung zu einer Verbindung der Formel XVII

NO,

(XVII)

NHRV

sowie anschließende Reduktion zum entsprechenden Amin der Formel XVIII

-ö-

R'₂HU

(XVIII)

IHR¹

und lodierung dieser Verbindung erhalten werden.

Die Amino-Verbindungen der Formel IV können in gleicherweise ausgehend vom 3,5-Dinitroanilin durch Acylierung zu einer Verbindung der Formel XIX

anschließende Reduktion zum Diamin der Formel XX

HH,

(XX)

lodierung und gegebenenfalls Alkylierung erhalten werden.

Die Kontrastmittel umfassen mindestens eine Verbindung der Formel I.

Diese Kontrastmittel werden bei Mensch und Tier zu radiologischen Zwecken verwendet.

Die bevorzugte pharmazeutische Form der erfindungsgemäßen Kontrastmittel besteht in wäßrigen Lösungen der Verbindungen.

Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen insgesamt 5 bis 100 g der Verbindungen pro 100 ml und die injizierbare Menge derartiger Lösungen kann im allgemeinen zwischen 1 und 1000ml schwanken.

Diese Zusammensetzungen können auf allen klassischen Wegen verabreicht werden, wie sie für nicht-ionische iodierte Kontrastmittel üblich sind, und insbesondere im unterarachnoidalen Raum und auf parenteralem Weg (intravenöser, intraarterieller Weg etc.)

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung angegeben.

Zusammensetzung

Verbindung von Beispiel 3 50 g

Wasser für Injektionspräparationen ad 100 ml

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In diesen Beispielen werden die Verbindungen durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert, durchgeführt auf Silicagel-Platten 6OF 254 Merck mit den folgenden Eluierungsmitteln:

Eluant 1: Methanol/Dichlormethan (2/3)

Eluant 2: Toluen/Methylethylketon/Ameisensäure (60/25/25) Eluant 3: Chloroform/Methanol/NH₄OH(6/4/0,1) Eluant 4: Dioxan/Wasser/NH₄OH (90/10/10) Eluant 5: Ethylacetat/Isopropanol/NH₄OH (55/35/20) Eluant 6: Dichlormethan/Methanol (90/10) Eluant 7: Dichlormethan/Methanol (80/20) Eluant 8: Butanol/Wasser/Essigsäure (50/25/11) In diesen Beispielen wurden die ¹H NMR-Spektren mit einer Varian-Apparatur bei 60 MHz aufgenommen.

Die in ppm ausgedrückten chemischen Verschiebungen wurden im Verhältnis zu Tetramethylsilan gemessen, das als interne Referenz diente.

Beispiel 1 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamido-benzen (erste Methode)

a) Herstellung von 3,5-Dinitrobenzoesäure-methylester Zu einer Suspension von 214g (1 Mol)3,5-Dinitrobenzoesäurein 930cm³ wasserfreiem Methanol werden tropfenweise 9 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 70°C

gehalten, der kristallisierte Methylester abfiltriert und anschließend mit einem Minimum an Methanol gewaschen (Ausbeute

Fp = 112⁰C (Literatur 113°C)

CCM (Dünnschichtchromatographie) Eluant 1 Rf = 0,87.

b) Herstellung von 3,5-Dinitrobenzamid

113g (0,53 Mol) 3,5-Dinitrobenzoesäure-methylester werden in 225ml Chloroform gelöst, zu dem 565ml Ammoniak (28%ig) gegeben werden. Das biphasische System wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Amid, das sich aus dem Reaktionsmedium niederschlägt, wird abfiltriert und anschließend mit Wasser gewaschen (Ausbeute 82%) Fp = 182⁰C (Literatur 183°C) CCM Eluant 2 Rf = 0,6

c) Herstellung von 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzamid

15g (0,0284 Mol) 3,5-Dinitrobenzamid und 0,1 g Palladiumkohle (5%ig) werden im Autoklaven in 125cm³ Methanol in Suspension gebracht. Die Suspension wird bei einem Druck von 3 10⁵Pa und einer Temperatur von 70°C hydriert. Der Katalysator wird mittels Filtration abgetrennt und die entstandene Lösung in eine Mischung aus 125cm³ Wasser und 18cm³ konzentrierte Salzsäure eingebracht. Dann werden 46cm³ lod-chlorid (70%ig an Iod) tropfenweise bei einer Temperatur von 60°C eingetragen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, mit einer Bisulfit-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen (Ausbeute 91 %).

— Reinheit an Iod: 100,4%

— Schmelzpunkt >300°C (mit Zersetzung)

— CCM Eluat Tetrahydrofuran Rf = 0,92

— CCM Eluat 2 Rf = 0,48

— NMR-Spektrum ¹H (DMSO-D6) 5,9, S (NH₂,4H) 2 s 7,3-7,5 (2 H CONH₂) Verschwinden mit D₂O

d) Herstellung von 3,5-Di(N-acetylamino-2,4,6-triiodbenzamid

41 g (0,0775 Mol) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzamid werden bei einerTemperatur von 80°C in eine Lösung von 100cm³ Essigsäure und 25cm³ Essigsäure-Anhydrid eingetragen. Dann werden 2,2cm³ konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung auf 11O⁰C gehalten. Nach 10 Minuten Reaktionsdauer wird die Suspension auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend in 100cm³ Wasser aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und anschließend wieder in einer2N-Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Die Lösung wird mit Kohle entfärbt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.

Das 3,5-Di(N-acetylamino)-2,4,6-triiodbenzamid fällt unverzüglich aus. Nach Abfiltrieren wird das Produkt mit Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 80⁰C getrocknet

Ausbeute 84%.

— Reinheit an Iod 96%

— CCM Eluant Tetrahydrofuran Rf = 0,56

e) Herstellung von 3,5-Di(N-acetylamino)-2,4,6-triiodanilin

20g (0,0326 Mol) 3,5-Di(N-acetylamino)-2,4,6-triiodbenzamid werden bei einer Temperatur von 0⁰C in einer Natriumhypobromit-Lösung gelöst, die erst während dieses Arbeitsganges zubereitet wurde (250cm³ Wasser, 6,5 g Natriumhydroxid mnd 1,9cm³ Brom).

Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 70⁰C erhitzt.

Nach Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen. Ausbeute 90%

— Reinheit an Iod 99%

— CCM Eluant Tetrahydrofuran Rf = 0,77

— Infrarot-Spektrum übereinstimmend.

f) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacet-amido-benzen

3g (0,053 Mol) 3,5-Di(N-acetylamino)-2,4,6-triiodanilin werden bei einer Temperatur von 80⁰C zu einer Lösung von 31 cm³ Essigsäure und 10cm³ Essigsäure-Anhydrid gegeben. Nach tropfenweiser Zugabe von 2 cm³ konzentrierter Schwefelsäure wird die Lösung einige Minuten lang auf einerTemperatur von 105°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend in Wasser aufgenommen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet

Ausbeute 97%.

— Reinheit an Iod 98%

— Infrarot-Spektrum und NMR-Spektrum übereinstimmend

— CCM Eluant 3Rf= 0,84

Beispiel 2 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamidobenzen

a) Herstellung von 5-Nitro-isophthalsäure-methylester

1,5 Mol (320g) 5-Nitro-isophthalsäure werden in 1,4 Liter Methanol und 13 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst.

Die Reaktionsmischung wird dann 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach fortschreitender Kristallisation des Esters wird das Produkt abfiltriert und anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur von 70⁰C getrocknet.

— Fp= 123°C

— CCM Eluant 4 Rf =0.9 Eluant 5 Rf =0,9

b) Herstellung von 5-Nitro-isophthalamid

25g 5-Nitro-isophthalsäure-methylester (0,105 Mol) in Suspension von 250ml Methanol und 80 ml 10 N-Ammoniak werden 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 40 °C erhitzt. Das erhaltene Produkt wird zentrifugiert und mit Methanol gewaschen. Ausbeute 73%

— CCMEiuant4Rf = 0,8

— Fp = 225⁰C

c) Herstellung von 2,4,6-Triiod-5-amino-isophthalamid

10g 5-Nitro-isophthalamid (0,048 Mol) werden in 400cm³ Wasser und 50cm³ 5N-Salzsäure in Suspension gebracht und anschließend 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit von Palladiumkohle unter einem Druck von 3 10⁵Pa hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Hydrierlösung direkt durch tropfenweise Zugabe von 34,8cm³ lodchlorid (70%ig am I₂) bei einer Temperatur von 70°C iodiert. Das Reaktionsmedium wird dann 48 Stunden lang unter Rühren bei der Temperatur von 7O⁰C belassen. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird das triiodierte Amin zentrifugiert, mit verdünnter Bisulfit-Lösung und mit Wasser gewaschen und anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur von 80⁰C getrocknet.

— Ausbeute 85%

— CCMEIuant5Rf = 0,5 Eluant2Rf =0,45

— Reinheit an Iod 98%

— Infrarot-Spektrum übereinstimmend

d) Herstellung von 2,4,6-Triiod-5-acetamido-isophthalamid

16cm³ Acetylchlorid (0,224 Mol) werden tropfenweise zu einer Suspension aus 64g 2,4,6-Triiod-5-amino-isophthalamid und 120cm³ wasserfreiem Dimethylacetamid gegeben.

Im Verlauf der Zugabe steigt die Temperatur bis auf 35°C. Nach vollständiger Auflösung des Ausgangsprodukts fällt das acylierte Produkt nach und nach aus. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschließend 16 Stunden lang im Trockenschrank bei einer Temperatur von 70⁰C getrocknet.

— Ausbeute 89%

— Reinheit an Iod 98,5%

— CCM Eluant 2 Rf = 0,3

Eluant CHCI3/CH3OH (60/40) Rf = 0,65

— Infrarot-Spektrum übereinstimmend

e) Herstellung von 2,4,6Triiod-5-acetamido-1,3-diamino-benzen

14g 2,4,6-Triiod-5-acetamido-isophthalamid (0,023 Mol) werden bei einer Temperatur von 0⁰C zu einer Natriumhypobromit-Lösung gegeben, die erst während dieses Arbeitsganges zubereitet wurde (Zugabe von 2,36cm³ Brom zu 460cm³ 1 N-Natriumhydroxid-Lösung).

Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 5 Stunden lang auf eine Temperatur von 70°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt langsam ausfällt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird das Produkt zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und im Trockenschrank bei einer Temperatur von 70°C getrocknet.

— Ausbeute 59,2%

Ein zweiter Teil an Produkt wird durch Fällung mittels Salzsäure erhalten.

— Gesamtausbeute 81 %

— Reinheit an Iod 99,7%

— Bestimmung der Azidität mit Natriummethylat: 100,1%

— CCM Eluant 2 Rf = 0,65

— Infrarot-Spektrum übereinstimmend

f) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamidobenzen

Zu einer Suspension von 7,1 g 2,4,6-Triiod-5-acetamido-1,3-diaminobenzen in 14cm³ Dimethylacetamid werden tropfenweise 3,8cm³ Acetylchlorid gegeben.

Nach 16 Stunden Reaktionsdauer bei Umgebungstemperatur wird das Produkt, das sich aus dem Reaktionsmedium niedergeschlagen hat, mit Ether und anschließend mit Wasser gewaschen, um das Dimethylacetamid und die gebildete Essigsäure zu entfernen.

— Ausbeute 83%

— Reinheit an Iod 97,6%

— CCM Eluant 2 Rf = 0,25 Eluant 3 Rf = 0,84

Beispiel 3 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[N-(2,3-dihydroxy-propyl)acetamido]benzen (erste Methode)

10g2,4,6-Triiod-1,3,5-tri-acetamido-benzen (0,016 Mol)werden bei einer Temperatur von 40⁰C in einer Lösung von 100cm³ Wasser und 4g Natriumhydroxid (in Pastillen) gelöst. Dann werden 11 cm³ Chlor-propan-2,3-diol tropfenweise zu dem Reaktionsmedium gegeben. Nach 5 Stunden Reaktionsdauer unter Rühren bei einer Temperatur von 70⁰C wird die erhaltene Suspension bis zurTrockne konzentriert und anschließend in Isopropylalkohol aufgenommen. Der mittels Filtration abgetrennte Niederschlag wird nach Auflösung in Wasser durch schrittweise Passage über Ionenaustauscher-Harze H⁺ und OH~ (Amberlite 77 und 78) gereinigt. Die Eindampfung der Lösung bis zurTrockne gestattet es, nach Trocknen ein weißes Produkt mit einer Ausbeute von 52% zu erhalten.

— Reinheit an Iod 97%

— CCM Eluant 3 Rf = 0,56 und 0,38 (Anwesenheit von zwei Isomeren)

— Massenspektrometrie (FAB) Massen-Pic 850 [MH⁺]

— NMR-Spektrum ¹H (DMSO D6 + D₂O) 2S 1,90, 2,4 (COCH₃ 9H)

m 3,5 (CH₂-CH-CH₂15H)

¹³CNMR (DMSO) (chemische Verschiebung in ppm im Verhältnis zu Tetrametylsilan) 22,4 (CH₃-C); 52,66 (CH₂-N);

64,3 (CH₂-O); 69,7 (CH);

108,9-110,5-111,8 (C-I);

C-N(150,25);C = O (169,25) Beispiel 4

Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[N-(2,3-Dihydroxy-propyl)acetamido]-benzen (zweite Methode mit Katalyse durch Phasen-Transfer)

Man löst 12g 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamidobenzen in einem biphasischen System, das aus 400cm³Toluen und 72cm³ Wasser zusammengesetzt ist und 14g Natriumhydroxid (in Pastillen) enthält.

Dann werden 19,6gTetrabutylammonium-hydrogensulfat und 25cm³ 2,2-Dimethyl-4-brommethyl-1.3-dioxolan unter lebhaftem Rühren hinzugegeben. Nach 8 Stunden Reaktionsdauer bei einer Temperatur von 80°C werden die gebildete Zwischenphase und die Toluen-dekantiert, in Ethylacetat aufgenommen und reichlich mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Eindampfen bis zur Trockne und Aufnehmen in einer Mischung aus Isopropylether und Petrolether erhält man 7,7g kristallisiertes Produkt.

— Ausbeute —41,5%

— Reinheit an Iod 99%

— CCM Eluant 6 Rf = 0,76-0,70-0,56

— NMR-Spektrum ¹H (CDCI₃) d 1,1-1,4(CH₃-C-CH₃ 18H) 2S 1,9-2,3 (COCH₃ 9H) Massiver Komplex 3 bis 4,8 (CH₂-CH-CH₂15H)

Dieses Produkt wird anschließend von den Schutzgruppen befreit durch Auflösung in 80cm³ Ethanol in Anwesenheit von 5g Harz H⁺ Amberlite15.

Nach 3 Tagen Reaktionsdauer wird das Harz abfiltriert und die Lösung bis zur Trockne konzentriert, wonach das ölige Produkt in Ether aufgenommen und filtriert wird.

— CCM Eluant 3 Rf = 0,56 und 0,38, 2 Isomere

— Ausbeute 75%

— Reinheit an Iod 100,9%

Beispiel 5 Herstellung vor 2,4,6-Triiod-1,3,5,-tris[N-(1,3-dihydroxy-propyl)acetamido]-benzen

2g 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamido-benzen (3,2 mMol) werden in 20cm³ Wasser und 3,5cm³ 5 N-Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur von 60⁰C gelöst. Dann werden 1,4cm³ Chlorpropan-1,3-diol tropfenweise zugegeben und die Temperatur für weitere 6 Studen bei 60⁰C gehalten.

Das Reaktionsmedium wird teilweise eingedampft und 4 Tage lang bei 0⁰C aufbewahrt.

Nach Filtration wird das gesammelte rohe Produkt über silanisierte Kieselerde (Merck 60) mittels schrittweiser Elution mit Wasser und Methanol chromatographiert.

— Ausbeute 22%

— Reinheit an Iod 98,8%

— CMM Eluant 3, Anwesenheit von 2 Isomeren Rf 0,55 und 0,38

Beispiel 6 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-acetamido]-benzen

10g 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamido-benzen werden unter wasserfreier Atmosphäre zu einer Suspension von 2,46g Natriumhydrid in 200cm³ trockenem DMAC gegeben.

Nach einer Stunde Reaktionsdauer werden 30g 2-(2'-Chlorethoxy)-ethanol, geschützt in Form des Tetrahydropyranylethers, tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 6O⁰C gehalten und anschließend zur Trockne eingedampft. Das entstandene Öl wird über eine Kieselerde-Kolonne gereinigt (Eluant CH₂CI₂/Me0H 95/5). Rf = 0,62,0,70,0,77. Das erhaltene ölige Produkt (19,6g) wird mittels Katalyse über Amberlyst 15 — Harz in Methanol von den Schutzgruppen befreit. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird das Produkt über Kieselerde (Eluant CH₂CI₂/Me0H 90/10) chromatographiert.

— Ausbeute 40%

— Reinheit an Iod 99%

— CCM Eluant 6 3 Isomere Rf = 0,25-0,35-0,4

— NMR-Spektrum ¹H (DMSO D6 + D₂O) 2 s, 1,8 und 2,2 (9HCOCH₃);

S, 3,4 (CH₂-O-CH₂, 12H); S, 3,7 (-N-CH₂₁-CH₂-0,12H)

Beispiel 7 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris-[N-(2-hydroxyethyl)-acetamido]-benzen

6,4cm³ 2-Chlorethanol werden tropfenweise zu einer Lösung gegeben, die aus 10g (0,0159 Mol) 2,4,6-Triiod-1,3,5-triacetamidobenzen in 120cm³ Wasser und 20cm³ 5N-Natriumhydroxidlösung zusammengesetzt ist.

Nach 24 Stunden Reaktiondauer bei einerTemperaturvon70°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und anschließend über Nacht bei einer Temperatur von 60°C im Trockenschrank getrocknet.

— Ausbeute 60%

— Reinheit an Iod 99%

— CCM Eluant 7 Rf = 0,49-0,52 Eluant2Rf = 0,12

— NMR-Spektrum 1 H (DMSO D6 + D₂O) 2s, 1,9 und 2,4 (9HCOCH₃);

s, schlecht aufgelöst 3,7 (CH₂CH₂,12 H)

Beispiel 8

a) Herstellung von 2,4,6,-Triiod-3,5-bis[l\J-(2,3-dihydroxy-propyl)-acetamido]-anilin

Zu einer Lösung aus 75g 2,4,6-Triiod-3,5-bis-(acetamido)-anilin in 910cm³ Wasser und 300cm³ lON-Natriumhydroxidlösung werden tropfenweise bei einer Temperatur von 70⁰C 130 cm³ Chlorpropan-2,3-diol gegeben.

Nach 12 Stunden Reaktionsdauer bei einer Temperatur von 70⁰C wird das Reaktionsmedium abgekühlt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure neutralisiert und anschließend mit Kohle entfärbt. Nach Eindampfen der Lösung bis zur Trockne, Aufnahmein Ethanol, Abfiltrieren der Salze und Konzentrieren bis zur Trockne werden 223g eines Öls erhalten. Dieses Öl wird mittels Chromatographie über Silanisierte Kieselerde Merck gereinigt, indem man mit Wasser und anschließend mit Mischungen Wasser/Methanol im Verhältnis von 9/1 bis 5/5 eluiert.

— Ausbeute 72%

-CCM Eluant 7 2 Isomere Rf = 0,45 und 0,51

— Reinheit an Iod 102,2%

b) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(methoxyacetamido)-3,5-bis[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-benzen

60cm³ Methoxyacetylchlorid werden tropfenweise unter wasserfreier Atmosphäre zu einer Lösung von 40g des unter a) beschriebenen Produkts in 350cm³ wasserfreiem DMAC gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 60 °C gehalten und anschließend zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, dann zur Trockne eingedampft und schließlich das erhaltene Öl in 500cm³ Methanol und 50cm³ 5N-Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen gelassen und anschließend bis zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie über silinisierte Kieselerde (Eluant H₂O) und Ionenaustausch (Demineralisierung) über H⁺- und OH~-Harz gereinigt.

— Ausbeute 55%

— Säurebestimmung mit Natriummethylat 105%

— Reinheit an Iod 99,2%

— CCM Eluant 7 2.Isomere Rf = 0,59 und 0,42

— NMR-Spektrum ¹H + D₂O 2s 1,75,2,3 (COCH₃,9H);

m 3,2 bis 3,6 (CH₂-CH-CH₂,10H); S 3,5 (OCH₃,3H); S 4 (CH₂-OCH₃,2 H)

Beispiel 9 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(2-hydroxypropionyl-amino)-3,5-bis-[N-(2,3-dihydroxy-propyl)-acetamido]-benzen

100g O-Acetyl-lactonsäure-chlorid werden langsam zu einer Lösung von 45g 2,4,6-Triiod-3,5-bis-[N-(2,3-dihydroxy-propyl)-acetamido]-anilin in 400cm³ wasserfreiem DMAC gegeben. Nach 16 Stunden Reaktionsdauer bei einer Temperatur von 50⁰C wird die Lösung bis zur Trockne konzentriert und anschließend in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit wäßriger Bicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und bis zur Trockne konzentriert.

Der ölige Rückstand wird in 500cm³ Methanol und 60cm³5N-Natriumhydroxidlösung aufgenommen und 12 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen.

Das Eindampfen dieser Lösung bis zur Trockne gestattet es, ein Öl zu erhalten, das mittels Chromatographie über Kieselerde (Gradient CH₂CI₂/Me0H 8/2) gereinigt und über ein H⁺- und ein OH~-Harz demineralisiert wird.

— Ausbeute 21%

— Reinheit an Iod 100,2%

— CCM Eluant 7 2 Isomere Rf = 0,31 und 0,20

— NMR-Spektrum 1 H (DMSO D6 + D₂O)

d 1,4 (CH₃-C, 3H); 2s 1,75,2,2 (COCH₃,9H); m 3,3 (CH₂-CH-CH₂,11 H)

Beispiel 10 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris(methoxy-acetamido)-benzen

a) Herstellung von 1-Nitro-3,5-bis[methoxyacetamido]-benzen

Eine Lösung von 0,468 Mol Methoxyacetylchlorid in 110cm³ wasserfreiem DMAC wird tropfenweise bei einer Temperatur von 0°Czu einer Lösung von 30g (0,195 Mol) 3,5-Diaminonitro-benzen (G. H. DENNY et Coll. J. Med. 1976,19, [3] 426), gelöst in 80cm³ wasserfreiem DMAC und 35cm³ Pyridin gegeben.

Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gehalten und anschließend filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser und dann mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknung bei 40°C unter Vakuum erhält man 55g Produkt.

— Ausbeute 95%

— CCMEIuant2Rf = 0,47

b) Herstellung von 2,4,6,-Triiod-3,5-bis[methoxy-acetamido]-anilin

20 g der unter a) erhaltenen Verbindung werden bei einer Temperatur von 80 °C in 100 cm³ Essigsäure in Anwesenheit von Palladium-Kohle unter einem Wasserstoff-Druck von 6 10⁵Pa reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die essigsaure Lösung mit 500cm³ Wasser verdünnt, zu der man 18cm³ konzentrierte Salzsäure und anschließend 39,5cm³ lod-chlorid (70%ig) gibt. Der Niederschlag wird nach 5 Stunden Reaktionsdauer zentrifugiert, mit Bisulfit-Wasser gewaschen und anschließend im Trockenschrank unter Vakuum 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 70⁰C getrocknet.

— Ausbeute 80%

— CCMEIuant2Rf = 0,5 Eluant8Rf = 0,7

— Reinheiten Iod98,8%

c) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[methoxyacetamido]-benzen

0,054 Mol Methoxyacetylchlorid in Lösung von 100cm³ trockenem DMAC werden langsam zu einer Lösung von 23g (0,036 Mol) 2,4,6-Triiod-3,5-bis-[methoxyacetamido]-anilin, gelöst in 125cm³ wasserfreiem DMAC gegeben. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Stunde beieinerTemperaturvonO°C; anschließend wird die Lösung durch Zugabe von Eiswasser behandelt. Nach Zentrifugieren, Waschen mit Wasser und Trocknen unter Vakuum im Trockenschrank bei einer Temperatur von 40°C wird das Produkt gesammelt.

— Ausbeute 70%

— CCMEIuant2Rf = 0,35 Eluant8Rf = 0,70

— Reinheit an Iod 98,8%

— NMR-Spektrum 1 H (DMSO D6) S 3,5 (OCH₃,9 H)

S 4,05 (COCH₂-0,6H)

3 S 8,45,9,3,10 (NHCO, 3H)

Verschwinden mit D₂O

Beispiel 11 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[N-(2,3-dihydroxy-propyl)methoxy-acetamido]-benzen

2g (2,810"³ Mol) 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris(methoxyamido)-benzen werden in 24cm³ Wasser und 1 g Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 70°C gelöst. Dann werden 0,01 Mol Chlorpropan-2,3-diol langsam zugegeben und die Reaktion 2V2 Stunden lang bei einer Temperatur von 7O⁰C gehalten. Das Reaktionsmedium wird bis zurTrockne eingedampft und anschließend in absolutem Ethanol aufgenommen. Dann werden die Mineralsalze mittels Filtration entfernt. Nach Eindampfen der Lösung bis zur Trockne wird das Produkt mittels Chromatographie über silanisierter Kieselerde gereinigt (Eluant: Wasser/Methanol).

— Ausbeute 55%

— CCM Eluant 2 Rf = 0,67

Eluant 6 2 Isomere Rf = 0,20 und 0,47

— Reinheiten Iod99%

Beispiel 12 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1,3_/5-tris[N-(2-hydroxy-ethyl)-methoxy-acetamido)-benzen

2g (2,810~³ Mol) 2,4,6-Triiod-1,3,5-tris[methoxy-acetamido]-benzen werden in 24cm³ Wasser und 1 g Natriumhydroxid gelöst. Dann werden 0,01 Mol 2-Chlor-ethanol tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden Erhitzen auf eine Temperatur von 70⁰C stellt man die Entstehung eines Gummis fest, der filtriert und anschließend in absolutem Ethanol aufgenommen wird, um die Mineralsalze zu entfernen. Das Produkt wird dann über silanisierte Kieselerde (Eluant: Wasser/Methanol) gereinigt.

— Ausbeute 50%

— Reinheit an Iod 99,6%

— CCm Eluant 2 2 Isomere Rf = 0,18,0,25 Eluant 6 4 Isomere Rf = 0,25-0,27

0,36-0,40

— NMR-Spektrum 1 H (DMSO D6) S 3,3 (OCH₃,9H)

m 3,5 bis 3,9

(-C-CH₂-O, CH₂-CH₂ 18 H).

Beispiel 13 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-methoxyacetamido-3,5-bis-(2-hydroxypropionamido)-benzen

a) Herstellung von 1-Nitro-3,5-bis-(2-acetoxy-propionamido)-benzen

Eine Lösung von 0,23 MolO-Acetyl-L-Lactonsäurechloridin 100 ml wasserfreiem DMAC wird tropfenweise bei einerTemperatur von 0⁰C zu einer Lösung gegeben, die 15,3g (0,1 Mol)3,5-Diaminonitrobenzen gelöst in 50 ml DMAC und 30 ml Triethylamin enthält. Die Temperatur wird IV2 Stunden lang auf etwa 10°C gehalten, bevor man sie auf Umgebungstemperatur ansteigen läßt. DasTriethylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert und die Lösung in Wasser gegossen. Nach Zentrifugieren wird das Produkt in einer Mischung Ethylacetat/Petrolether (4/1) rekristallisiert, mit einer Gesamtausbeute von 60%.

— CCM Eluant 2 Rf = 0,60

— NMR (CDCI₃) 1,5-1,6 (d 6H); 2,2 (S 6H); 5,1 (q 2H); 8,1 (m 2H;) 9 (m 1 H)

b) Herstellung von 2,4,6-Triiod-3,5-bis-(2-acetoxy-propionyl-amino)-anilin

7,69(2 · 10~² Mol) 1-Nitro-3,5-bis(2-acetoxy-propionamido)-benzenwerdenin75ml Methanol bei Umgebungstemperatur in Anwesentheitvon Palladiumkohle und unter einem Druck von 4 10⁵Pa während 5 Stunden reduziert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Reduktions-Lösung mit 250 ml Wasser verdünnt, mit 3 ml Salzsäure angesäuert und anschließend auf eine Temperatur von 65°C erhitzt. Die lodierung erfolgt durch Zugabe von 12 ml einer 70%igen lod-chlorid-Lösung. Das iodierte Derivat fällt aus. Nach Zentrifugieren und klären mit Wasser erhält man 3 g der Verbindung.

— Ausbeute 20%

— CCM Element 2 Rf = 0,65

— Bestimmung der lod-Reinheit 99,5%

— NMR (DMSO) 1,4-1,5 (d 6H); 2,05 (S 6H); 4 (massiv breit 2H); 5,2 (q 2H); 10 (m 2H).

c) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(methoxyacetyl-amino)-3,5-bis-(2-acetoxy-propionamido)-benzen

Zu einer Lösung von 0,005 Mol Methoxyacetylchlorid in 5ml einer Mischung aus DMAC/Dioxan (3/2) gibt man bei einer Temperatur von 2 bis 5°C 2,2 g (0,003 Mol) 2,4,6-Triiod-3,5-bis-(2-acetoxy-propionamido)-anilin.

Nach 24 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung eingedampft und das Öl in Ethylether und Aceton kristallisiert.

— Ausbeute 33%

— Bestimmung der lod-Reinheit 99,5%

— CCM (TH F 8O/CHCI32O) Rf = 0,85

— NMR (DMSO + CDCI₃) 1,6 (d, 6H); 2,2 (S 6H); 3,6 (s 3H); 4,1 (s 2H); 5,4 (m 2H);

9,3-9,8 (m 3H).

d) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-methoxyacetamido-3,5-bis-(2-hydroxy-propionamido)-benzen

19g 2_/4,6-Triiod-1-(methoxyacetamido)-3,5-bis-(2-acetoxy-prppionamido)-benzen werden in Anwesenheit von 10ml 1N-Natriumhydroxidlösung in 125 ml Methanol gelöst. Nach Ablauf von 3 Stunden bei Umgebungstemperatur ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und das Produkt kristallisiert in Dioxan nach Demineralisierung mittels Ionenaustauscher-Harzen.

— Ausbeute 25%

— CCMEIuant2Rf = 0,30

— Bestimmung der lod-Reinheit 96%

— NMR 1 H (DMSO) 1,4-1,5 (d 6H);

3,5 (s, 3H); 4,1 (m, 4H); 5,5 (m, 2H); 9,7-10 (m, 3H)

Beispiel 14 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(2-hydroxy-propionamido)-3,5-bis(methoxy-acetamid&)-benzen

a) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(2-acetoxy-propionamido)-3,5-bis(methoxy-acetamido)-benzen

Eine frisch hergestellte Lösung von 0,03 mol O-Acetyl-L-lactonsäure-chlorid in 10cm³ DMAC wird tropfenweise bei einer Temperatur von 0°C zu einer Lösung gegeben, die 6,5g (0,01 Mol) 2,4,6-Triiod-3,5-bis-(methoxy-acetamido)-anilin gelöst in 10cm³ DMAC enthält. Während der Zugabe ist eine Wärmeentwicklung zu beobachten, anschließend rührt man noch 12 Stunden lang und läßt wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach Verdünnung des Reaktionsmediums durch Zugabe von einem Volumen Aceton und drei Volumen Ether kristallisiert das Produkt.

— Ausbeute 71% (5g)

— Bestimmung der lod-Reinheit 95%

— CCm Eluant: Tetrahydrofuran/CHCIa (80/20) Rf = 0,70

— NMR (DMSO) 1,5-1,6 (d, 3H); 2,2 (S, 3H);

3.5 (s, 6H); 4,1 (s, 4H); 5,3 (m 1 H); 10,1-10,3 (m, 3H).

b) Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-(2-hydroxy-propionamido)-3,5-bis-(methoxy-acetamido)-benzen

5,5g 2,4,6-Triiod-1-(2-acetoxy-propionamido)-3,5-bis(methoxy-acetamido)-benzen werden in Anwesenheit von 0,5g Kaliumcarboantin 25 ml Methanol gelöst. Nach 3 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium filtriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Öl wird dann in Dioxan kristallisiert.

— Ausbeute 29%

— CCM (Eluant 2) Rf = 0,35

— NMR (DMSO) 1,4-1,5 (d, 3H); 3,5 (s, 6H); 4 (m, 5H);

5.6 (m, 1 H); 9,9 (m, 3H).

Beispiel 15 Herstellung von 2,4,6-Triiod-1-acetamido-3,5-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido]-benzen

4,5g 2,4,6-Triiod-3,5-bis-[N-(2,3-dihydroxy-propyl)-acetamido]-anilin werden zu einer Lösung von 5,85cm³ Essigsäureanhydrid und 50cm³ wasserfreier Essigsäure bei einer Temperatur von 8O⁰C gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,5cm³ konzentrierter Schwefelsäure katalysiert; anschließend hält man die Mischung noch V2 Stunde bei einer Temperatur von 80 °C. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, mit 20 cm³ Wasser hydrolysiert und anschließend bis zur Trockne konzentriert.

Der gebildete Ester wird direkt durch Zugabe von 40cm³ Methanol und 5 cm³ lON-Natriumhydroxidlösung verseift. Nach Konzentrieren bis zur Trockne wird das Produkt in Wasser aufgenommen und mittels Chromatographie über silanisierter Kieselerde (Eluant H₂O) gereinigt.

— Ausbeute 67%

— CCM Eluant 7 Rf = 0,32

— NMR ¹H (DMSO D₆) 3 s, 1,8-2,1-2,2 (9H, COCH₃);

m 3,4-3,9 (1OH, CH₂-CH); s 4,5 (4H, OH); s, 10,1 (1 H, NH).

Verschwinden mit D₂O

Die erfindungsgemäße η Verbindungen erweisen sich bei der Sterilisation als stabil, so die in den Beispielen 3,8 und 9 erhaltenen Verbindungen, die während einer Behandlungsdauer von 10 Minuten bei einer Temperatur von 121⁰C keine Veränderungen zeigten.

Nachfolgend werden Untersuchungsergebnisse dargelegt, die die Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen verdeutlichen.

1. Neurotoxizität

— Die akute Toxizität der Verbindungen wurde an weiblichen Mäusen (Gewicht 20g) vom Stamm SWISS OFi durch intracerebrale Verabreichung gemäß der von HOLEY und McCORMICK in: Pharmacological effects produces by intracerebral injection of drugs in the conscious mouse BRIT. J. PHARMACOL. 12,2,1957 beschriebenen Technik bestimmt.

Es werden fünf Tiere pro Bestimmung verwendet, das verabreichte Volumen beträgt 0,05 cm³-0,07cm³-0,10cm³ pro Maus, das sind 2,5-3,5 und 5cm³ pro kg, bei langsamer Injektionsgeschwindigkeit

Die Toxizität (DL₅₀) wird 7 Tage nach der Verabreichung ermittelt.

2. Osmolalität

Die in Mosmolen pro kg ausgedrückte Osmolalität wird durch Kryoskopie mit Hilfe eines Osmometers vom Typ FISKE-OS bestimmt. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wo ebenfalls die Löslichkeit der Verbindungen angegeben wurde.

Verbindungen Löslichkeitin DL₅₀ IC in Osmolalität

Beispiele Mol/Liter mMolprokg Mosmolprokg

3 1 4 630

8 0,94 3,3

9 1 3,5 690

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

(D

in der

R₁, R',und R", unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Polyhydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy (Ci bisC₄)-hydroxy-alkyl (C₁ bisC₄)-Gruppeund einer Hydroxy-alkoxy (C₁ bisC₄)-alkyl (C₁ bis C₄)-Gruppe;

R₂, R'₂ und R"2 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Acylgruppen der Formel

. - 0 - Reit S

in der R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Polyhydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy (C₁ bisC₄)-alkyl (C₁ bis C₄)-Gruppe ist gekennzeichnet dadurch, daß man die Acylierung mit einem Acylierungsmittel R₅-CO-Z (Z ist ein Chlorid-Rest oder ein ReSt-O-CO-R₅) einer Verbindung durchführt, die unter den Verbindungen der Formel III

(III)

R'₂R'.N

in der R'₁₍ R"₁₍ R'₂ und R"₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen oder entsprechende Gruppen darstellen, bei denen die Hydroxy-Gruppen geschützt sind, und den Verbindungen der Formel IV

(IV)

ausgewählt ist, in der R'-i und R'₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen oder entsprechende Gruppen darstellen, bei denen die Hydroxy-Gruppen geschützt sind, wobei sich jeweils Verbindungen der Formel I b

und der Formel IC

HHR,

NHR,

NHR,

(I

(I c)

ergeben, und sich an diese Reaktion gegebenenfalls die Abspaltung der Schutzgruppen und/oder eine Alkylierung mit Hilfe eines Alkylierungsmittels R₁Z'(worin R^ie vorstehend angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und Z' eine labile Gruppe ist) anschließen.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der Formeln III und IV ausgehend von den entsprechenden Benzamiden der Formeln V

CONH,