WO2010105823A1 - Festes retigabin in nicht-kristalliner form - Google Patents

Festes retigabin in nicht-kristalliner form Download PDF

Info

Publication number
WO2010105823A1
WO2010105823A1 PCT/EP2010/001691 EP2010001691W WO2010105823A1 WO 2010105823 A1 WO2010105823 A1 WO 2010105823A1 EP 2010001691 W EP2010001691 W EP 2010001691W WO 2010105823 A1 WO2010105823 A1 WO 2010105823A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
retigabine
surface stabilizer
crystalline
solid
intermediate according
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/001691
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katrin Rimkus
Jana Pätz
Original Assignee
Ratiopharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm Gmbh filed Critical Ratiopharm Gmbh
Priority to US13/257,061 priority Critical patent/US20120053238A1/en
Priority to CA2760043A priority patent/CA2760043A1/en
Priority to EP10709698A priority patent/EP2408431A1/de
Priority to EA201171141A priority patent/EA201171141A1/ru
Publication of WO2010105823A1 publication Critical patent/WO2010105823A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the invention relates to solid retigabine in non-crystalline form together with a surface stabilizer in the form of a stable intermediate.
  • retigabine is preferably present in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the invention further relates to processes for the production of retigabine in solid, non-crystalline form and to pharmaceutical formulations containing solid, noncrystalline retigabine.
  • reugabin 2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) -1-ethoxycarbonyl-aminobenzene.
  • the chemical structure of retigabine is shown in formula (1) below:
  • Epilepsy is one of the most common neurological diseases and affects about 1% of the population. While a majority of epilepsy patients can be treated with anticonvulsants currently available on the market, about 30% of patients are pharmacoresistant. Therefore, it is necessary to develop new anticonvulsants with innovative mechanisms of action.
  • Retigabine an anticonvulsant substance, fulfills these criteria as a potassium channel opener.
  • no pharmaceutical dosage forms are known in the art which allow for a beneficial oral administration of retigabine at high doses, particularly for the treatment of epilepsy.
  • WO 02/80898 A2 proposes to formulate crystalline retigabine in the form of hard gelatine capsules containing 50, 100 and 200 mg of active ingredient.
  • Hard gelatin capsules are often perceived by patients as unpleasant to the oral. In particular, it is problematic to realize with this method a high active ingredient content (eg 70%) in the capsule.
  • capsules made by wet granulation of crystalline retigabine are not optimal in terms of their pharmacokinetic properties.
  • retlgabin formulations which have been prepared by melt granulation at 50 to 60 ° C., resulting in a matrix composition consisting exclusively of crystalline retigabine and sucrose fatty acid ester.
  • sucrose fatty acid ester is often undesirable because of emulsifier action.
  • the proposed formulations allow only a delayed release.
  • retigabine formulations with the fact that crystalline retigabine can exist in various crystalline, polymorphic forms.
  • these polymorphs are often unstable but tend to convert to other crystalline, polymorphic forms.
  • the frequently used retigabine Form A may convert to Form B upon exposure to heat.
  • the polymorphic forms A, B and C have a different solubility profile.
  • dosage forms of retigabine are to be provided which ensure good solubility and bioavailability with at the same time good storage stability.
  • the objects could be solved unexpectedly by converting retigabine, in particular crystalline retigabine, into a solid, non-crystalline form, in particular into a stabilized amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the invention therefore retigabine in solid, non-crystalline form, wherein the retigabine is present together with a surface stabilizer.
  • two possible embodiments of retigabine in solid, non-crystalline form are explained.
  • the subject of the invention is an intermediate containing amorphous retigabine and a surface stabilizer.
  • This intermediate represents amorphous retigabine in stabilized form.
  • the invention provides an intermediate containing retigabine in the form of a solid solution and a surface stabilizer.
  • the surface stabilizer functions as a "matrix material" in which retigabine is present in molecularly dispersed form.
  • the intermediate is a solid solution of retigabine in stabilized form.
  • the invention furthermore relates to various processes for the preparation of solid, non-crystalline retigabine in the form of the intermediates according to the invention.
  • the invention relates to pharmaceutical formulations comprising the inventive solid, non-crystalline retigabine or the inventively stabilized retigabine in the form of the intermediates of the invention.
  • the term “retigabine” comprises 2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) -1-ethoxycarbonyl-aminobenzene according to formula (1) above.
  • the term “retigabine” includes all pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides (e.g., monohydrochloride, dihydrochloride), carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates. Preference is given to using retigabine in the form of the free base.
  • the first embodiment of the present invention relates to amorphous retigabine.
  • the building blocks atoms, ions or molecules, ie in the case of amorphous retigabine the retigabine molecules
  • Amorphous substances therefore preferably have one Nah kann, but no distance order.
  • an amorphous substance, in particular amorphous retigabine usually has an average particle size of more than 300 nm.
  • Solid amorphous materials are isotropic in contrast to the anisotropic crystals. They usually have no defined melting point, but gradually go over slow softening in the liquid state. Their experimental differentiation of crystalline materials can be done by X-ray diffraction, which gives them no sharp, but usually only a few diffuse interferences at small diffraction angles.
  • amorphous retigabine preferably refers to a material consisting of amorphous retigabine.
  • amorphous retigabine may still contain small amounts of crystalline retigabine constituents, with the proviso that no defined melting point of crystalline retigabine can be recognized in the DSC.
  • Preferred is a mixture containing 90 to 99.99 wt% amorphous retigabine and 0.01 to 10% crystalline retigabine, more preferably 95 to 99.9 wt% amorphous retigabine and 0.1 to 5% crystalline retigabine.
  • the retigabine according to the invention is present in stabilized form, namely in the form of an intermediate which contains amorphous retigabine and a surface stabilizer.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of amorphous retigabine and surface stabilizer. If, as described below, a crystallization inhibitor is additionally used, the intermediate according to the invention can consist essentially of amorphous retigabine, surface stabilizer and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the second embodiment of the present invention relates to retigabine in the form of a solid solution.
  • solid solution is to be understood in the context of this invention so that retigabine is molecularly dispersed dispersed in a matrix, which is present at 25 0 C in the solid state.
  • the intermediate of the invention contains substantially no crystalline or amorphous retigabine.
  • the intermediate according to the invention contains less than 15% by weight, more preferably less than 5% by weight, of amorphous or crystalline retigabine, based on the total weight of retigabine present in the intermediate.
  • the intermediate according to the invention does not contain retigabine particles having a particle size of greater than 300, more preferably greater than 200 nm, in particular greater than 100 nm.
  • the particle size is determined in this context by means of confocal Raman spectroscopy.
  • the measuring system preferably consists of an NTEGRA-Spektra Nanofinder of the company NT-MDT.
  • the solid solution of retigabine according to the invention is present in stabilized form, namely in the form of an intermediate which contains molecularly dispersed retigabine and a surface stabilizer (as matrix material).
  • the intermediate according to the invention consists essentially of molecularly disperse retigabine and matrix material. If, as described below, additionally a crystallization inhibitor is used, the intermediate according to the invention can consist essentially of molecularly dispersed retigabine, surface stabilizer and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • Both embodiments of the present invention relate to an intermediate containing a surface stabilizer.
  • the surface stabilizer is in the
  • the surface stabilizer also includes substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes. Furthermore, the surface stabilizer comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or
  • Another object of the invention is a method of identifying a pharmaceutical excipient which is useful as a surface stabilizer for solid, noncrystalline (i.e., amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution) and thus can be used to prepare the intermediate of the invention.
  • the method comprises the steps:
  • Aggregate state is present.
  • the pharmaceutical auxiliaries mentioned in the European Pharmacopoeia can be selected.
  • the invention also relates to intermediates containing solid non-crystalline retigabine (i.e., amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution) and a pharmaceutical excipient selected by the methods described above.
  • solid non-crystalline retigabine i.e., amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution
  • a pharmaceutical excipient selected by the methods described above.
  • the surface stabilizer used for the preparation of the intermediate according to the invention is preferably a polymer. That for the
  • Preparation of the intermediate usable polymer preferably has one
  • Tg Glass transition temperature
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1-20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or at a cooling rate of 5-25 ° C / min, preferably 10-20 ° C / min.
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a weight average or number average molecular weight of from 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably has a viscosity of 0.1 to 18 mPa * s, more preferably 0.5 to 15 mPa * s , in particular from 1, 0 to 8 mPa * s, measured at 25 0 C and preferably according to Ph. Eur., 6th edition, Chapter 2.2.10 determined.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples for Suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as surface stabilizer: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), eg L-HPC (low substituted hydroxypropyl cellulose); microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, copolymers Block polymers of polyethylene glycols, especially co-block poly
  • the polymers used as surface stabilizer show substantially no emulsifying action. That is, the surface stabilizer used should preferably have no combination of hydrophilic and hydrophobic groups (especially hydrophobic fatty acid groups). In particular, the surface stabilizer is not a sucrose fatty acid ester. Furthermore, it is preferred that the intermediate according to the invention does not contain polymers which have a weight-average molecular weight of more than 150,000 g / mol. Optionally, such polymers undesirably affect the dissolution properties.
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 g / mol and / or particularly preferably used as surface stabilizer or polyethylene glycol, in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol, and HPMC, in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion of hydroxy groups of 1 to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g.
  • the specific surface area is determined using the gas adsorption method of Brunauer, Emmet and Teller.
  • the weight average molecular weight is preferably determined by gel permeation chromatography.
  • the copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate preferably has the following structural unit.
  • Further preferred surface stabilizers used are co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, ie polyoxyethylene polyoxypropylene block polymers.
  • these have a weight-average molecular weight of from 1,000 to 20,000 g / mol, more preferably from 1,500 to 12,500 g / mol, in particular from 5,000 to 10,000 g / mol.
  • These block polymers are preferably obtainable by condensation of propylene oxide with propylene glycol and subsequent condensation of the resulting polymer with ethylene oxide. That is, preferably, the ethylene oxide is present as an "end block".
  • the block polymers have a weight ratio of propylene oxide to ethylene oxide of from 50:50 to 95: 5, more preferably from 70:30 to 90:10.
  • the block polymers preferably have a viscosity at 25 ° C. of from 200 to 2000 mPas, more preferably from 500 to 1500 mPas, in particular from 800 to 1200 mPas.
  • the surface stabilizer also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • isomalt and sorbitol are used as the surface stabilizer.
  • sucrose fatty acid esters are used as surface stabilizers.
  • the intermediate of the invention contains solid, noncrystalline retigabine (ie, amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution) and surface stabilizer, wherein the weight ratio of solid noncrystalline retigabine to surface stabilizer is 10: 1 to 1:10, more preferably 5 : 1 to 1: 3, more preferably 3: 1 to 1: 2, especially 2: 1 to 1: 1, 5, is.
  • solid, noncrystalline retigabine ie, amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution
  • surface stabilizer wherein the weight ratio of solid noncrystalline retigabine to surface stabilizer is 10: 1 to 1:10, more preferably 5 : 1 to 1: 3, more preferably 3: 1 to 1: 2, especially 2: 1 to 1: 1, 5, is.
  • the type and amount of the surface stabilizer be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 C , preferably> 30 0 C.
  • the resulting intermediate also has a Tg of less than 180 0 C. to, more preferably from less than 120 0 C.
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 ° C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline retigabine - based on the total amount of retigabine - at most 60% by weight, preferably at most 30% by weight. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-%, is.
  • the surface stabilizer is used in particulate form, the volume-average particle size (D50) being less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 250 ⁇ m.
  • the intermediates of the invention in addition to solid, non-crystalline retigabine (ie, in addition to amorphous retigabine or retigabine in the form of a solid solution) and surface stabilizer, also contain a crystallization inhibitor based on an inorganic salt, an organic acid, or a polymer having a weight average Molecular weight (Mw) of greater than 500,000 g / mol.
  • Mw weight average Molecular weight
  • These polymers suitable as crystallization inhibitors are also referred to in the context of this invention as "high-viscosity polymer.” Their weight-average molecular weight is usually less than 5,000,000 g / mol A preferred high-viscosity polymer is povidone.
  • the crystallization inhibitor is preferably ammonium chloride, citric acid or povidone K 90 (according to Ph. Eur. 6.0).
  • the crystallization inhibitor may generally be used in an amount of from 1 to 30% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, more preferably from 5 to 20% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediates according to the invention can be obtained by various preparation processes. Depending on the preparation method, the intermediates are obtained in different particle sizes.
  • the intermediates according to the invention are usually in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 750 ⁇ m, depending on the particular preparation process.
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination (wet measurement with ultrasound 60 seconds, 2000 rpm, the evaluation being carried out according to the Fraunhofer model) and preferably a dispersant is used in which the substance to be measured does not dissolve at 20 ° C.
  • the average particle diameter also referred to as the D5O value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D5O value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the invention furthermore relates to processes for the preparation of the intermediates according to the invention.
  • Processes (4) and (5) are only for the production of amorphous retigabine.
  • method (3) is used to prepare amorphous retigabine and / or retigabine in the form of a solid solution.
  • the invention relates to a "pellet layering process", i. a process for the preparation of an intermediate according to the invention, comprising the steps:
  • step (a1) (al) dissolving the retigabine and the surface stabilizer in a solvent or solvent mixture, and (bl) spraying the solution of step (a1) onto a carrier core.
  • step (a) retigabine and the surface stabilizer described above are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved. Preference is given to this crystalline retigabine is used. Further, it is preferred that retigabine be used in the form of any of the above-described acid addition salts, for example, retigabine dihydrochloride can be advantageously used.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preferably, a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers in this first procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), sugar alcohols such as isomalt and sorbitol, and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • sugar alcohols such as isomalt and sorbitol
  • polyethylene glycol in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this may likewise be added in step (a1).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • step (bl) the solution from step (a1) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically acceptable adjuvants, in particular so-called “neutral pellets”.
  • Pellets are preferably used, which are available under the trade name Cellets ® and contain a mixture of Lac tose and microcrystalline cellulose or Sugarspheres representing a mixture of starch and sugar.
  • step (bl) Is preferably carried out step (bl) in a fluidized bed dryer, for example, in a Glatt GPCG ® 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • a fluidized bed dryer for example, in a Glatt GPCG ® 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • feed temperatures 50 to 100 0 C, preferably from 60 to 80 0 C
  • product temperatures 25 to 50 0 C, preferably from 30 to 40 ° C
  • a spray pressure of 0.9 to 2.5 bar preferably worked from 1 to 1, 5 bar.
  • the resulting intermediate may contain retigabine in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the process conditions are preferably chosen in this first procedure so that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of 50 to 800 .mu.m, more preferably from 150 to 650 .mu.m, in particular from 200 to 600 .mu.m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a spray-drying process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a2) retigabine and the above-described matrix material are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • a solvent or solvent mixture preferably completely dissolved.
  • retigabine be used in the form of any of the above-described acid addition salts, for example, retigabine dihydrochloride can be advantageously used.
  • Suitable solvents are, for example, water, alcohol (for example methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof.
  • an ethanol / water mixture is used.
  • Suitable surface stabilizers in this procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 70,000 g / mol) and sugar alcohols such as isomalt and sorbitol.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 70,000 g / mol
  • sugar alcohols such as isomalt and sorbitol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, then this can likewise be added in step (a2).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a2) is spray-dried.
  • the spray-drying is usually carried out in a spray tower.
  • a Büchi B-191 is suitable (Büchi Labortechnik GmbH, Germany).
  • an inlet temperature of 100 ° C to 150 0 C is selected.
  • the amount of air is for example 500 to 700 liters / hour and the aspirator preferably runs at 80 to 100%.
  • the resulting intermediate may contain retigabine in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the process conditions are preferably chosen in this second procedure so that the resulting Intermediatteilchen a volume-average particle diameter (D50) of 1 to 250 .mu.m, more preferably from 5 to 150 ⁇ n, in particular from 10 to 100 .mu.m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a melt processing, preferably melt extrusion, process.
  • a process for the preparation of the intermediate according to the invention comprising the steps
  • step (b3) Melt processing, preferably extruding the mixture, wherein the melt processing conditions, preferably extrusion conditions, are chosen so that a transition from crystalline to non-crystalline retigabine occurs.
  • crystalline retigabine is preferably mixed with the surface stabilizer in a mixer.
  • a matrix material ie a surface stabilizer
  • retigabine be used in the form of the free base.
  • Suitable polymeric surface stabilizers in this third procedure are in particular polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and polyvinyl alcohols, methacrylates, PEG and HPMC.
  • the weight-average molecular weight of the polymers used is usually 4,000 to 80,000 g / mol, preferably 6,000 to 50,000 g / mol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a3).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • a melt processing takes place, preferably an extrusion of the mixture.
  • retigabine is processed with the - preferably polymeric, in particular thermoplastic - surface stabilizer so that retigabine is embedded in non-crystalline form in the surface stabilizer.
  • the melt processing may preferably be carried out as melt granulation or as melt extrusion.
  • the mixture from step (a3) is usually processed in the extruder to a homogeneous melt.
  • the extrusion conditions are chosen to transition from crystalline to non-crystalline retigabine.
  • extruder melt extruder can be used, for example, a Leistrizt ® Micro 18.
  • the melt processing temperature or extrusion temperature depends on the type of matrix material. It is usually between 80 and 250 ° C., preferably between 100 and 180 ° C., in particular 105 to 150 ° C.
  • the extrusion preferably takes place at an outlet pressure of 10 bar to 100 bar, more preferably at 20 to 80 bar.
  • the cooled melt is comminuted usually by a rasp (eg Comill ® U5) and, consequently, subjected to a uniform grain size.
  • a rasp eg Comill ® U5
  • the resulting intermediate may contain retigabine in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • the process parameters in step (b3) the resulting intermediate may contain retigabine in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • Extruder is to be provided with a kneading unit when retigabine in the form of a solid Solution is to be obtained.
  • the kneading unit should be designed so that an intensive mixing is ensured, so that a solution of retigabine in the surface stabilizer is ensured.
  • the process conditions in this third procedure are preferably selected so that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of 150 to 1000 ⁇ m, more preferably a D50 of 250 to 600 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the method according to the invention comprises the step
  • Examples are forms for tablets.
  • Melt processing preferably melt extrusion, is the most preferred method for producing non-crystalline retigabine.
  • the invention relates to a freeze-drying method, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a4) retigabine, preferably crystalline retigabine and the surface stabilizer described above, are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved. Further, it is preferred that retigabine be used in the form of any of the above-described acid addition salts, for example, retigabine dihydrochloride can be advantageously used.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preferably, a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers in this procedure are in particular modified celluloses such as HPMC (preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol), and sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • HPMC preferably having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol
  • sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a4).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a4) is cooled to about 10 to 50 ° C. below freezing point (ie brought to freezing). Subsequently, the solvent is removed by sublimation. This is preferably done when the conductivity of the solution is less than 2%.
  • the sublimation temperature is preferably determined by the intersection of product temperature and Rx -10 0 C. sublimates is preferably at a pressure of less than 0, 1 mbar.
  • the lyophilized intermediate is warmed to room temperature.
  • the process conditions in this fourth procedure are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of from 1 to 250 ⁇ m, more preferably from 3 to 150 ⁇ m, in particular from 5 to 100 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a milling process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (b5) grinding the mixture from step (a5), wherein the milling conditions are preferably selected such that a transition from crystalline to amorphous retigabine occurs.
  • Step (a5) Preference is given to mixing crystalline retigabine and surface stabilizer in step (a5).
  • the mixture is ground in step (b5).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. Steps (a5) and (b5) can be done simultaneously.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid, it may also be added in step (a5) or (b5).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid
  • the milling conditions are preferably chosen such that a transition from crystalline to amorphous retigabine occurs.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding devices, preferably in a ball mill, for example in a Retsch PM 100.
  • the meal is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 8 hours, more preferably 2 hours to 6 hours.
  • Suitable surface stabilizers in this fifth procedure are in particular polyvinylpyrrolidone, modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of from 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the process conditions are preferably chosen in this fifth procedure so that the resulting Intermediatteilchen a volume-average particle diameter (D 50 ) of 1 to 350 .mu.m, more preferably from 10 to 150 .mu.m, in particular from 20 to 120 .mu.m.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the intermediate of the invention i.e., stabilized non-crystalline retigabine of the invention
  • a pharmaceutical formulation is commonly used to prepare a pharmaceutical formulation.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation containing the intermediate according to the invention and pharmaceutical excipients.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • other auxiliaries can be used.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting
  • the amount of surface stabilizer used to prepare the intermediate of the present invention is calculated as an adjuvant. That is, the amount of active ingredient refers to the amount of non-crystalline retigabine contained in the formulation.
  • intermediates according to the invention are suitable for being able to serve both as the basis for an immediate release dosage form (immediate release or "IR” for short) and also for modified release (modal release or “MR” for short).
  • the pharmaceutical formulation of the invention contains 1 to 30 wt .-%, more preferably 3 to 15 wt .-%, in particular 5 to 12 wt .-% disintegrant, based on the total weight of the formulation.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and crospovidone.
  • alkaline disintegrants can be used.
  • alkaline disintegrating agents disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants are used, especially salts of alkali and alkaline earth metals. Preference is given here to sodium, potassium,
  • magnesium and calcium As anions are carbonate, bicarbonate,
  • Phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. examples are
  • Sodium bicarbonate is particularly preferably used as disintegrant, in particular in the abovementioned amounts.
  • a relatively small amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants.
  • the conventional retardation techniques can be used for the MR formulation.
  • the pharmaceutical formulation (for both IR and MR) preferably contains one or more of the auxiliaries mentioned in the European Pharmacopoeia. These are explained in more detail below.
  • the formulation according to the invention preferably contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride. Also Prosolv® ® (Rettenmaier & Söhne, Germany) can be used.
  • Fillers are usually used in an amount of from 0 to 40% by weight, more preferably from 1 to 25% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®.
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • a wet granulation is proposed for this purpose (see WO 02/080898).
  • the intermediates according to the invention are therefore compressed by means of direct compression into tablets or subjected to dry granulation before compression to the tablet.
  • Intermediates with a bulk density of less than 0.5 g / ml are preferably processed by dry granulation.
  • Direct compression is particularly preferred if the preparation of the intermediate takes place by means of melt extrusion (process steps (a3) and (b3) or pellet layering (process steps (al) and (bl)).
  • Dry granulation is particularly preferred if the preparation of the intermediate takes place by means of spray drying (process steps (a2) and (b2)), freeze drying (process steps (a4) and (b4)) or grinding (process steps (a5) and (b5)).
  • Another aspect of the present invention therefore relates to a dry granulation process comprising the steps
  • step (I) the intermediate and auxiliaries according to the invention are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the retigabine intermediate is first mixed with only a part of the excipients (eg, 50 to 95%) before compaction (II), and that the remaining part of the excipients is added after the granulation step (III).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps or after the last granulation step.
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag. It is preferred that this is a dry compaction, ie the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions are usually selected so that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1, 20 g / cm 3 . in particular 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 .
  • the term "density” herein preferably refers to the "true density” (i.e., not the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany, is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • step (III) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 750 microns, even more preferably 150 to 500 microns , in particular from 200 to 450 microns.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the resulting from step (III) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • step (IV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, ie they are compressed into tablets. The compression can be done with tableting machines known in the art.
  • step (IV) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules from step (III).
  • step (IV) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (I) or (II).
  • the tableting conditions are preferably chosen such that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the method according to the invention is preferably carried out in such a way that the tablet according to the invention contains retigabine in an amount of more than 200 mg to 1000 mg, more preferably from 250 mg to 900 mg, in particular 300 mg to 600 mg.
  • the invention thus relates to tablets containing 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg or 900 mg of retigabine.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 300 N, particularly preferably from 80 to 250 N, in particular from 100 to 220 N, on. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 3%, particularly preferably less than 2%, in particular less than 1%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a content content uniformity of from 95 to 105%, preferably from 98 to 102%, in particular from 99 to 101%, of the average content. (That is, all tablets have an active ingredient content between 95 and 105%, preferably between 98 and 102%, in particular between 99 and 101% of the average active ingredient content.)
  • the "Content Unji ormity" is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9. 6th certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has one released after 10 minutes in the case of an IR formulation according to the USP method after 10 minutes Content of at least 30%, preferably at least 60%, in particular at least 90%, on.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of 10%, preferably 20%, in particular 30%, in the case of an MR formulation according to the USP method after 60 minutes.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the total formulation.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • macromolecular materials are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, e.g. Carrageenan.
  • the layer thickness of the coating is preferably 1 to 100 ⁇ m, in particular 5 to 75 ⁇ m.
  • retigabine is preferably used as retigabine dihydrochloride, the amount given being based on the amount of retigabine in the form of the free base. That is, the statement 300 g of retigabine corresponds to about 372 g of retigabine dihydrochloride.
  • the lyophilized material is brought to room temperature (20-25 ° C).
  • the supply air temperature was approx. 60 - 80 0 C, the product temperature 32 - 40 0 C and the spraying pressure approx. 1 - 1, 5 bar.
  • Example 3b Preparation of the Intermediate Containing Retigabine in the Form of a Solid Solution by Pellet Layering
  • the spray dried material obtained was dried for 24 h at 30 0 C in a tray drying oven.
  • Example 5 Production of tablets by means of dry granulation
  • Ingredients 1 and 2 were premixed for 5 min on a tumbler (Turbula TB 10). This mixture was compacted with 70% of ingredients 3, 4 and 5 by roller compactor and sieved with a mesh size of 1.25 mm. The compact was mixed with the remaining substances and compressed into tablets.
  • Example 6 Production of tablets by means of dry granulation
  • Aerosil ® 30 mg 6.
  • Crospovidone 80 mg Ingredients 1, 2 and 6 were premixed for 5 minutes on a tumbler (Turbula TB 10). This mixture was compacted with 70% of ingredients 3, 4 and 5 by roller compactor and screened with a mesh size of 1.25 mm. The compact was mixed with the remaining substances and compressed into tablets.
  • Example 2 The intermediate of Example 2 was mixed with calcium hydrogen phosphate for 10 minutes in the tumbler mixer (Turbula T 10B) and screened (1, 0 mm) and then the remaining two adjuvants were added. The finished mixture was pressed on an eccentric press of type EKO (Korsch).
  • Example 2 The intermediate of Example 2 was mixed with calcium hydrogen phosphate and crospovidone for 10 minutes in the tumbler (Turbula T 10B) and sieved (1.0 mm) and then the remaining two adjuvants were added. The finished mixture was pressed on an eccentric press of type EKO (Korsch).

Abstract

Die Erfindung betrifft festes Retigabin in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt Retigabin bevorzugt in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend festes, nicht-kristallines Retigabin.

Description

Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form
Die Erfindung betrifft festes Retigabin in nicht-kristalliner Form zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Im erfindungsgemäßen Intermediat liegt Retigabin bevorzugt in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung vor. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von Retigabin in fester, nichtkristalliner Form und pharmazeutische Formulierungen, enthaltend festes, nichtkristallines Retigabin.
Der IUPAC-Name von Reügabin [INN] ist 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)- l - ethoxycarbonyl-aminobenzen. Die chemische Struktur von Retigabin wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
Figure imgf000003_0001
( 1 ) Retigabin
Synthesewege für Retigabin und seine Verwendung als Antiepileptikum wurden in EP O 554 543 beschrieben. Aus WO 01 /22953 A2 ist zudem die Verwendung von Retigabin zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes bekannt.
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa bis zu 1 % der Bevölkerung. Während ein Großteil der Epilepsiepatienten mit derzeit auf dem Markt verfügbaren Antikonvulsiva behandelt werden kann, sind etwa 30% der Patienten pharmakoresistent. Daher ist es notwendig, neue Antikonvulsiva mit innovativen Wirkmechanismen zu entwickeln. Retigabin, eine antikonvulsive Substanz, erfüllt als Kaliumkanalöffner diese Kriterien. Jedoch sind im Fachgebiet noch keine pharmazeutischen Darreichungsformen bekannt, die eine vorteilhafte, orale Verabreichung von Retigabin in hohen Dosen, insbesondere zur Behandlung der Epilepsie, erlauben.
WO 02/80898 A2 schlägt vor, kristallines Retigabin in Form von Hartgelatinekapseln, enthaltend 50, 100 und 200 mg Wirkstoff, zu formulieren. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Insbesondere ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z.B. 70 %) in der Kapsel zu verwirklichen. Es hat sich ferner gezeigt, dass Kapseln, die mittels Feuchtgranulierung von kristallinem Retigabin hergestellt werden, im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht optimal sind. In WO 01 /66081 A2 werden zudem Retlgabin-Formulierungen vorgeschlagen, die durch Schmelzgranulation bei 50 bis 60 °C hergestellt wurden, wobei eine Matrix- Zusammensetzung, bestehend ausschließlich aus kristallinem Retigabin und Saccharosefettsäureester, resultierte. Die Verwendung von größeren Mengen Saccharosefettsäureester ist jedoch aufgrund der Emulgatorwirkung häufig unerwünscht. Zudem ermöglichen die vorgeschlagenen Formulierungen lediglich eine verzögerte Freisetzung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute
Fließfähigkeit aufweist und es somit ermöglicht, nicht nur zu Kapseln verarbeitbar zu sein, sondern auch eine gute Verpressung zu Tabletten gewährleisten. Es soll zudem der
Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Retigabin- Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Retigabin in verschiedenen kristallinen, polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 98/31663 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere kristalline, polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Retigabin Form A sich bei Wärmeinwirkung in Form B umwandeln. Die polymorphen Formen A, B und C weisen jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Retigabin-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die (auch nach Lagerung) eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Retigabin bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt [drug load) gelöst werden.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von Retigabin, insbesondere kristallinem Retigabin, in eine feste, nicht-kristalline Form, insbesondere in eine stabilisierte amorphe Form oder in Form einer festen Lösung gelöst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form, wobei das Retigabin zusammen mit einem Oberflächenstabilisator vorliegt. Im Rahmen dieser Anmeldung werden hierbei zwei mögliche Ausführungsformen für Retigabin in fester, nicht-kristalliner Form erläutert.
In einer ersten Ausführungsform ist deshalb Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend amorphes Retigabin und einen Oberflächenstabilisator. Dieses Intermediat stellt amorphes Retigabin in stabilisierter Form dar.
In einer zweiten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator. In dieser zweiten Ausführungsform fungiert der Oberflächenstabilisator als "Matrixmaterial", in dem Retigabin molekular dispers verteilt vorliegt. Das Intermediat stellt eine feste Lösung von Retigabin in stabilisierter Form dar.
Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von festem, nicht- kristallinem Retigabin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße feste, nicht-kristalline Retigabin bzw. das erfindungsgemäß stabilisierte Retigabin in Form der erfindungsgemäßen Intermediate.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Retigabin" 2-Amino-4-(4- fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Retigabin" alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride (z.B. Monohydrochlorid, Dihydrochlorid), Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Retigabin in Form der freien Base verwendet.
Die erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft amorphes Retigabin. Der Begriff "amorph" wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d.h. im Falle von amorphem Retigabin die Retigabinmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die
Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf. Ferner weist üblicherweise ein amorpher Stoff, insbesondere amorphes Retigabin, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 300 nm auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Im Rahmen der ersten Ausführungsform dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck "amorphes Retigabin" bevorzugt auf einen Stoff, der aus amorphem Retigabin besteht. Alternativ kann "amorphes Retigabin" noch geringe Mengen an kristallinen Retigabinbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Retigabin zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch enthaltend 90 bis 99,99 Gew. % amorphes Retigabin und 0,01 bis 10 % kristallines Retigabin, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Retigabin und 0, 1 bis 5 % kristallines Retigabin.
Im Rahmen dieser ersten Ausführungsform der Erfindung liegt das erfindungsgemäße Retigabin in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das amorphes Retigabin und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Retigabin und Oberflächenstabilisator. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Retigabin, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Die zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Retigabin in Form einer festen Lösung. Der Begriff "feste Lösung" ist im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Retigabin in einer Matrix, die bei 25 0C in festem Aggregatzustand vorliegt, molekular dispers verteilt ist.
Es ist bevorzugt, dass in dieser zweiten Ausführungsform das erfindungsgemäße Intermediat (enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung) im Wesentlichen kein kristallines oder amorphes Retigabin enthält. Insbesondere enthält das erfindungsgemäße Intermediat weniger als 15 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 5 Gew.-% an amorphem oder kristallinem Retigabin, bezogen auf das Gesamtgewicht des im Intermediat vorhandenen Retigabins. Es Ist weiterhin bevorzugt unter "molekular dispers" zu verstehen, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Retigabin-Teilchen mit einer Teilchengröße von größer als 300 tun, mehr bevorzugt von größer als 200 nm, insbesondere von größer als 100 nm, enthält. Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgt in diesem Zusammenhang mittels konfokaler Raman-Spektroskopie. Das Messsystem besteht bevorzugt aus einem NTEGRA-Spektra Nanofinder der Fa. NT-MDT.
Im Rahmen der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung liegt die erfindungsgemäße feste Lösung von Retigabin in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das molekular disperses Retigabin und einen Oberflächenstabilisator (als Matrixmaterial) enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekular dispersem Retigabin und Matrixmaterial. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekulardispersem Retigabin, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Beide Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen ein Intermediat, das einen Oberflächenstabilisator enthält. Bei dem Oberflächenstabilisator handelt es sich im
Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Retigabin in amorpher Form oder in
Form einer festen Lösung zu stabilisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem
Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymer-ähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabilisator feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder
Disaccharide.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der als Oberflächenstabilisator für festes, nichtkristallines (d.h. amorphes Retigabin oder für Retigabin in Form einer festen Lösung) geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann. Das Verfahren umfasst die Schritte:
a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25 0C in festem
Aggregatszustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.
b) Zweimaliges, aufeinanderfolgendes Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20 0C bis maximal 20 0C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen. Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5-15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5- 25 °C/min, bevorzugt 10 -20 °C/min gearbeitet.
c) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 20 0C bis 120 0C, bevorzugt von 25 0C bis 100 0C, zu erkennen ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die festes, nicht-kristallines Retigabin (d.h. amorphes Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenen Verfahren, enthalten.
Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendeten Oberflächenstabilisator handelt es sich bevorzugt um ein Polymer. Das für die
Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine
Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20 0C und von kleiner 200 0C auf, mehr bevorzugt von 30 0C bis 150 0C, insbesondere von 40 0C bis 100 0C. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Retigabins oder verhindert die Rückbildung der molekularen
Retigabindispersion zu Kolloiden oder Partikeln.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1-20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25 °C/min, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres oder zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 18 mPa*s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 15 mPa*s, insbesondere von 1 ,0 bis 8 mPa*s, gemessen bei 25 0C und bevorzugt gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), z.B. L-HPC (niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose); mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co- blockpolymere des Polyethylenglykole, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Es ist bevorzugt, dass die als Oberflächenstabilisator verwendeten Polymere im Wesentlichen keine Emulgatorwirkung zeigen. Das heißt, der verwendete Oberflächen- Stabilisator sollte bevorzugt keine Kombination aus hydrophilen und hydrophoben Gruppen (insbesondere hydrophoben Fettsäuregruppen) aufweisen. Insbesondere ist der Oberflächenstabilisator kein Saccharosefettsäurester. Ferner ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Polymere enthält, die ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mehr als 150.000 g/mol aufweisen. Derartige Polymere beeinflussen gegebenenfalls die Auflöseeigenschaften in unerwünschter Weise.
Als Oberflächenstabilisator besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7 - 1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird bevorzugt mittels Gelpermeationschromatographie bestimmt. Das Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat weist bevorzugt folgende Struktureinheit auf.
Figure imgf000010_0001
Als Oberflächenstabilisator weiterhin besonders bevorzugt verwendet werden Co- Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, d.h. Polyoxyethylen Polyoxypropylen-Blockpolymerisate. Bevorzugt weisen diese ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000 g/mol, mehr bevorzugt von 1.500 bis 12.500 g/mol, insbesondere 5.000 bis 10.000 g/mol, auf. Diese Blockpolymerisate sind bevorzugt erhältlich durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol und nachfolgender Kondensation des entstandenen Polymers mit Ethylenoxid. Das heißt, bevorzugt liegt der Ethylenoxidanteil als "Endblock" vor. Bevorzugt weisen die Blockpolymerisate ein Gewichtsverhältnis von Propylenoxid zu Ethylenoxid von 50 : 50 bis 95 : 5, mehr bevorzugt von 70 : 30 bis 90 : 10, auf. Die Blockpolymerisate weisen bevorzugt eine Viskosität bei 25 0C von 200 bis 2000 mPas, mehr bevorzugt von 500 bis 1500 mPas, insbesondere von 800 bis 1200 mPas, auf.
Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und /oder Disaccharide sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Isomalt und Sorbitol als Oberflächenstabilisator verwendet.
Im Rahmen dieser Erfindung werden keine Saccharosefettsäureester als Oberflächenstabilisatoren verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat festes, nicht-kristallines Retigabin (d.h. amorphes Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von festem, nichtkristallinem Retigabin zu Oberflächenstabilisator 10 : 1 bis 1 : 10, mehr bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 3, noch mehr bevorzugt 3 : 1 bis 1 : 2, insbesondere 2 : 1 bis 1 : 1 ,5, beträgt.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 CC aufweist, bevorzugt > 30 0C. Das resultierende Intermediat weist ferner eine Tg von weniger als 180 0C auf, mehr bevorzugt von kleiner 120 0C. Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 °C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Retigabin - bezogen auf die Gesamtmenge an Retigabin - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-%, beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Oberflächenstabilisator in partikulärer Form eingesetzt wird, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 250 μm, beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu festem, nicht-kristallinem Retigabin (d.h. zusätzlich zu amorphem Retigabin oder Retigabin in Form einer festen Lösung) und Oberflächenstabilisator noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese, als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer" bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Povidon.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0).
Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μm, auf, abhängig vom jeweiligen Herstellverfahren.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt) sowie bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem die zu messende Substanz sich bei 20 CC nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D5O-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D5O-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Intermediate. Nachstehend werden fünf bevorzugte Ausführungsformen für derartige Verfahren erläutert. Die Verfahren (1) bis (3) sind hierbei sowohl zur Herstellung von amorphem Retigabin (= erste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) als auch von Retigabin in Form einer festen Lösung (zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Intermediats) geeignet. Verfahren (4) und (5) dienen lediglich zur Herstellung von amorphem Retigabin. Insbesondere wird Verfahren (3) zur Herstellung von amorphem Retigabin und /oder Retigabin in Form einer festen Lösung verwendet.
In einer ersten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein "Pelletlayering- Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte:
(al) Lösen des Retigabins und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (bl) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (al) auf einen Trägerkern.
Im Schritt (al) wird Retigabin und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird hierfür kristallines Retigabin verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Retigabin in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Retigabin-Dihydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser ersten Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol, und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (al) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (bl ) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (al ) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lac tose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
Bevorzugt erfolgt Schritt (bl) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt® GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Üblicherweise wird mit Zulufttemperaturen von 50 bis 100 0C, bevorzugt von 60 bis 80 0C, mit Produkttemperaturen von 25 bis 50 0C, bevorzugt von 30 bis 40 °C und mit einem Sprühdruck von 0,9 bis 2,5 bar, bevorzugt von 1 bis 1 ,5 bar gearbeitet.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (al) und der Verfahrensparameter in Schritt (bl) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten.
Es ist schwierig, eine generelle Aussage zu tätigen, da diese Schritte stark Molekül abhängig sind. Erstmal muss das Molekül an sich näher charakterisiert werden, um danach Rückschlüsse ziehen zu können.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 800 μm, mehr bevorzugt von 150 bis 650 μm, insbesondere 200 bis 600 μm, aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
Im Schritt (a2) wird Retigabin und das vorstehend beschriebene Matrixmaterial in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Bevorzugt wird kristallines Retigabin verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Retigabin in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Retigabin-Dihydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol /Wasser Gemisch verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 70.000 g/mol) und Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im anschließenden Schritt (b2) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B- 191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100 °C bis 150 0C gewählt. Die Luftmenge beträgt z.B. 500 bis 700 Liter /Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100 %.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a2) und der Verfahrensparameter in Schritt (b2) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 5 bis 150 μτn, insbesondere von 10 bis 100 μm, aufweisen.
In einer dritten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Schmelzverarbeitungs-, bevorzugt Schmelzextrusionsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a3) Vermischen von Retigabin und Oberflächenstabilisator, und
(b3) Schmelzverarbeiten, bevorzugt Extrudieren des Gemisches, wobei die Schmelzverarbeitungsbedingungen, bevorzugt Extrusionsbedingungen, so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt. Im Schritt (a3) wird kristallines Retigabin mit dem Oberflächenstabilisator bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird bevorzugt ein Matrixmaterial (d.h. ein Oberflächenstabilisator) in polymerer Form verwendet. Ferner ist bevorzugt, dass Retigabin in Form der freien Base eingesetzt wird.
Als polymere Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser dritten Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate, PEG und HPMC. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht der eingesetzten Polymere beträgt üblicherweise 4.000 bis 80.000 g/mol, bevorzugt 6.000 bis 50.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b3) erfolgt eine Schmelzverarbeitung, bevorzugt eine Extrusion des Gemisches. Im Rahmen der Schmelzverarbeitung (b3) wird Retigabin mit dem - bevorzugt polymeren, insbesondere thermoplastischen - Oberflächenstabilisator so verarbeitet, dass Retigabin in nicht- kristalliner Form im Oberflächenstabilisator eingebettet wird. Die Schmelzverarbeitung kann bevorzugt als Schmelzgranulation oder als Schmelzextrusion durchgeführt werden.
Die Mischung aus Schritt (a3) wird im Extruder üblicherweise zu einer homogenen Schmelze verarbeitet. Die Extrusionsbedingungen werden so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt.
Als Extruder können übliche Schmelzextruder verwendet werden, beispielsweise ein Leistrizt® Micro 18. Die Schmelzverarbeitungstemperatur oder Extrusionstemperatur hängt von der Art des Matrixmaterials ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 80 und 250 0C, bevorzugt zwischen 100 und 180 0C, insbesondere 105 bis 150 0C. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von 10 bar bis 100 bar, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 bar.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z.B. Comill® U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe in Schritt (a3) und der Verfahrensparameter in Schritt (b3) kann das resultierende Intermediat Retigabin in amorpher Form oder in Form einer festen Lösung enthalten. Insbesondere hat es sich als geeignet erwiesen, dass der
Extruder mit einer Kneteinheit zu versehen ist, wenn Retigabin in Form einer festen Lösung erhalten werden soll. Die Kneteinheit soll dermaßen ausgestaltet sein, dass eine intensive Durchmischung gewährleistet wird, so dass eine Lösung von Retigabin im Oberflächenstabilisator gewährleistet wird.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D50 von 250 bis 600 μm, aufweisen.
Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein "Direkt-Spritzguß" erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
(c3) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen.
Beispiele sind Formen für Tabletten.
Die Schmelzverarbeitung, bevorzugt Schmelzextrusion, ist das zur Herstellung von nichtkristallinem Retigabin besonders bevorzugte Verfahren.
In einer vierten bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a4) Lösen des Retigabins, bevorzugt des kristallinen Retigabins und des Oberflächenstabilisators, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
Im Schritt (a4) wird Retigabin, bevorzugt kristallines Retigabin und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel- gemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Ferner ist bevorzugt, dass Retigabin in Form eines der vorstehend beschriebenen Säureadditionsalze verwendet wird, beispielsweise kann Retigabin-Dihydrochlorid vorteilhaft eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Verfahrensweise insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC (bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekular - gewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol), und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol. Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Lösung aus Schritt (a4) wird auf etwa 10 bis 50 0C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d.h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2 % ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx -10 0C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0, 1 mbar.
Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 3 bis 150 μm, insbesondere von 5 bis 100 μm, aufweisen.
In einer fünften bevorzugten Verfahrensweise betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a5) Vermischen von Retigabin, bevorzugt von kristallinem Retigabin und
Oberflächenstabilisator, und
(b5) Vermählen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Retigabin erfolgt.
Bevorzugt kristallines Retigabin und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen. Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Retigabin erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch PM 100.
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser fünften Verfahrensweise insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Verfahrensweise bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 350 μm, mehr bevorzugt von 10 bis 150 μm, insbesondere von 20 bis 120 μm, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäße stabilisierte nichtkristalline Retigabin) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden
Formulierungen
40 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-% nicht-kristallines Retigabin und
10 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator, die zur Herstellung des erfindungsgemaßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an nicht-kristallinem Retigabin, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung {immedlate release oder kurz "IR") als auch mit modifizierter Freisetzung [modlfied release oder kurz "MR") dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 12 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls können alkalische Sprengmittel verwendet werden. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium,
Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat,
Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind
Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
0,1 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt. Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der im Europäischen Arzneibuch genannten Hilfsstoffe. Diese werden nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthalt bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 0 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser
Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird.
Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird hierfür eine Feuchtgranulierung vorgeschlagen (siehe WO 02/080898).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen. Intermediate mit einer Schüttdichte von kleiner 0,5 g/ml werden bevorzugt per Trockengranulation verarbeitet.
Eine Direktverpressung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Schmelzextrusion (Verfahrensschritte (a3) und (b3) oder Pelletlayering (Verfahrensschritte (al) und (bl)) erfolgt.
Eine Trockengranulierung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte (a2) and (b2)), Gefriertrocknung (Verfahrensschritte (a4) and (b4)) oder Vermahlung (Verfahrensschritte (a5) und (b5)) erfolgt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Ver- fahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer
(insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffe; (II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.
Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Retigabin-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der Mehr- fachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen. Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 , 15 g/cm3 beträgt.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium- Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)- Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt IV). In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so- gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm /mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so durchgeführt, dass die erfindungsgemäße Tablette Retigabin in einer Menge von mehr als 200 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von 250 mg bis 900 mg, insbesondere 300 mg bis 600 mg, enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg oder 900 mg Retigabin.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3 %, besonders bevorzugt von kleiner 2 % , insbesondere kleiner 1 % , auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts [Content Unji ormity) von 95 bis 105 %, bevorzugt von 98 bis 102 %, insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105 %, bevorzugt zwischen 98 und 102 %, insbesondere zwischen 99 und 101 % des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die "Content Unji ormity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 60 %, insbesondere mindestens 90 %, auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10 %, bevorzugt 20 %, insbesondere 30 %, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR- Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm, insbesondere 5 bis 75 μm.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
In den Beispielen 1 , 3a, 3b, 4a, 4b, 4c wird Retigabin bevorzugt als Retigabin- Dihydrochlorid eingesetzt, wobei die angegebene Menge sich auf die Menge an Retigabin in Form der freien Base bezieht. Das heißt, die Angabe 300 g Retigabin entspricht etwa 372 g Retigabin-Dihydrochlorid. Beispiel 1: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin durch Lyophilisierung
Folgender Ansatz für 10 Darreichungsformen wurde hergestellt.
4 g Retigabin wurde in Wasser /Ethanol zusammen mit 3 g Mannitol gelöst. Diese Lösung wurde bis zu -55 0C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2 % erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10°, und einem Druck von kleiner 0, 1 mbar getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt.
Nach der Trocknung wird das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20 - 25 °C) gebracht.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 2: Herstellung des Intermediats, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung durch Schmelzextrusion
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
400 g Retigabin (bevorzugt in kristalliner, polymorpher Form A gemäß EP 0 956 281 B l charakterisiert) wurden zusammen mit 600 g Povidon® VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 90 - 180 °C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 18 extrudiert. Der Zweischneckenextruder wurde mit verschiedenen Schneckenelementen versehen. Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benötigte Durchmischung und Lösung des Retigabins im Polymer (Oberflächenstabiliator) zu gewährleisten. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt. Figur 1 zeigt ein XRPD des resultierenden Intermediats. Hierbei ist ersichtlich, dass das erfindungsgemäße Intermediat kein kristallines Retigabin mehr enthält.
Eine Weiterverarbeitung konnte nach Siebung auf einer Comill® U5 (1 ,00 mm) gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 3a: Herstellung des Intermediats, enthaltend amorphes Retigabin, durch Pelletlayering
Folgender Ansatz für 100 Darreichungsformen wurde hergestellt.
40 g Retigabin wurde zusammen mit 10 g Povidon® VA 64 in Wasser /Ethanol gelöst. Die Lösung wurde in einem Wirbelschichtgerät Glatt® GPC3 und auf 100 g Cellets® aufgetragen.
Während des Prozesses betrug die Zulufttemperatur ca. 60 - 800C, die Produkt- temperatur 32 - 400C und der Sprühdruck ca. 1 - 1 ,5 bar.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 3b: Herstellung des Intermediats, enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung durch Pelletlayering
Das Pellet-Layering wurde wie in Beispiel 3a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
60 g Retigabin 20 g Sorbitol
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 4a: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Folgender Ansatz für 10 Darreichungsformen wurde hergestellt.
4 g Retigabin wurden mit 4 g HPMC und 0,5 g Citronensäure in Wasser /Ethanol gelöst und auf einen Sprühturm Büchi® TYP B 191 sprühgetrocknet. Folgende Parameter wurden hierbei eingehalten:
Temperatur 130 0C, Sprührate 5-20 %, Aspiratorleistung 35 - 90 %, Flow control 300 - 700 L/h.
Das erhaltene sprühgetrocknete Material wurde 24 h bei 30 0C im Hordentrockenschrank nachgetrocknet.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 4b: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 4a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde: 4 g Retigabin
4 g microkristalline Cellulose, ein Oberflächenstabilisator im Sinne unserer Erfindung
1 g Povidon® 25
Beispiel 4c: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel 4a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
4 g Retigabin
3 g Povidon® VA 64
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 5 bis 8 erfolgen.
Beispiel 5: Herstellung von Tabletten mittels Trockengranulierung
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 2 1500 mg
2. Prosolv® 90 200 mg
3. Talkum 10 mg
4. Magneslumstearat 15 mg
5. Aerosil 30 mg
Die Bestandteile 1 und 2 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70 % der Bestandteile 3, 4 und 5 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1 ,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 6: Herstellung von Tabletten mittels Trockengranulierung
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 2 1500 mg
2. Prosolv® 90 120 mg
3. Talkum 10 mg
4. Magnesiumstearat 15 mg
5. Aerosil® 30 mg 6. Crospovidon 80 mg Die Bestandteile 1 , 2 und 6 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70 % der Bestandteile 3, 4 und 5 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 7: Herstellung von Tabletten mittels Direktkompression
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 2 1000 mg
2. Calciumhydrogenphosphat 200 mg
3. Magnesiumstearat 20 mg
4. Aerosil® 30 mg
Das Intermediat aus Beispiel 2 wurde mit Calciumhydrogenphosphat 10 Minuten im Freifallmischer (Turbula T 10B) gemischt und gesiebt (1 ,0 mm) und anschließend wurden die übrigen beiden Hilfsstoffe zugegeben. Die fertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse von Typ EKO (Korsch) verpresst.
Beispiel 8: Herstellung von Tabletten mittels Direktkompression
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 2 1000 mg 2. Calciumhydrogenphosphat 120 mg
3. Magnesiumstearat 20 mg
4. Aerosil® 30 mg
5. Crospovidon 80 mg
Das Intermediat aus Beispiel 2 wurde mit Calciumhydrogenphosphat und Crospovidon 10 Minuten im Freifallmischer (Turbula T 10B) gemischt und gesiebt (1,0 mm) und anschließend wurden die übrigen beiden Hilfsstoffe zugegeben. Die fertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse von Typ EKO (Korsch) verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Intermediat, enthaltend Retigabin in fester, nicht- kristalliner Form und einen Oberflächenstabilisator.
2. Intermediat gemäß Anspruch 1 , enthaltend Retigabin in Form einer festen Lösung und einen Oberflächenstabilisator.
3. Intermediat gemäß Anspruch 1 , enthaltend Retigabin in amorpher Form und einen Oberflächenstabilisator.
4. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer, bevorzugt um ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25°C, handelt.
5. Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um Polyvinylpyrrolidon oder ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat handelt.
6. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Oberflächenstabilisator 1 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
7. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Intermediats mehr als 20 0C beträgt.
8. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 500.000 g/mol oder deren Gemische umfasst.
9. Intermediat nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Citronensäure, Ammoniumchlorid, Povidon K 90 oder Gemische daraus handelt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte
(al ) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b l) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (al ) auf einen Trägerkern.
11. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a2).
12. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte
(a3) Vermischen von Retigabin und Oberflächenstabilisator, und
(b3) Schmelzverarbeiten, bevorzugt Extrudieren des Gemisches, wobei die Schmelzverarbeitungsbedingungen, bevorzugt Extrusionsbedingungen so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu nicht-kristallinem Retigabin erfolgt.
13. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte
(a4) Lösen von Retigabin und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b4) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (a4).
14. Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13.
15. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend nicht-kristallines Retigabin in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 14 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
16. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 15, enthaltend
(i) 1 bis 50 Gew.-% amorphes Retigabin und
(ii) 5 bis 25 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
17. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein alkalisches Sprengmittel, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, handelt.
18. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17 in Form von Kapseln oder Tabletten, wobei die Tabletten bevorzugt mittels Trockengranulierung hergestellt werden.
19. Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der als Oberflächenstabilisator für festes, nicht-kristallines Retigabin geeignet ist, umfassend die Schritte:
a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25 0C in festem Aggregat- zustand vorliegt, b) zweimaliges Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC, und c) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 25 0C bis 100 0C zu erkennen ist.
20. Intermediat, enthaltend festes, nicht-kristallines Retigabin und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, wobei der Hilfsstoff mit einem Verfahren gemäß Anspruch 19 identifiziert wurde.
PCT/EP2010/001691 2009-03-17 2010-03-17 Festes retigabin in nicht-kristalliner form WO2010105823A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/257,061 US20120053238A1 (en) 2009-03-17 2010-03-17 Solid retigabine in non-crystalline form
CA2760043A CA2760043A1 (en) 2009-03-17 2010-03-17 Solid retigabine in non-crystalline form
EP10709698A EP2408431A1 (de) 2009-03-17 2010-03-17 Festes retigabin in nicht-kristalliner form
EA201171141A EA201171141A1 (ru) 2009-03-17 2010-03-17 Твердый ретигабин в некристаллической форме

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009013611.8 2009-03-17
DE102009013611A DE102009013611A1 (de) 2009-03-17 2009-03-17 Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010105823A1 true WO2010105823A1 (de) 2010-09-23

Family

ID=42115481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2010/001691 WO2010105823A1 (de) 2009-03-17 2010-03-17 Festes retigabin in nicht-kristalliner form

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120053238A1 (de)
EP (1) EP2408431A1 (de)
CA (1) CA2760043A1 (de)
DE (1) DE102009013611A1 (de)
EA (1) EA201171141A1 (de)
WO (1) WO2010105823A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010105822A3 (de) * 2009-03-17 2011-04-21 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von retigabin
WO2011101456A3 (en) * 2010-02-19 2011-10-27 Medichem S.A. Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state
WO2013008250A2 (en) * 2011-07-01 2013-01-17 Dr.Reddys Laboratories Limited. Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications
WO2011039369A3 (en) * 2009-10-02 2013-03-28 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative
WO2013114379A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Symed Labs Limited Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof
WO2014023270A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Zentiva, K.S. Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130267590A1 (en) * 2011-09-13 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Retigabine compositions
CN104188936A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 瑞替加滨微丸胶囊及其制备方法
CN108403652A (zh) * 2018-05-21 2018-08-17 威海贯标信息科技有限公司 一种瑞替加滨片剂组合物
CN111803447B (zh) * 2020-06-22 2022-08-09 三明学院 一种制备无定形药物的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0554543A2 (de) 1992-01-08 1993-08-11 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue 1,2,4-Triaminobenzol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
WO1998031663A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Aktiengesellschaft Neue modifikationen des 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie verfahren zu ihrer herstellung
WO2001022953A2 (de) 1999-09-27 2001-04-05 Viatris Gmbh & Co. Kg Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen
WO2001066081A2 (de) 2000-03-08 2001-09-13 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung
WO2002080898A2 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
US20070116729A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Palepu Nageswara R Lyophilization process and products obtained thereby
WO2009118167A1 (de) * 2008-03-25 2009-10-01 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische formulierung umfassend eine feste dispersion und verfahren zu deren herstellung
WO2009149955A2 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur auswahl eines geeigneten hilfsstoffs für die herstellung von festen dispersionen für pharmazeutische formulierungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW486370B (en) * 1996-12-25 2002-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Rapidly disintegrable pharmaceutical composition
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
WO2008066900A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Valeant Pharmaceuticals International 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators
WO2011039369A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0554543A2 (de) 1992-01-08 1993-08-11 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue 1,2,4-Triaminobenzol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
WO1998031663A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Aktiengesellschaft Neue modifikationen des 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0956281A1 (de) 1997-01-20 1999-11-17 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue modifikationen des 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie verfahren zu ihrer herstellung
WO2001022953A2 (de) 1999-09-27 2001-04-05 Viatris Gmbh & Co. Kg Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen
WO2001066081A2 (de) 2000-03-08 2001-09-13 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung
WO2002080898A2 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
US20070116729A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Palepu Nageswara R Lyophilization process and products obtained thereby
WO2009118167A1 (de) * 2008-03-25 2009-10-01 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische formulierung umfassend eine feste dispersion und verfahren zu deren herstellung
WO2009149955A2 (de) * 2008-06-13 2009-12-17 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur auswahl eines geeigneten hilfsstoffs für die herstellung von festen dispersionen für pharmazeutische formulierungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARSAC PATRICK J ET AL: "Estimation of Drug-Polymer Miscibility and Solubility in Amorphous Solid Dispersions Using Experimentally Determined Interaction Parameters", PHARMACEUTICAL RESEARCH (DORDRECHT), vol. 26, no. 1, January 2009 (2009-01-01), pages 139 - 151, XP002580850, ISSN: 0724-8741 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010105822A3 (de) * 2009-03-17 2011-04-21 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung von retigabin
WO2011039369A3 (en) * 2009-10-02 2013-03-28 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative
WO2011101456A3 (en) * 2010-02-19 2011-10-27 Medichem S.A. Stabilized phenylcarbamate derivative in solid state
WO2013008250A2 (en) * 2011-07-01 2013-01-17 Dr.Reddys Laboratories Limited. Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications
WO2013008250A3 (en) * 2011-07-01 2013-03-07 Dr.Reddys Laboratories Limited. Crystalline form of retigabine and processes for mixture of retigabine crystalline modifications
WO2013114379A1 (en) * 2012-01-30 2013-08-08 Symed Labs Limited Novel polymorphs of n-[2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-phenyl] carbamic acid ethyl ester and processes thereof
WO2014023270A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Zentiva, K.S. Salts or co-crystals of ethyl n-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-phenyl]carbamate

Also Published As

Publication number Publication date
EA201171141A1 (ru) 2012-04-30
DE102009013611A1 (de) 2010-09-23
US20120053238A1 (en) 2012-03-01
EP2408431A1 (de) 2012-01-25
CA2760043A1 (en) 2010-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010105823A1 (de) Festes retigabin in nicht-kristalliner form
EP2355802A1 (de) Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
EP2364141B1 (de) Kompaktiertes moxifloxacin
EP2334284B1 (de) Kompaktiertes cinacalcet
DE102009015702A1 (de) Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
EP2309996A2 (de) Amorphes ambrisentan
EP2415460A1 (de) Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012010669A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
WO2010017917A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
DE102008057284A1 (de) Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2011047837A2 (de) Schmelzgranuliertes cinacalcet
DE202010017303U1 (de) Trockenverarbeitung von Retigabin
DE10153934A1 (de) Verfahren zur Kristallisation von Profenen
WO2011138037A2 (de) Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
EP2379058A1 (de) Retigabin-tabletten, bevorzugt mit modifizierter freisetzung
WO2010149183A1 (de) Aprepitant in form einer festen lösung
DE202021003994U1 (de) Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz
DE102008057285A1 (de) 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
WO2010004022A1 (de) Direktverpresste aliskiren-tabletten
DE102008057335A1 (de) Amorphes Lenalidomid
EP2382967A1 (de) Aliskiren in Form einer festen Dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10709698

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010709698

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201171141

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2760043

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13257061

Country of ref document: US