WO2012010669A2 - Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer - Google Patents

Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer Download PDF

Info

Publication number
WO2012010669A2
WO2012010669A2 PCT/EP2011/062566 EP2011062566W WO2012010669A2 WO 2012010669 A2 WO2012010669 A2 WO 2012010669A2 EP 2011062566 W EP2011062566 W EP 2011062566W WO 2012010669 A2 WO2012010669 A2 WO 2012010669A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
silodosin
pharmaceutically acceptable
copolymer
optionally
mixture
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/062566
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2012010669A3 (de
Inventor
Katrin Rimkus
Sandra Brueck
Original Assignee
Ratiopharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm Gmbh filed Critical Ratiopharm Gmbh
Priority to JP2013520157A priority Critical patent/JP2013532651A/ja
Priority to EP11735435.7A priority patent/EP2595607A2/de
Publication of WO2012010669A2 publication Critical patent/WO2012010669A2/de
Publication of WO2012010669A3 publication Critical patent/WO2012010669A3/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • a medicament for oral administration comprising a mixture of silodosin and a basic copolymer
  • the invention relates to a medicament for oral administration comprising a mixture of silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic copolymer. Furthermore, the present invention relates to methods for producing such an oral drug.
  • Silodosin is the international generic name of the compound 1 - (3-hydroxypropyl) -5 - [(2R) - ( ⁇ 2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] indoline -7-carboxamide having the following chemical structural formula:
  • Silodosin is a known drug used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (a benign enlargement of the prostate gland).
  • silodosin is a c-rAdrenoreceptor antagonist which blocks the receptors located in the prostate gland and results in smooth muscle relaxation of the bladder neck, urethra, and prostate associated with facilitated Hama flow. Silodosin is therefore used in particular for the treatment of dysuria.
  • silodosin has been proposed as a male contraceptive.
  • silodosin The production of silodosin is disclosed, for example, in the basic patent EP 0 600 675, which also describes the use of silodosin for the treatment of dysuria.
  • Drug-containing silodosin are currently commercially available, including under the brands Urief ® and Rapaflo ®.
  • the currently marketed drugs are hard gelatin capsules.
  • the production of drugs containing the active ingredient silodosin poses a number of difficulties, since silodosin is considered to be photosensitive and should not be exposed to high temperatures.
  • silodosin is incompatible with a number of pharmaceutically acceptable additives which are often used in the manufacture of medicaments, and therefore undesirable degradation products are often produced in the production and storage of silodosin-containing medicaments.
  • Corresponding problems are described, for example, in EP-A 1 574 215 (in which the older designation KMD-3213 is used for silodosin).
  • EP-A 1 574 215 problems arise in the solubility of tablets with the active ingredient silodosin and, according to EP-A 1 574 215, it is also difficult to formulate silodosin with a lubricant.
  • the mixing time of the capsule contents should have an influence on the release profile of the active ingredient.
  • EP-A 1 574 215 discloses some special medicaments, in particular those in which D-mannitol is used as filler and magnesium stearate as lubricant.
  • JP 2004-175796 discloses tablets disintegrating in the mouth and more particularly relates to the taste masking of unpleasant tasting active ingredients.
  • Silodosin or KMD-32173 is one of several drugs.
  • silodosin and in particular the salts of silodosin can be present in amorphous, but also in various polymorphic crystalline forms, as described, for example, in EP-A 1 541 554. Depending on the form, silodosin is more or less hygroscopic.
  • Eudragit ® E is a basic copolymer which is prepared from methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate.
  • the use of Eudragit ® E, which is commercially available for example as Eudragit ® E 100, Eudragit ® E PO or Eudragit ® E 12.5 was, so far been limited mainly to coatings for oral pharmaceutical forms that protect the drug against light and moisture. Furthermore, such coatings are used for drugs having an unpleasant taste or odor, and also for drug forms whose active ingredients are intended to be released in the stomach.
  • US 6,063,399 also discloses that Eudragit ® E can be used in combination with an anionic copolymer and a plasticizer for the production of self-adhesive matrix systems for transdermal applications.
  • WO 2006/0201 1 1 discloses pharmaceutical formulations containing acid-labile benzimidazole derivatives in combination with the basic copolymer Eudragit ® E include. The addition of Eudragit ® E stabilized the acid-labile benzimidazole derivatives. A possible stabilizing effect of the Eudragit ® E on light-sensitive and temperature-sensitive active substances can not be found in the publication.
  • the drug should be easy and inexpensive to produce.
  • the unpleasant taste of silodosine should be masked.
  • the oral drugs with these mixtures do not have the problems of the prior art.
  • the silodosin in these oral drugs is chemically very stable and the mixtures are processable with a very large number of conventional pharmaceutical additives without problems to an oral drug.
  • the physical form of silodosin in the oral drug also preferably does not change during storage, and oral drugs with the mixtures of the invention have a reproducible, very rapid release of the active ingredient in the stomach, which does not change significantly during storage of the drug.
  • a basic copolymer significantly reduces the decomposition of silodosin under the action of light and heat, so that the stability of a drug can be improved even under the action of light and heat.
  • the basic copolymers which can be used according to the invention are known to the person skilled in the art.
  • the basic copolymers may have as the basic group, for example, an amino group or a carboxylate group.
  • the basic group in the copolymers, which are used according to the invention in admixture with silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof an amino group, in particular a tertiary amino group.
  • the amino group of the basic copolymer is usually protonated in solution so that the basic copolymer is a cationic copolymer and is also referred to in some references as a cationic copolymer.
  • the invention also preferably involves a basic acrylate or methacrylate copolymer, which in turn preferably carries amino groups.
  • Particularly preferred according to the invention is a copolymer with monomer units derived from methyl methacrylate, butyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate.
  • Such basic copolymers are, for example commercially available under the trade name Eudragit ® E, in particular, it is the products Eudragit ® E 100, Eudragit ® E PO and Eudragit ® E 12.5.
  • Silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for the preparation of the oral medicine of the present invention, and the properties of the oral drug of the present invention are preferably independent of whether the drug or drug salt is used in an amorphous form or in a crystalline form or in a particular polymorphic form has been.
  • the medicaments of the invention are extremely economical and easy to prepare and offer the galenic a great deal of freedom in the choice of possible pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • the oral drugs according to the invention show excellent storage stability.
  • the amount of degradation products of silodosin during storage of the oral drug for 3 months at 30 ° C and 65% air humidity is generally below 0.7 wt .-%, preferably below 0.5 wt .-%, based on the Amount of silodosin.
  • the present invention thus relates to a medicament for oral administration, characterized in that the active ingredient silodosin is present in admixture with a basic copolymer.
  • silodosin and pharmaceutically acceptable salts thereof are acid addition salts.
  • suitable acid addition salts are hydrochlorides, maleates, oxalates, sulfates, methanesulfonates, isothionates, toluenesulfonates, trifluoroacetates, pyruvates, sulfamides, glutamates, glutarates, sorbates and / or succinates.
  • silodosin is preferably used in the form of the free base.
  • the ratio of the basic copolymer to silodosin is not particularly limited, but the proportion of the basic copolymer is usually at least as high as the content of silodosin.
  • the weight ratio of the basic copolymer to silodosin (or the salt thereof) is in the range of 1: 1 to 500: 1, more preferably in the range of 2: 1 to 50: 1.
  • the mixture of silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as such as an oral drug of the present invention, that is, directly be administered to a patient.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is first converted into a unit dosage form which is suitable and customary for oral administration. Suitable unit dosage forms are for example sachets, capsules or tablets. According to the invention, tablets and capsules are preferred, capsules in particular being understood as meaning hard gelatin capsules.
  • the medicament is preferably a capsule or a tablet, most preferably a tablet or a hard gelatin capsule.
  • the mixture of silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the basic copolymer for example, directly or without further auxiliaries and additives, for example, transferred to a sachet or capsule or pressed into a tablet or it can first with suitable further auxiliary and Mixed additives and then filled, for example, in a sachet or capsule or pressed into a tablet.
  • auxiliaries or additives can already be used in the preparation of the mixture.
  • auxiliaries and additives are known to the person skilled in the art and described, for example, in the European Pharmacopoeia. Possible auxiliaries are, for example, disintegrants, release agents, fillers, binders, additives for improving the powder flowability, lubricants, flow regulators and / or surfactants.
  • the medicament according to the invention particularly preferably contains at least one disintegrant, preferably in a content in the range from 1 to 10, preferably from 3 to 6,% by weight.
  • An explosive accelerates the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after introduction into water or in contact with the digestive juices.
  • Disintegrators preferred according to the invention are organic disintegrants, such as carageenan, croscarmelose, sodium carboxymethyl starch, soy, polysaccharides and crospovidone.
  • the medicament according to the invention preferably contains, as disintegrant, a so-called "superdisintegrant", to which in particular crosslinked PVP and count cross-linked sodium starch glycolate.
  • Crosslinked PVP is particularly preferably used as disintegrants according to the invention.
  • Lubricants are generally used to reduce the sliding friction, which may be particularly advantageous in tableting.
  • preferred lubricants are stearic acid, adipic acid, sodium (for example, under the brand Pruv ® distributed) and / or magnesium stearate.
  • the content of lubricant is preferably 0-5, more preferably 0.1-5, especially 0.5-3 wt .-%.
  • the medicaments according to the invention may also contain binders, for example.
  • binders are copovidone, gelatin and hydroxypropylcellulose. Other binders are known to those skilled in the art.
  • the content of binder is preferably 0-10, in particular 0.5-10 wt .-%.
  • Many compounds belong to both the group of disintegrating agents and to the group of binding agents, for example microcrystalline cellulose. Such a compound may of course also be present in the medicaments according to the invention and, depending on the concentration and other constituents, have the function of a binder or of a disintegrating agent.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may further contain additives for improving the flowability, preferably in an amount of 0-5, in particular of 1, 5-4 wt .-%.
  • additives for improving the flowability preferably in an amount of 0-5, in particular of 1, 5-4 wt .-%.
  • An example of such an adjuvant is particulate silicon dioxide, which is marketed for example under the trade name Aerosil ®. Preference is given to silica having a specific surface area of 50-400 m 2 / g, determined by gas absorption in accordance with PH Eur., 6th edition, 2.9.26.
  • the temperature and the pH it may be advantageous to the mixture of the basic copolymer and active ingredient to add a surfactant.
  • the surfactant is not particularly limited.
  • polyoxyethylene sorbitan monooleate, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyalkylene glycol ethers, etc. may be mentioned.
  • Particularly preferred are sodium lauryl sulfate and polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate.
  • the medicaments according to the invention may, for example, also contain one or more release agents.
  • release agents according to the invention in accordance with the general knowledge materials understood that reduce the agglomeration in the core bed.
  • suitable release agents are talc, silica gel, polyethylene glycol (preferably with 2000-10000 g / mol weight average molecular weight) and / or glycerol monostearate.
  • fillers which are preferred according to the invention are calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, calcium sulfate, starch, starch derivatives, modified starch, polysaccharides, chitin, cellulose, cellulose derivatives, calcium phosphate, calcium hydrogenphosphate, sucrose, maltodextrin, dextrate, dextrin, dextrose, lactose, lactose derivatives and hydrogenated vegetable oil.
  • Release agent 0-5 - 0-5 0-3 0-3 The mixing of the usual pharmaceutically acceptable excipients with the mixture for the preparation of a unit dosage form can be carried out in conventional manner in conventional mixers, for example a Turbula T10B can ® (Bachhofen AG, Switzerland) can be mentioned.
  • the mixing time in commercially available mixers is usually 1 minute to 1 hour, preferably 3 minutes to 20 minutes.
  • the medicaments according to the invention are optionally compressed into tablets after the addition of further pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art, such as eccentric presses or concentric presses.
  • a pressing force of 2-40 kN, preferably 2.5-35 kN is usually used.
  • suitable tablet presses the press fats ® may 102i (Fette GmbH, Germany) are mentioned.
  • eccentric presses usually a pressing force of 1 -20 kN, preferably from 2.5 to 10 kN is applied.
  • a suitable eccentric press can be called the commercial product Korsch ® EKO.
  • the pressing into tablets takes place according to the invention preferably as dry compression.
  • the medicaments according to the invention are in the form of tablets which are swallowed whole, it is preferred to coat these tablets with a film layer.
  • the above proportions of active ingredient and excipients refer to the uncoated tablet.
  • macromolecular substances are used for the film-coating, for example, modified cellulose, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, Zein, Eudragit ® and / or shellac. It is also possible according to the invention to provide the tablets with an enteric coating. Enteric coating materials are known in the art.
  • the layer thickness of the tablet coating is preferably 2-100 ⁇ .
  • the tablets according to the invention preferably have a tablet height to weight ratio in the range of 0.005-0.3 mm / mg, particularly preferably 0.05-0.2 mm / mg.
  • the drug of the present invention preferably contains silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.5 mg to 15 mg, more preferably 2 mg 1 1 mg, in particular from 4 mg to 8 mg.
  • the invention thus z.
  • oral drugs especially tablets containing 4 mg or 8 mg silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the medicaments according to the invention and in particular the tablets according to the invention have outstanding content uniformity which is in the range of 95-105% of the average content, preferably in the range of 98-102% of the average content, particularly preferably in the range from 99-101% of the average salary.
  • the content uniformity is determined according to PH Eur. 6.0 Section 2.9.6.
  • the tablets according to the invention have a particularly advantageous rapid in vitro release profile.
  • the release profile of the tablets according to the invention determined according to the USP Paddle Method Apparatus II, is such that after 60 minutes usually at least 40%, preferably at least 60%, in particular at least 80% of the active ingredient is stirred at a stirring speed of 50 rpm in 0.1 N HCl ( pH 1 .2) at 37 ° C is released.
  • the release profile of the tablets according to the invention does not change significantly during storage, which is also a particular advantage of the tablets according to the invention.
  • the content data in this application in each case relate to the total weight of the medicament according to the invention, unless otherwise stated or obvious due to the circumstances.
  • the mixtures of silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the basic copolymer can be prepared by various techniques. Preferred processes are dry mixing, wet granulation, melt granulation, spray drying, lyophilization and melt extrusion, particularly preferred are wet granulation, melt granulation and spray drying.
  • silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with a basic copolymer in the presence of a solvent and optionally further pharmaceutically acceptable excipients. Subsequently, a granulation step is performed. The granules is optionally (preferably) dried and the dried granules are optionally sieved.
  • silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is introduced together with a basic copolymer and optionally with other pharmaceutically acceptable excipients and additives in a suitable solvent.
  • the silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof may be added to the solvent, and then the basic copolymer may be added, or first, the basic copolymer may be initially charged in a solvent and then the silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof may be added.
  • the basic copolymer and silodosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be added simultaneously to the solvent.
  • the resulting mixture is then homogenized, granulated (optionally using a filler and optionally further active ingredients) and, if appropriate, dried, resulting in the formation of a granulate.
  • the granules are dried, optionally sieved to a desired particle size.
  • the optionally sieved granules thus obtained represent a preferred embodiment of the medicament according to the invention with the mixture of silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the basic copolymer.
  • the choice of the solvent is not particularly limited. All solvents which dissolve or suspend the silodosin or the silodosin salt and the basic copolymer to a sufficient extent are suitable for this purpose.
  • a surfactant can be added to improve the solubility of the compounds in the solvent.
  • Ethanol, isopropanol or an isopropanol-acetone-water mixture is very particularly preferably used, it being possible for constituents of isopropanol and acetone in the isopropanol-acetone-water mixture to be in the range of 10-90%, more preferably in the range of 70 -30%, most preferably about 50%.
  • enough solvent is used to form a solution or suspension of the silodosin or salt thereof and the basic copolymer.
  • the formation of the mixture according to the invention takes place in that silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the basic copolymer and optionally further pharmaceutically acceptable additives and optionally a surfactant are introduced into a suitable solvent as explained above and dissolved or suspended ; the solution or suspension is then optionally applied to a filler and granulated.
  • a suitable solvent as explained above and dissolved or suspended ; the solution or suspension is then optionally applied to a filler and granulated.
  • the suspension already has a suitable consistency to carry out a granulation without the use of another filler. In this case it is preferred to carry out the granulation of the suspension as such.
  • the solution or suspension can be applied to a filler as described above and then granulated.
  • the granules are optionally dried and optionally sieved to a suitable particle size.
  • the granulation is carried out in conventional devices for granulation, eg Diosna P1 / 6, DIOSNA Dierks & Söhne GmbH.
  • the granulation is carried out such that the granules have a volume-average particle size (D50 value) in the range of 75-800 ⁇ , more preferably in the range of 100-500 pm.
  • the weight average particle size for example, by sieve analysis, for example using a Retsch ® AS 2000 apparatus are determined, wherein an amplitude of 1, 5 seconds, an interval of 10 minutes and a sample weight of 20 g can be given as exemplary measurement condition.
  • a D50 value for the volume average particle size means that 50% of the particles are smaller in volume than the D50 value and 50% in volume greater than the D50 value.
  • the granules obtained can then be dried in a customary manner, the drying preferably taking place in such a way that the residual solvent content in the granules is at most 0.5%, more preferably at most 0.3%. This is also the preferred content Residual solvent in the medicament of the invention.
  • the drying can be carried out in a conventional drying oven, preferably under reduced pressure, at a temperature in the range from 20 to 70 ° C., in particular at 30 to 60 ° C., particularly preferably at 35 to 50 ° C. and over a period of at least one hour, preferably at least one and a half hours, for example about two hours.
  • the choice of the drying conditions is not particularly limited.
  • a decomposition of the active ingredient is to be feared only when drying for a long time at very high temperatures.
  • the silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with the basic copolymer and optionally further pharmaceutically acceptable additives in a suitable solvent or in a solvent mixture at a temperature of from 20 to 70 ° C, preferably from 30 to 60 ° C solved. Subsequently, the solution is subjected to spray drying.
  • spray-drying is known to the person skilled in the art. In accordance with the invention, any suitable spray drying process can be used using known and commercially available spray drying equipment.
  • spray drying is carried out at a suitable temperature. Since it has been found according to the invention that the basic copolymer stabilizes the inherently temperature-sensitive silodosin, spray-drying may be carried out at a suitable higher temperature of above 70 ° C, especially 80 ° C and above, for example at 85 ° C or another suitable for spray drying Temperature be performed. This forms a preferred according to the invention drug.
  • silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the basic copolymer preferred according to the invention are dissolved in a suitable solvent or optionally a suitable solvent mixture.
  • solvent or solvent mixture the same solvents or solvent mixtures can be used, which were explained above in connection with the first preferred embodiment (granulation).
  • a complete solution of the components to be subjected to the spray-drying is present, so that according to the invention only those solvents or solvent mixtures are used in this method, the silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof and completely dissolve the basic copolymer used (and the optionally further pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives).
  • a surfactant may be used to improve the solubility.
  • the resulting solution is subjected to spray drying according to the invention at a preferred temperature of 30 to 110 ° C., preferably at 50 to 100 ° C., particularly preferably at 70 to 90 ° C.
  • Spray-drying may be carried out by means of conventional spray-drying equipment, e.g. with Büchi B-290, Büchi Labortechnik GmbH.
  • the spray drying is performed such that the spray dried material has a volume average particle size (D50 value) of ⁇ 15pm, more preferably ⁇ 10m.
  • the volume-average particle size is preferably determined by means of a particle meter from Malvern type designation: Mastersizers 2000S.
  • the final spray-dried mixture is preferably treated with a suitable pharmaceutically acceptable filling agent, which has optionally been granulated with other pharmaceutically acceptable excipients and additives, and over a period of at least one minute, preferably one to 20 minutes, e.g. mixed over a period of about 5 minutes.
  • any known pharmaceutically acceptable filler can be used, as indicated above.
  • the silodosin or the pharmaceutically acceptable salt thereof is subjected to melt extrusion with the basic copolymer and optionally with further pharmaceutically acceptable additives.
  • the extrudate obtained is comminuted after cooling, sieved to a desired particle size and mixed with other pharmaceutically acceptable additives.
  • the product thus obtained is preferably further processed to a unit dosage form, in particular to a tablet or hard gelatin capsule.
  • the melt extrusion process takes place at a preferred temperature according to the invention of 40 to 110 ° C., preferably 30 to 90 ° C., more preferably 50 to 70 ° C.
  • Melt extrusion can be carried out using melt extruders known in the art, for example HAAKE * PolyLab QC, ThermoFischer Scientific Inc.
  • silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with the basic copolymer, optionally with the addition of further pharmaceutically acceptable auxiliaries and additives.
  • This mixture is introduced into an extruder and processed there to a homogeneous melt.
  • a preferred extruder has a screw profile.
  • the screw profile should include kneading blocks, since the shear forces generated by the kneading blocks contribute to the melting of the mixture and thus also to the dissolution of the active ingredient in the excipient.
  • the temperature profile is chosen so that the highest temperatures are set in the cylinder in which the kneading blocks are seated.
  • the viscosity of the melt can be regulated. There is a minimum temperature for each system, otherwise the nozzle becomes clogged.
  • the extrusion is preferably carried out at an outlet pressure of about 20 bar to about 100 bar, in particular from about 20 bar to about 50 bar.
  • the following auxiliaries and additives are used: poly (methyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-methacrylic acid), poly (methacrylic acid-co-methyl methacrylate) 1: 2, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, poly (ethylene oxide), poly (ethylene glycol) , Poly (vinylpyrrolidone), poly (vinylacetate), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinylpyrrolidone-co-vinylacetate, hydroxypropylmethylcellulose,
  • Hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate poly (lactide-co-glycolide), polyvinyl alcohol, chitosan lactate, pectin, carbomer, polycarbophil, poly (ethylene-co-vinyl acetate), polyethylenes, poly (vinyl acetate-co-methacrylic acid), polycaprolactone, carnauba wax, ethylene vinyl acetate copolymer , Glycerol palmitostearate, starch, maltodextrin, isomalt, citric acid, sodium bicarbonate, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer.
  • the resulting extrudate is typically in strands of different lengths, which are broken after exiting the extruder after cooling.
  • the fragments can be comminuted with a mill, eg a centrifugal mill, to obtain fractions of a certain particle size.
  • a mill eg a centrifugal mill
  • the particle size is 10- 1000 ⁇ . This corresponds at the same time to the particle size of most of the auxiliaries used for the preparation of solid dosage forms, thus enabling a better mixing of the ground extrudate with the excipients.
  • small extrudate particles release the active ingredient more quickly than coarse particles.
  • a particularly preferred method according to the invention for preparing an oral medicament comprises the following steps: a) introducing the silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a basic copolymer and optionally with further pharmaceutically acceptable additives into a suitable solvent or a solvent mixture;
  • Also preferred according to the invention is a process for preparing an oral medicament comprising the steps of a) introducing the silodosine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a basic copolymer, optionally with further pharmaceutically acceptable auxiliaries, into a suitable solvent or a solvent mixture at an optionally elevated temperature of 20 to 70 ° C; b) spray-drying the resulting solution;
  • Also preferred according to the invention is a process for preparing an oral medicament comprising the following steps: a) melt extruding the silodosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the basic copolymer and optionally with further pharmaceutically acceptable excipients;
  • a mixture of 12 g silodosin, 62 g Eudragit ® E PO and 6 g of polyvinylpyrrolidone and 6 g of polyethylene glycol was granulated with 80 ml of a mixture of Eudragit ® E 12.5 and 3 g sodium lauryl sulfate and over a period of 2 hours at 40 ° C dried.
  • the granules were passed through a 710 pm sieve and then further dried for a further 2 hours.
  • To the dried granules was added 420 g of calcium hydrogen phosphate.
  • the resulting material was mixed for 15 minutes, then 3 g of magnesium stearate was added and the material was mixed for a further 3 minutes.
  • Emdex ® (dextrin) was treated with 4 mg Tween ® 20 (2% based on the total amount of drug), granulated and then (2 mg magnesium stearate) mixed with 1% magnesium stearate. To the previously prepared spray dried material, the mixture Emdex ® was added. The entire mixture was then mixed for a period of 5 minutes. One half was filled into hard gelatin capsules with 8 mg dosage, the other half was compressed into tablets with a dosage of 8 mg.
  • silodosin and 100 g of Eudragit ® E 100 were subjected to at maximum temperature you of 60 ° C a melt extrusion process. After cooling, the resulting extrudate was comminuted to a particle size of less than 500 ⁇ m using a mill and sieved. To the powder was added 10 g of sodium bicarbonate, 50 g of calcium hydrogenphosphate and 1 g of magnesium stearate.
  • One half was filled into hard gelatin capsules with 8 mg dosage, the other half was compressed into tablets with a dosage of 8 mg.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassend ein Gemisch aus Silodosin bzw. einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem basischen Copolymer. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels.

Description

Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassend ein Gemisch aus Silodosin und einem basischen Copolymer
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassend ein Gemisch aus Silodosin bzw. einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem basischen Copolymer. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung eines derartigen oralen Arzneimittels.
Silodosin ist der internationale Freiname der Verbindung 1 -(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2-[2- [2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indolin-7-carboxamid mit der folgenden chemischen Strukturformel:
Figure imgf000002_0001
Silodosin ist ein bekannter Arzneistoff, der zur Behandlung der Symptome von benigner Prostatahyperplasie (einer gutartigen Vergrößerung der Prostatadrüse) verwendet wird. Insbesondere ist Silodosin ein c-rAdrenorezeptorantagonist, der die in der Prostatadrüse lokalisierten Rezeptoren blockiert und zu einer Relaxation der glatten Muskulatur des Blasenhalses, der Harnröhre und der Prostata, verbunden mit einem erleichterten Hamabfluss führt. Silodosin wird daher insbesondere auch zur Behandlung der Dysurie eingesetzt. Weiterhin wurde Silodosin als Empfängnisverhütungsmittel für Männer vorgeschlagen.
Die Herstellung von Silodosin wird beispielsweise in dem Grundpatent EP 0 600 675 offenbart, in dem auch die Verwendung von Silodosin zur Behandlung der Dysurie beschrieben wird. Silodosin-enthaltende Arzneimittel sind derzeit kommerziell erhältlich, unter anderem unter den Marken Urief® und Rapaflo®. Bei den derzeit vertriebenen Arzneimitteln handelt es sich um Hartgelatinekapseln. Bei der Herstellung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Silodosin ergeben sich eine Reihe von Schwierigkeiten, da Silodosin als lichtempfindlich gilt und auch keinen hohen Temperaturen ausgesetzt werden soll. Ferner ist Silodosin mit einer Reihe von pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen, die häufig bei der Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden, nicht verträglich und bei der Herstellung und Lagerung von Silodosin-haltigen Arzneimittel entstehen daher häufig unerwünschte Abbauprodukte. Entsprechende Probleme werden beispielsweise in der EP-A 1 574 215 beschrieben (in der für Silodosin die ältere Bezeichnung KMD-3213 verwendet wird). Weiterhin treten ausweislich der EP-A 1 574 215 Probleme bei der Löslichkeit von Tabletten mit dem Wirkstoff Silodosin auf und es ist ausweislich der EP-A 1 574 215 auch schwierig, Silodosin mit einem Schmiermittel zu formulieren. Bei der Herstellung von Kapseln mit dem Wirkstoff Silodosin soll die Mischungszeit des Kapselinhalts einen Einfluss auf das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs haben.
Zur Lösung dieser Probleme offenbart die EP-A 1 574 215 einige spezielle Arzneimittel, insbesondere solche, bei denen als Füllmittel D-Mannit und als Schmiermittel Magnesiumstearat vorgesehen ist.
Die JP 2004-175796 offenbart im Mund zerfallende Tabletten und betrifft insbesondere die Geschmacksmaskierung von unangenehm schmeckenden Wirkstoffen. Silodosin (bzw. KMD-3213) ist einer von mehreren genannten Wirkstoffen.
Bei der Herstellung von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Silodosin tritt ebenfalls die Schwierigkeit auf, dass Silodosin und insbesondere auch die Salze des Silodosins in amorpher, aber auch in verschiedenen polymorphen kristallinen Formen vorliegen können, wie es beispielsweise der EP-A 1 541 554 beschrieben ist. In Abhängigkeit von der Form ist Silodosin mehr oder weniger hygroskopisch. Es kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass es während der Herstellung und der Lagerung eines Arzneimittels mit dem Wirkstoff Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu einer (teilweisen) Umwandlung der polymorphen Formen ineinander oder in die amorphe Form kommt, was Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels, insbesondere die Wirkstofffreisetzung und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs haben kann und auch die Hygroskopizität des Arzneimittels beeinflusst. Dies erhöht die Probleme, die bei der Formulierung von diesen Arzneimitteln auftreten und macht es schwierig, diese Arzneimittel mit einer reproduzierbaren und schnellen Wirkstofffreisetzung zur Verfügung zu stellen, die darüber hinaus noch einfach mit einer großen Vielzahl von Hilfsstoffen und kostengünstig erhalten werden können. Ferner soll das Silodosin in dem Arzneimittel auch eine sehr hohe chemische Stabilität aufweisen und es sollen sich bei der Herstellung und Lagerung des Arzneimittels möglichst wenig Abbauprodukte des Silodosins bilden.
Eudragit® E ist ein basisches Copolymer, das aus Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat hergestellt wird. Die Verwendung von Eudragit® E, welches z.B. als Eudragit® E 100, Eudragit® E PO oder Eudragit® E 12,5 kommerziell erhältlich ist, war bisher vor allem auf Überzüge für orale Arzneimittelformen beschränkt, die das Arzneimittel gegen Licht und Feuchtigkeit schützen. Des Weiteren werden solche Überzüge für Arzneimittel mit einem unangenehmen Geschmack oder Geruch verwendet und auch für Arzneimittelformen, deren Wirkstoffe gezielt im Magen freigesetzt werden sollen. US 6,063,399 offenbart außerdem, dass Eudragit® E in Kombination mit einem anionischen Copolymer und einem Weichmacher für die Herstellung von selbsthaftenden Matrixsystemen für transdermale Anwendungen verwendet werden kann.
WO 2006/0201 1 1 offenbart pharmazeutische Formulierungen, die säurelabile Benzimidazolderivate in Kombination mit dem basischen Copolymer Eudragit® E beinhalten. Durch den Zusatz von Eudragit® E konnte eine Stabilisierung der säurelabilen Benzimidazolderivate erreicht werden. Eine mögliche stabilisierende Wirkung des Eudragit® E auf licht- und temperaturempfindliche Wirkstoffe kann der Druckschrift nicht entnommen werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein orales Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das die Probleme des Standes der Technik nicht zeigt, das z.B. unabhängig von der polymorphen Form des zu seiner Herstellung eingesetzten Silodosins bzw. eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, reproduzierbar eine sehr schnelle Auflösung und Wirkstofffreisetzung im Magen und gute Bioverfügbarkeit bereitstellt sowie eine verbesserte Lagerbeständigkeit aufweist, insbesondere unter Licht- und Temperatureinwirkung. Zudem soll das Arzneimittel einfach und kostengünstig herstellbar sein. Bevorzugt sollte auch der unangenehme Geschmack des Silodosins maskiert werden. Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, dass Silodosin bzw. dessen pharmazeutisch verträglichen Salze mit basischen Copolymeren lagerstabile Gemische bilden, die einfach zu oralen Arzneimitteln verarbeitet werden können. Die oralen Arzneimittel mit diesen Gemischen weisen die Probleme des Standes der Technik nicht auf. Insbesondere ist das Silodosin in diesen oralen Arzneimitteln chemisch sehr stabil und die Gemische sind mit einer sehr großen Anzahl üblicher pharmazeutischer Zusatzstoffe ohne Probleme zu einem oralen Arzneimittel verarbeitbar. Die physikalische Form des Silodosins in dem oralen Arzneimittel ändert sich auch während der Lagerung bevorzugt nicht und orale Arzneimittel mit den erfindungsgemäßen Gemischen weisen eine reproduzierbare, sehr schnelle Freisetzung des Wirkstoffes im Magen auf, die sich auch während der Lagerung des Arzneimittels nicht signifikant verändert.
Insbesondere hat sich überraschenderweise gezeigt, dass ein basisches Copolymer die Zersetzung des Silodosins unter Licht- und Wärmeeinwirkung deutlich reduziert, so dass die Stabilität eines Arzneimittels auch unter Licht- und Wärmeeinwirkung verbessert werden kann. Die erfindungsgemäß verwendbaren basischen Copolymere sind dem Fachmann bekannt. Die basischen Copolymere können als basische Gruppe beispielsweise eine Aminogruppe oder eine Carboxylatgruppe aufweisen. Bevorzugt ist die basische Gruppe in den Copolymeren, die erfindungsgemäß im Gemisch mit Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon eingesetzt werden, eine Aminogruppe, insbesondere eine tertiäre Aminogruppe. Die Aminogruppe des basischen Copolymers ist in Lösung in der Regel protoniert, so dass das basische Copolymer ein kationisches Copolymer ist und in einigen Literaturstellen auch als kationisches Copolymer bezeichnet wird.
Bevorzugt handelt es sich erfindungsgemäß ebenfalls um ein basisches Acrylat- oder Methacrylatcopolymer, welches wiederum bevorzugt Aminogruppen trägt.
Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß ein Copolymer mit Monomerbausteinen, die von Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat stammen. Solche basischen Copolymere sind z.B. unter dem Handelsnamen Eudragit® E kommerziell erhältlich, insbesondere handelt es sich um die Produkte Eudragit® E 100, Eudragit® E PO und Eudragit® E 12,5. Zur Herstellung des erfindungsgemäßen oralen Arzneimittels kann Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon eingesetzt werden, und die Eigenschaften des erfindungsgemäßen oralen Arzneimittels sind bevorzugt unabhängig davon, ob der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffsalz in amorpher Form oder in kristalliner Form oder in einer bestimmten polymorphen Form verwendet wurde. Schließlich sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel ausgesprochen ökonomisch und einfach herzustellen und bieten dem Galeniker eine große Freiheit bei der Wahl der möglichen pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen.
Die erfindungsgemäßen oralen Arzneimittel zeigen eine ausgezeichnete Lagerstabilität. Insbesondere liegt die Menge an Abbauprodukten des Silodosins bei einer Lagerung des oralen Arzneimittels über 3 Monate bei 30°C und 65 % Luftfeuchte in der Regel unter 0,7 Gew.-%, bevorzugt unter 0,5 Gew.-%, bezogen auf die Menge des Silodosins.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass dessen Wirkstoff Silodosin im Gemisch mit einem basischen Copolymer vorliegt.
Unter dem Begriff Silodosin und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie es im Rahmen dieser Anmeldung verwendet wird, werden selbstverständlich auch alle Hydrate und Solvate der entsprechenden Verbindungen verstanden. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze des Silodosins, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Säureadditionssalze. Beispiele für geeignete Säureadditionssalze sind Hydrochloride, Maleate, Oxalate, Sulfate, Methansulfonate, Isothionate, Toluolsulfonate, Trifluoracetate, Pyruvate, Sulfamide, Glutamate, Glutarate, Sorbate und/oder Succinate. Bevorzugt wird allerdings Silodosin in Form der freien Base verwendet.
Das Verhältnis vom basischen Copolymer zu Silodosin ist nicht besonders eingeschränkt, allerdings ist der Anteil am basischen Copolymer in der Regel mindestens so hoch wie der Anteil an Silodosin. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis vom basischen Copolymer zu Silodosin (bzw. dem Salz davon) im Bereich von 1 : 1 bis 500: 1 , stärker bevorzugt im Bereich von 2: 1 bis 50: 1.
Das Gemisch aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon kann als solches als erfindungsgemäßes orales Arzneimittel verwendet werden, das heißt direkt an einen Patienten verabreicht werden. Bevorzugt weist ein Arzneimittel mit dem Gemisch aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon aber noch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe auf. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zunächst in eine Einheitsdosisform überführt, die zur oralen Verabreichung geeignet und üblich ist. Geeignete Einheitsdosisformen sind beispielsweise Sachets, Kapseln oder Tabletten. Bevorzugt sind erfindungsgemäß Tabletten und Kapseln, wobei unter Kapseln insbesondere Hartgelatinekapseln verstanden werden. Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei dem Arzneimittel um eine Kapsel oder eine Tablette, am stärksten bevorzugt um eine Tablette oder eine Hartgelatinekapsel.
Hierzu kann das Gemisch aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und dem basischen Copolymer beispielsweise direkt und ohne weitere Hilfs- und Zusatzstoffe zum Beispiel in ein Sachet oder eine Kapsel überführt oder zu einer Tablette verpresst werden oder es kann zunächst mit geeigneten weiteren Hilfs- und Zusatzstoffen gemischt und anschließend beispielsweise in ein Sachet oder eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden. In Abhängigkeit von dem Verfahren zur Herstellung des Gemisches können Hilfs- oder Zusatzstoffe schon bei der Herstellung des Gemisches eingesetzt werden. Darüber hinaus ist es auch möglich, geeignete Hilfs- und Zusatzstoffe mit dem Gemisch (das herstellungsbedingt gegebenenfalls bereits Hilfs- und Zusatzstoffe enthält) zu mischen und in eine geeignete Einheitsdosisform zu überführen.
Geeignete Hilfs- und Zusatzstoffe sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise im Europäischen Arzneibuch beschrieben. Mögliche Hilfsstoffe sind beispielsweise Sprengmittel, Trennmittel, Füllstoffe, Bindemittel, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Schmiermittel, Fließregulierungsmittel und/oder Tenside.
Besonders bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel mindestens ein Sprengmittel, bevorzugt in einem Gehalt im Bereich von 1 -10, bevorzugt 3-6 Gew.-%. Ein Sprengmittel beschleunigt den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach dem Einbringen in Wasser oder in Kontakt mit den Verdauungssäften. Erfindungsgemäß bevorzugte Sprengmittel sind organische Sprengmittel, wie Carageenan, Croscarmelose, Natriumcarboxymethylstärke, Soja, Polysaccharide und Crospovidon. Erfindungsgemäß bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel als Sprengmittel ein sogenanntes "Supersprengmittel", zu denen insbesondere quervernetztes PVP und quervernetztes Natriumstärkeglycolat zählen. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß quervernetzte PVP als Sprengmittel verwendet.
Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung, was insbesondere bei der Tablettierung vorteilhaft sein kann. Erfindungsgemäß bevorzugte Schmiermittel sind Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (beispielsweise unter der Marke Pruv® vertrieben) und/oder Magnesiumstearat. Der Gehalt von Schmiermittel beträgt bevorzugt 0- 5, stärker bevorzugt 0,1 -5, insbesondere 0,5-3 Gew.-%.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch noch beispielsweise Bindemittel enthalten. Beispiele für Bindemittel sind Copovidon, Gelatine und Hydroxypropylcellulose. Andere Bindemittel sind dem Fachmann bekannt. Der Gehalt an Bindemittel ist bevorzugt 0-10, insbesondere 0,5-10 Gew.-%.
Viele Verbindungen zählen sowohl zu der Gruppe der Sprengmittel als auch zur Gruppe der Bindemittel, beispielsweise mikrokristalline Cellulose. Eine solche Verbindung kann selbstverständlich ebenfalls in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln vorhanden sein und dort je nach Konzentration und übrigen Bestandteilen die Funktion eines Bindemittels oder eines Sprengmittels aufweisen.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel kann ferner noch Zusätze zur Verbesserung der Fließfähigkeit enthalten, bevorzugt in einer Menge von 0-5, insbesondere von 1 ,5- 4 Gew.-%. Ein Beispiel für einen derartigen Hilfsstoff ist disperses Siliziumdioxid, das beispielsweise unter dem Handelsnamen Aerosil® vertrieben wird. Bevorzugt wird Siliziumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50-400 m2/g, bestimmt nach Gasabsorption gemäß PH Eur., 6. Auflage, 2.9.26.
In Abhängigkeit von der Menge des Silodosins bzw. der Art und Menge des pharmazeutisch verträglichen Silodosinsalzes und der Menge des basischen Copolymers sowie des bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels verwendeten Lösemittels, der Temperatur und des pH-Wertes kann es vorteilhaft sein, dem Gemisch aus dem basischen Copolymer und Wirkstoff noch ein Tensid zuzugeben. Das Tensid ist nicht besonders eingeschränkt. Als Beispiel können Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurat, Polyalkylenglycolether etc. genannt werden. Besonders bevorzugt sind Natriumlaurylsulfat und Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurat. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können weiterhin beispielsweise auch noch ein oder mehrere Trennmittel enthalten. Unter Trennmitteln werden erfindungsgemäß im Einklang mit dem allgemeinen Fachwissen Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern. Beispiele für geeignete Trennmittel sind Talk, Silicagel, Polyethylenglycol (bevorzugt mit 2000-10000 g/mol gewichtsmittlerem Molekulargewicht) und/oder Glycerolmonostearat.
Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugte Füllmittel sind Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Stärke, Stärkederivate, modifizierte Stärke, Polysaccharide, Chitin, Cellulose, Cellulosederivate, Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, Saccharose, Maltodextrin, Dextrat, Dextrin, Dextrose, Lactose, Lactosederivate und hydrogeniertes Pflanzenöl. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat und Polysaccharide, insbesondere Dextrin, das beispielsweise unter der Marke Emdex® vertrieben wird.
In der folgenden Tabelle werden bevorzugte Zusammensetzungen und Konzentrationen von erfindungsgemäßen Arzneimitteln offenbart. Alle Angaben der Tabelle sind in Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel angegeben (ohne Berücksichtigung von gegebenenfalls vorhandenem Restlösemittel).
Silodosin oder pharmazeutisch
1 -8 1 -5 1 -5 1 -5 2-5 verträgliches Salz davon
Basisches Copolymer 1 -60 1 -60 5-60 5-60 5-60
Füllmittel 35-95 35-94 35-90 35-90 35-90
Tensid 0-2 0-2 0-2 0-2 0-2
Sprengmittel 1 -10 3-6 1 -10 3-6 3-6
Schmiermittel 0-5 - 0-5 0,5-4 0,5-4
Bindemittel 0-10 - 0-10 0-10 0-10
Mittel zur Verbesserung der
0-5 - 0-5 0,5-3 0,5-3 Fließfähigkeit
Trennmittel 0-5 - 0-5 0-3 0-3 Das Vermischen der üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe mit dem Gemisch zur Herstellung einer Einheitsdosisform kann in üblicher Art und Weise in handelsüblichen Mischern erfolgen, beispielsweise kann ein Turbula® T10B (Bachhofen AG, Schweiz) genannt werden. Die Mischzeit in handelsüblichen Mischern beträgt üblicherweise 1 Minute bis 1 Stunde, bevorzugt 3 Minuten bis 20 Minuten.
In einer erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel gegebenenfalls nach Zusatz von weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsund Zusatzstoffen zu Tabletten verpresst. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen wie Exzenterpressen oder Rundlaufpressen erfolgen. Im Fall von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2-40 kN, bevorzugt von 2,5-35 kN angewandt. Als Beispiel für geeignete Tablettenpressen können die Presse Fette® 102i (Fette GmbH, Deutschland) genannte werden. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 -20 kN, bevorzugt von 2,5-10 kN angewandt. Als Beispiel für eine geeignete Exzenterpresse kann das Handelsprodukt Korsch® EKO genannt werden.
Das Verpressen zu Tabletten erfolgt erfindungsgemäß bevorzugt als Trockenkompression.
Sollen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Form von Tabletten vorliegen, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, diese Tabletten mit einer Filmschicht zu überziehen. Die vorstehend genannten Anteile an Wirkstoff und Hilfsstoffen beziehen sich auf die unbeschichtete Tablette. Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulose, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein, Eudragit® und/oder Schellack. Es ist erfindungsgemäß ebenfalls möglich, die Tabletten mit einer enterischen Beschichtung zu versehen. Enterische Beschichtungsmaterialien sind dem Fachmann bekannt.
Die Schichtdicke des Tablettenüberzugs beträgt bevorzugt 2-100 μηι.
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen bevorzugt ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht im Bereich von 0,005-0,3 mm/mg, besonders bevorzugt von 0,05-0,2 mm/mg auf.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon bevorzugt in einer Menge von 0,5 mg bis 15 mg, mehr bevorzugt von 2 mg bis 1 1 mg, insbesondere von 4 mg bis 8 mg enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit z. B. orale Arzneimittel, insbesondere Tabletten, enthaltend 4 mg oder 8 mg Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft ist auch, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittel und insbesondere die erfindungsgemäßen Tabletten eine hervorragende content uniformity aufweisen, die im Bereich von 95-105 % des durchschnittlichen Gehaltes liegt, bevorzugt im Bereich von 98-102 % des durchschnittlichen Gehalts, besonders bevorzugt im Bereich von 99-101 % vom durchschnittlichen Gehalt. Die content uniformity wird gemäß PH Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen ein besonders vorteilhaftes schnelles in vitro Freisetzungsprofil auf. Besonders bevorzugt ist das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten, bestimmt gemäß der USP Paddle Methode Apparat I I so, dass nach 60 Minuten üblicherweise mindestens 40 %, bevorzugt mindestens 60 %, insbesondere mindestens 80 % des Wirkstoffs bei einer Rührgeschwindigkeit von 50 rpm in 0.1 N HCl (pH 1 .2) bei 37 °C freigesetzt wird. Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten ändert sich während der Lagerung nicht wesentlich, was ebenfalls ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Tabletten darstellt.
Die Gehaltsangaben in dieser Anmeldung beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Arzneimittels, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder aufgrund der Umstände offensichtlich ist.
Die Gemische aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und dem basischen Copolymer können durch verschiedene Techniken hergestellt werden. Bevorzugte Verfahren sind Trockenmischung, Nassgranulation, Schmelzgranulation, Sprühtrocknung, Lyophilisierung und Schmelzextrusion, besonders bevorzugt sind Nassgranulation, Schmelzgranulation und Sprühtrocknung.
Bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einem basischen Copolymer in Gegenwart eines Lösemittels und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gemischt. Anschließend wird ein Granulationsschritt durchgeführt. Das Granulat wird gegebenenfalls (bevorzugt) getrocknet und das getrocknete Granulat wird gegebenenfalls gesiebt.
Bei diesem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zusammen mit einem basischen Copolymer und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen in ein geeignetes Lösemittel eingebracht. Hierbei kann zunächst das Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon zu dem Lösemittel gegeben werden und anschließend das basische Copolymer zugegeben werden oder es kann zunächst das basische Copolymer in einem Lösemittel vorgelegt werden und anschließend das Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon zugegeben werden. Alternativ können auch das basische Copolymer und Silodosin bzw. ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gleichzeitig zu dem Lösemittel zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird anschließend homogenisiert, granuliert (gegebenenfalls unter Verwendung eines Füllmittels und gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe) und gegebenenfalls getrocknet, wobei es zur Bildung eines Granulats kommt. Das Granulat wird getrocknet, gegebenenfalls auf eine gewünschte Teilchengröße gesiebt. Das so erhaltene gegebenenfalls gesiebte Granulat stellt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit dem Gemisch aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und dem basischen Copolymer dar.
Bei diesem bevorzugten Verfahren ist die Wahl des Lösemittels nicht besonders eingeschränkt. Hierfür bieten sich alle Lösemittel an, die das Silodosin oder das Silodosinsalz und das basische Copolymer in ausreichendem Maße lösen oder suspendieren. Gegebenenfalls kann zur Verbesserung der Löslichkeit der Verbindungen in dem Lösemittel ein Tensid zugesetzt werden.
Bevorzugt sind pharmazeutisch verträgliche Lösemittel und besonders bevorzugt sind C C4-Alkohole sowie Aceton, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen Lösemitteln und mit Wasser. Ganz besonders bevorzugt wird als Lösemittel Ethanol, Isopropanol oder ein Isopropanol-Aceton-Wasser-Gemisch verwendet, wobei in dem Isopropanol-Aceton- Wasser-Gemisch Bestandteile Isopropanol und Aceton im Bereich von 10-90 % vorliegen können, stärker bevorzugt im Bereich von 70-30 %, am stärksten bevorzugt bei etwa 50 %. Bei dieser ersten bevorzugten Ausführungsform wird so viel Lösemittel eingesetzt, dass sich eine Lösung oder eine Suspension aus dem Silodosin oder dem Salz davon und dem basischen Copolymer bildet.
Bei dieser bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Bildung des erfindungsgemäßen Gemisches dadurch, dass Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das basische Copolymer und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe sowie gegebenenfalls ein Tensid in ein geeignetes Lösemittel wie vorstehend erläutert eingebracht und gelöst oder suspendiert werden; die Lösung oder Suspension wird anschließend gegebenenfalls auf ein Füllmittel aufgegeben und granuliert. Gegebenenfalls ist es möglich, dass die Suspension bereits eine geeignete Konsistenz aufweist, um eine Granulation ohne Verwendung eines weiteren Füllmittels durchzuführen. In diesem Fall ist es bevorzugt, die Granulation der Suspension als solche durchzuführen. Falls bei dem Verfahren eine Lösung oder eine flüssige Suspension hergestellt wird, die sich noch nicht zur direkten Granulation eignet, kann die Lösung bzw. die Suspension wie vorstehend erläutert auf ein Füllmittel gegeben und anschließend granuliert werden. Das Granulat wird gegebenenfalls getrocknet und gegebenenfalls auf eine geeignete Teilchengröße gesiebt.
Das Granulieren erfolgt in üblichen Vorrichtungen zum Granulieren, z.B. Diosna P1/6, DIOSNA Dierks & Söhne GmbH. Bevorzugt erfolgt die Granulierung derart, dass das Granulat eine volumengemittelte Teilchengröße (D50-Wert) im Bereich von 75-800 μιΐΊ aufweist, stärker bevorzugt im Bereich von 100-500 pm. Die gewichtsgemittelte Teilchengröße kann beispielsweise mittels Siebanalyse zum Beispiel unter Verwendung einer Retsch® AS 2000 Vorrichtung bestimmt werden, wobei eine Amplitude von 1 ,5 Sekunden, ein Intervall von 10 Minuten und eine Probeneinwaage von 20 g als beispielhafte Messbedingung angegeben werden können.
Ein D50 Wert für die volumengemittelte Teilchengröße bedeutet, dass 50 % der Partikel bezogen auf ihr Volumen kleiner als der D50 Wert und 50 % der Partikel bezogen auf ihr Volumen größer als der D50 Wert sind.
Das erhaltene Granulat kann dann auf übliche Art und Weise getrocknet werden, wobei die Trocknung bevorzugt so erfolgt, dass der restliche Lösemittelgehalt im Granulat maximal 0,5 %, stärker bevorzugt maximal 0,3 % beträgt. Dies ist auch der bevorzugte Gehalt an Restlösemittel in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel. Die Trocknung kann in einem üblichen Trockenofen, bevorzugt unter vermindertem Druck, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70 °C, insbesondere bei 30 bis 60 °C, besonders bevorzugt bei 35 bis 50 °C und über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde, bevorzugt mindestens eineinhalb Stunden, z.B. etwa zwei Stunden erfolgen. Da das Silodosin in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eine ausgesprochen hohe Stabilität aufweist, ist die Wahl der Trocknungsbedingungen nicht besonders eingeschränkt. Insbesondere ist eine Zersetzung des Wirkstoffs nur bei Trocknung für längere Zeit unter sehr hohen Temperaturen zu befürchten.
Nach dem Trocknen erhält man das erfindungsgemäße Arzneimittel.
Bei einem weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird das Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon mit dem basischen Copolymer und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur von 20 bis 70 °C, bevorzugt bei 30 bis 60 °C gelöst. Anschließend wird die Lösung einer Sprühtrocknung unterzogen. Das Verfahren der Sprühtrocknung ist dem Fachmann bekannt. Erfindungsgemäß kann jedes geeignete Verfahren zur Sprühtrocknung verwendet werden unter Einsatz von bekannten und kommerziell erhältlichen Vorrichtungen zur Durchführung einer Sprühtrocknung.
Die Sprühtrocknung wird bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt. Da erfindungsgemäß gefunden wurde, dass das basische Copolymer das an sich temperaturempfindliche Silodosin stabilisiert, kann die Sprühtrocknung bei einer geeigneten höheren Temperatur von über 70°C, insbesondere von 80°C und mehr, beispielsweise bei 85°C oder einer anderen für die Sprühtrocknung geeigneten Temperatur durchgeführt werden. Hierbei bildet sich ein erfindungsgemäß bevorzugtes Arzneimittel.
Bei dieser zweiten bevorzugten Ausführungsform werden Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und das erfindungsgemäß bevorzugte basische Copolymer in einem geeigneten Lösungsmittel oder gegebenenfalls einem geeigneten Lösungsmittelgemisch gelöst. Als Lösemittel bzw. Lösemittelgemisch können die gleichen Lösemittel bzw. Lösemittelgemische verwendet werden, die vorstehend im Zusammenhang mit der ersten bevorzugten Ausführungsform (Granulation) erläutert wurden. Allerdings ist es für das Verfahren der Sprühtrocknung erforderlich, dass eine vollständige Lösung der Bestandteile, die der Sprühtrocknung unterzogen werden sollen, vorliegt, so dass erfindungsgemäß nur solche Lösemittel bzw. Lösemittelgemische bei diesem Verfahren verwendet werden, die das Silodosin bzw. das pharmazeutisch verträgliche Salz davon und das verwendete basische Copolymer (und die gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffe) vollständig lösen. Auch bei dieser Ausführungsform kann gegebenenfalls ein Tensid verwendet werden, um die Löslichkeit zu verbessern.
Anschließend wird die erhaltene Lösung bei einer erfindungsgemäß bevorzugten Temperatur von 30 bis 1 10 °C, bevorzugt bei 50 bis 100 °C, besonders bevorzugt bei 70 bis 90 °C einer Sprühtrocknung unterzogen.
Die Sprühtrocknung kann mit Hilfe der üblichen Vorrichtungen für die Sprühtrocknung, z.B. mit Büchi B-290, Büchi Labortechnik GmbH erfolgen. Bevorzugt erfolgt die Sprühtrocknung derart, dass das sprühgetrocknete Material eine volumengemittelte Teilchengröße (D50- Wert) von <15pm aufweist, stärker bevorzugt von <10 m. Bei den vorstehenden sehr geringen Teilchengrößen wird die volumengemittelte Teilchengröße bevorzugt mittels eines Partikelmessgerätes der Firma Malvern Typbezeichnung: Mastersizers 2000S bestimmt. Das fertige sprühgetrocknete Gemisch wird bevorzugt mit einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Füllmittel, welches gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen granuliert wurde, versetzt und über einen Zeitraum von mindestens einer Minute, bevorzugt einer bis 20 Minuten, z.B. über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten vermischt.
Als Füllmittel kann im Prinzip jedes bekannte pharmazeutisch verträgliche Füllmittel verwendet werden, wie sie vorstehend angegeben wurden.
Bei einem weiteren ebenfalls erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren wird das Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon mit dem basischen Copolymer und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen einer Schmelzextrusion unterzogen. Das erhaltene Extrudat wird nach dem Abkühlen zerkleinert, auf eine gewünschte Teilchengröße gesiebt und mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen gemischt. Das so erhaltene Produkt wird bevorzugt zu einer Einheitsdosisform weiterverarbeitet, insbesondere zu einer Tablette oder Hartgelatinekapsel. Der Schmelzextrusionsprozess findet bei einer erfindungsgemäß bevorzugten Temperatur von 40 bis 1 10 °C, bevorzugt bei 30 bis 90 °C, besonders bevorzugt bei 50 bis 70 °C statt. Die Schmelzextrusion kann mit im Stand der Technik bekannten Schmelzextruder erfolgen, beispielsweise mit HAAKE* PolyLab QC, ThermoFischer Scientific Inc.
Zur Herstellung von Extrudaten wird Silodosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit dem basischen Copolymer gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen gemischt. Diese Mischung wird in einen Extruder eingebracht und dort zu einer homogenen Schmelze verarbeitet. Ein bevorzugter Extruder hat ein Schneckenprofil. Das Schneckenprofil sollte Knetblöcke beinhalten, da die durch die Knetblöcke erzeugten Scherkräfte zum Aufschmelzen der Mischung und somit auch zum Auflösen des Wirkstoffs in dem Hilfsstoff beitragen. Das Temperaturprofil wird so gewählt, dass die höchsten Temperaturen in demjenigen Zylinder eingestellt werden, in dem die Knetblöcke sitzen. Bei einer Ausführungsform unter Verwendung eines Extruders mit mehreren Zylindern wird bevorzugt durch Variation der beiden mittleren Zylinder bei dem Prozess bestimmt, wie stark die Mischung aufgeschmolzen wird. Über die Temperatur der beiden letzten Zylinder vor der Düsenplatte kann die Viskosität der Schmelze reguliert werden. Dabei gibt es für jedes System eine Mindesttemperatur, da die Düse sonst verstopft. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von ca. 20 bar bis ca. 100 bar, insbesondere von ca. 20 bar bis ca. 50 bar.
Bei der erfindungsgemäßen Schmelzextrusion können z.B. noch folgende Hilfsstoffe und Zusatzstoffe eingesetzt werden: Poly(methylacrylat-co-methylmethacrylat-co- methacrylsäure), Poly(methycrylsäure-co-methylmethacrylat) 1 :2, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglycol), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(vinylacetat), Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat, Polyvinylpyrrolidon-co-vinylacetat, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose-acetatsuccinat, Poly(lactid-co-glycolid), Polyvinylalkohol, Chitosanlactat, Pectin, Carbomer, Polycarbophil, Poly(ethylene-co-vinylacetat), Polyethylene, Poly(vinylacetat-co-methacrylsäure), Polycaprolacton, Carnaubawachs, Ethylenvinylacetat-copolymer, Glycerolpalmitostearat, Stärke, Maltodextrin, Isomalt, Zitronensäure, Natriumbicarbonat, Polyvinylalkohol-polyethylenglycol-copolymer. Das erhaltene Extrudat liegt typischerweise in unterschiedlich langen Strängen vor, die nach dem Austritt aus dem Extruder nach dem Abkühlen gebrochen werden. Die Bruchstücke können mit einer Mühle, z.B. einer Zentrifugalmühle zerkleinert werden, um Fraktionen bestimmter Partikelgröße zu erhalten. Je nach Mahlvorgang kann man dabei Partikel unterschiedlicher Größe herstellen. Typischerweise liegt die Partikelgröße bei 10- 1000 μιη. Dies entspricht gleichzeitig der Partikelgröße der meisten eingesetzten Hilfsstoffe zur Herstellung fester Arzneiformen, somit wird ein besseres Mischen des gemahlenen Extrudats mit den Hilfsstoffen ermöglicht. Allgemein setzen kleine Extrudatpartikel den Wirkstoff schneller frei als grobe Partikel.
Ein erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines oralen Arzneimittels beinhaltet folgende Schritte: a) Einbringen des Silodosins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem basischen Copolymer und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen in ein geeignetes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch;
b) Herstellung einer Lösung oder Suspension und deren anschließende Granulation (falls erforderlich unter Verwendung eines Füllmittels) und Trocknung;
c) Sieben des getrockneten Granulats;
d) Zusatz weiterer handelsüblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe zur Herstellung eines fließfähigen Granulats;
e) gegebenenfalls Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe und Abfüllen in eine Hartgelatinekapsel oder Verpressen des Granulats und der gegebenenfalls vorhandenen Hilfsstoffe in eine Tablette.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung eines oralen Arzneimittels umfassend die Schritte a) Einbringen des Silodosins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eines basischen Copolymers, gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen in ein geeignetes Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch, bei einer gegebenenfalls erhöhten Temperatur von 20 bis 70 °C; b) Sprühtrocknen der erhaltenen Lösung;
c) Zugabe weiterer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe;
d) Abfüllen in eine Hartgelatinekapsel oder Verpressen des sprühgetrockneten Materials und der gegebenenfalls vorhandenen Hilfsstoffe zu einer Tablette.
Ebenfalls erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung eines oralen Arzneimittels umfassend folgende Schritte: a) Schmelzextrusion des Silodosins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit dem basischen Copolymer und gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen;
b) Zerkleinerung und Sieben des erhaltenen Extrudats;
c) Vermischen mit weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen und Abfüllen in eine Hartgelatinekapsel oder Verpressen zu einer Tablette.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Eine Mischung aus 12 g Silodosin, 62 g Eudragit® E PO und 6 g Polyvinylpyrrolidon und 6 g Polyethylenglykol wurde mit 80 mL einer Mischung aus Eudragit® E 12,5 und 3 g Natriumlaurylsulfat granuliert und über einen Zeitraum von 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Das Granulat wurde durch ein 710 pm Sieb gegeben und anschließend nochmals über einen Zeitraum von 2 Stunden nachgetrocknet. Zu dem getrockneten Granulat wurden 420 g Calciumhydrogenphosphat gegeben. Das erhaltene Material wurde 15 Minuten gemischt, anschließend wurden 3 g Magnesiumstearat zugegeben und das Material wurde für weitere 3 Minuten gemischt.
Die eine Hälfte des erhaltenen Granulats wurde in Kapseln der Größe 3 mit 4 mg Dosierung abgefüllt, die andere Hälfte wurde zu Tabletten mit einer Dosierung von 4 mg verpresst. Beispiel 2
8 g Silodosin und 15 g Eudragit® E 100 wurden bei einer Temperatur von 50 °C unter Rühren in 100 mL Ethanol gelöst (1 ,5 Stunden Magnetrührer) und mit einem Sprühtrockner der Marke Büchi B-290 bei einer Temperatur von 85 °C sprühgetrocknet.
170 g Emdex® (Dextrin) wurde mit 4 mg Tween® 20 (2% bezogen auf die Gesamtmenge des Arzneimittels) granuliert und anschließend mit 1 % Magnesiumstearat (2 mg Magnesiumsteart) versetzt. Zum zuvor hergestellten sprühgetrockneten Material wurde das Emdex® Gemisch gegeben. Die gesamte Mischung wurde anschließend über einen Zeitraum von 5 Minuten gemischt. Die eine Hälfte wurde in Hartgelatinekapseln mit 8 mg Dosierung abgefüllt, die andere Hälfte wurde zu Tabletten mit einer Dosierung von 8 mg verpresst.
Beispiel 3
4 g Silodosin und 100 g Eudragit® E 100 wurden bei maximaler Temperaur von 60°C einem Schmelzextrusionsprozess unterworfen. Das erhaltene Extrudat wurde nach dem Abkühlen mit Hilfe einer Mühle auf eine Teilchengröße von unter 500 μιη zerkleinert und gesiebt. Dem Pulver wurden 10 g Natriumbicarbonat, 50 g Calciumhydrogenphosphat und 1 g Magnesiumstearat zugemischt.
Die eine Hälfte wurde in Hartgelatinekapseln mit 8 mg Dosierung abgefüllt, die andere Hälfte wurde zu Tabletten mit einer Dosierung von 8 mg verpresst.

Claims

Ansprüche
1 . Arzneimittel zur oralen Verabreichung umfassend ein Gemisch aus Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem basischen Copolymer.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , wobei es sich bei dem basischen Copolymer um ein Acrylat oder Methacrylatcopolymer handelt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem basischen Copolymer um ein Copolymer mit Aminogruppen handelt.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1-3, wobei es sich bei dem Copolymer um ein Copolymer mit Monomerbausteinen handelt, die von Methylmethacrylat, Butylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat stammen.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 -4, bei dem es sich um eine Kapsel oder um eine Tablette handelt.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 -5 umfassend mindestens einen weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoff.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Zusatzstoff um ein Tensid, ein Bindemittel, ein Füllmittel, ein Sprengmittel, ein Gleitmittel oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Bestandteile handelt.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 -7, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässriger Lösung bei einem pH-Wert von 1 , 1 innerhalb einer Stunde mindestens 80% an Wirkstoff freisetzt.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 -8, bei dem das Gewichtsverhältnis von Silodosin oder dem pharmazeutisch verträglichen Salz davon zu dem basischen Copolymer im Bereich von 1 : 1 bis 1 :500 liegt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 -9, bei dem das Silodosin oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon und das basische Copolymer
a) in Gegenwart eines Lösemittels gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen gemischt, anschließend granuliert, das Granulat gegebenenfalls getrocknet und das gegebenenfalls getrocknete Granulat gegebenenfalls gesiebt wird, oder
b) in einem Lösemittel gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen gelöst und die Lösung anschließend einer Sprühtrocknung unterzogen wird oder
c) einer Schmelzextrusion unterzogen wird, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen
und das Produkt aus dem Schritt a), b) oder c) in eine Einheitsdosisform überführt wird, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Einheitsdosisform um eine Kapsel oder eine Tablette handelt.
12. Verwendung eines basischen Copolymers zur Stabilisierung von Silodosin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einem Arzneimittel zur oralen Verabreichung.
PCT/EP2011/062566 2010-07-23 2011-07-21 Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer WO2012010669A2 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013520157A JP2013532651A (ja) 2010-07-23 2011-07-21 シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品
EP11735435.7A EP2595607A2 (de) 2010-07-23 2011-07-21 Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10170649.7 2010-07-23
EP10170649 2010-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2012010669A2 true WO2012010669A2 (de) 2012-01-26
WO2012010669A3 WO2012010669A3 (de) 2012-07-26

Family

ID=44628851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/062566 WO2012010669A2 (de) 2010-07-23 2011-07-21 Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2595607A2 (de)
JP (1) JP2013532651A (de)
WO (1) WO2012010669A2 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013061338A1 (en) * 2011-08-24 2013-05-02 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
WO2014157137A1 (ja) * 2013-03-26 2014-10-02 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
WO2015152680A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Granule comprising silodosin, and pharmaceutical composition and formulation comprising same
EP2866793A4 (de) * 2012-07-02 2016-07-27 Hetero Research Foundation Feste orale zusammensetzungen aus silodosin
EP3354283A2 (de) 2017-06-20 2018-08-01 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmazeutische kapselzusammensetzung mit silodosin
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016051782A1 (ja) * 2014-09-30 2016-04-07 キッセイ薬品工業株式会社 苦味を有する薬剤の苦味をマスキングした経口投与製剤
JP2016138073A (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤
JP2017014119A (ja) * 2015-06-26 2017-01-19 東和薬品株式会社 経口医薬組成物
JP7023600B2 (ja) * 2016-10-17 2022-02-22 東和薬品株式会社 シロドシン含有医薬組成物とその製造方法
JP2019070045A (ja) * 2019-02-06 2019-05-09 大原薬品工業株式会社 安定性を改善した、シロドシンを含有する錠剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600675A1 (de) 1992-12-02 1994-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
US6063399A (en) 1996-12-20 2000-05-16 Roehm Gmbh Chemische Fabrik Adhesive binders for dermal or transdermal therapy systems
JP2004175796A (ja) 2002-11-13 2004-06-24 Asahi Kasei Pharma Kk 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
EP1541554A1 (de) 2002-09-06 2005-06-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Kristall für ein orales, festes arzneimittel, und ein orales, festes arnzeimittel zur behandlung von dysurie, das diesen enthält
EP1574215A1 (de) 2002-12-16 2005-09-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Feste arznei zur oralen verabreichung
WO2006020111A1 (en) 2004-07-19 2006-02-23 Par Pharmaceutical, Inc. Formulation stabilizer for proton pump inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4324266B2 (ja) * 1999-02-26 2009-09-02 キッセイ薬品工業株式会社 α１Ａアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600675A1 (de) 1992-12-02 1994-06-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
US6063399A (en) 1996-12-20 2000-05-16 Roehm Gmbh Chemische Fabrik Adhesive binders for dermal or transdermal therapy systems
EP1541554A1 (de) 2002-09-06 2005-06-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Kristall für ein orales, festes arzneimittel, und ein orales, festes arnzeimittel zur behandlung von dysurie, das diesen enthält
JP2004175796A (ja) 2002-11-13 2004-06-24 Asahi Kasei Pharma Kk 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤
EP1574215A1 (de) 2002-12-16 2005-09-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Feste arznei zur oralen verabreichung
WO2006020111A1 (en) 2004-07-19 2006-02-23 Par Pharmaceutical, Inc. Formulation stabilizer for proton pump inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"PH Eur.", pages: 2.9.26

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140243383A1 (en) * 2011-08-24 2014-08-28 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
WO2013061338A1 (en) * 2011-08-24 2013-05-02 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of silodosin
EP2866793A4 (de) * 2012-07-02 2016-07-27 Hetero Research Foundation Feste orale zusammensetzungen aus silodosin
TWI659752B (zh) * 2013-03-26 2019-05-21 日商橘生藥品工業股份有限公司 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑
WO2014157137A1 (ja) * 2013-03-26 2014-10-02 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
CN105142633A (zh) * 2013-03-26 2015-12-09 橘生药品工业株式会社 西洛多辛苦味被掩蔽的口服给药制剂
US20160045446A1 (en) * 2013-03-26 2016-02-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Oral administration preparation with masked bitterness of silodosin
EP2979697A4 (de) * 2013-03-26 2016-11-30 Kissei Pharmaceutical Zubereitung zur oralen verabreichung mit maskierter bitterkeit von silodosin
JPWO2014157137A1 (ja) * 2013-03-26 2017-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
JP2022003098A (ja) * 2013-03-26 2022-01-11 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
JP2018199699A (ja) * 2013-03-26 2018-12-20 キッセイ薬品工業株式会社 シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤
WO2015152680A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Granule comprising silodosin, and pharmaceutical composition and formulation comprising same
EP3354283A2 (de) 2017-06-20 2018-08-01 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmazeutische kapselzusammensetzung mit silodosin
CN112933084A (zh) * 2019-12-10 2021-06-11 广东东阳光药业有限公司 一种赛洛多辛组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012010669A3 (de) 2012-07-26
JP2013532651A (ja) 2013-08-19
EP2595607A2 (de) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012010669A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE60221691T2 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
WO2010054833A1 (de) Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
WO2009000493A1 (de) Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend tadalafil
EP2334284A2 (de) Kompaktiertes cinacalcet
DE102009015702A1 (de) Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
EP2408431A1 (de) Festes retigabin in nicht-kristalliner form
EP2309995A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
EP2309996A2 (de) Amorphes ambrisentan
EP2490674A2 (de) Schmelzgranuliertes cinacalcet
EP2203156A2 (de) Candesartancilexetil
EP2585050B1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
WO2006092222A1 (de) Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
EP2566461A2 (de) Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
DE202021100039U1 (de) Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
WO2010149183A1 (de) Aprepitant in form einer festen lösung
DE102008000351B4 (de) Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung
KR20150096787A (ko) Ｎ-[5-[2-(3,5-디메톡시페닐)에틸]-2ｈ-피라졸-3-일]-4-[(3ｒ,5ｓ)-3,5-디메틸피페라진-1-일]벤즈아미드의 약학 제제
DE102011053068A1 (de) Darreichungsform mit stabilisierten Wirkstoffpartikeln
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung
EP3057580A1 (de) Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat
WO2005049024A2 (de) Feste pharmazeutische zubereitungsform

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11735435

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011735435

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013520157

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE