DE2016704B2

DE2016704B2 - Ein neues, herzwirksames 14,15 ß -Oxidobufadienolid-LRhamnosid und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2016704B2
Application number: DE2016704A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain Fritsch; Werner Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Haede; Ernst Prof. Dr. 6000 Frankfurt Lindner; Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Radscheit; Ulrich Dipl.- Chem. Dr. 6238 Hofheim Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1970-04-08
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1979-01-11
Also published as: ES389818A1; SE366037B; FR2092021B1; DE2016704A1; FI48075B; FR2092021A1; JPS5437139B1; NL7104435A; BE765430A; AT311562B; CA929157A; CH551963A; US3741955A; FI48075C; DE2016704C3; ZA712205B; GB1315235A; DK128112B

Description

O (I)

HO _Λ —O O

^⁷Th, Y

J5 erhält, wenn man Proscillaridin (II) mit einem Acylicrungsmittel umsetzt, das erhaltene Acylat (III) mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene I^l4-Olefin (IV) mit N-Halogenamidcn oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene HaIogenhydrin (V) mit Halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln zum Epoxyd (VI) umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.

Die einzelnen Teilschritte des Verfahrens sind in dem folgenden Formelschema wiedergegeben:

OH (II)

HO OH

RO

10

15

25

JO

•45

50

55

60

RO Die Acylierung des Proscillaridins zum Acylat (II!) wird in an sich bekannter Weise ζ. Β, durch Umsetzung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden von Monocarbonsäuren vorgenommen. Als Acylreste von Monocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: Der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- und p-Nitrobenzoylrest.

Die Dehydratisierung (111 — IV) wird durch Umsatz der 14-Hydroxyverbindungen (III) mit wasserabspaltenden Mitteln erreicht. Man verwendet hierfür z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise Thionylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, DJäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methyienchlorid. Es kann in Suspension oder Lösung gearbeitet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von —30⁰C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittelgemisches durchgeführt, vorzugsweise bei 0°C. Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis 20 Stunden. Beispielsweise wird die Wasserabspaltung mit Thionylchlorid/Pyridin bei OC in 2 Stunden durchgeführt.

Die Herstellung der Halogenhydrine (V) aus den Olefinen (IV) geschieht in für analoge Fälle bekannter Weise mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren, beispielsweise mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem Medium, beispielsweise in essigsaurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise in Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30'C bis +30''C innerhalb von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel (V) können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung ohne weitere Reinigung in die 14,15/i-Oxidovcrbindungen der Formel (VI) überführt werden.

Für diesen Verfahrensschritt seizl man mit schwachen Alkalien, bcispielsweiseeiner Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7.4. um. oder man behandelt mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxyd, wie es beispielsweise bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxyd inerten Lösungsmittel oder mit tertiären organischen Basen, wie Pyridin, Collidin. Triäthylamin oder l,5-Diazabicyclo[4,3.0]-5-nonen.

Die Verseifung der acylierten Verbindungen der Formel (VI) zu (I) erfolgt in der in der Zuckerchemie bzw. bei der Verseifung von acylierten Hcrzglykosiden üblichen Weise, beispielsweise durch methanolisches Ammoniak oder mit Kaliumbicarbonat in wäßrigem Methanol, mit Alkalialkoholat oder mit Erdalkalialkoholat.

Das Gelingen des erfindungsgcmäl.icn Verfahrens ist überraschend, da einerseits der Zuckerrcst in 3-Stellung hätte abgespalten werden können und es andererseits nicht vorauszusehen war. daß in den Verbindungen der Formel (IV) von den beiden isolierten Doppelbindungen in I⁴- und !'"'-Stellung sich die I^l4-Doppelbindung selektiv zum 14.15-Halogenh\- drin umsetzen lassen würde.

Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt der Formel (I) zeichnet sich durch eine starke positiv inolropc Wirkung und eine dadurch bedingte ^lark ausgeprägte Herzwirksamkeit aus. Als Glykosid besitzt es gegenüber vergleichbaren Aglykoncn günstigere Fügen-

schäften hinsichtlich Löslichkeit, Verteilung und Resorption im Organismus. Es eignet sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Das Produkt wird vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer dem Wirkstoff übliche Hilfs- und Trägerstoffe enthalten, wie ζ Β. Milchzucker, Stärke, Traganth u. a.

Das Verfahrensprodukt kann auch als Zwischenprodukt -jur Herstellung von weiteren herzwirksamen Steroiden verwendet werden.

Beispiele
Beispiel I

Die Schmelzpunkte wurden mit dem Apparat nach Dr. T ο 11 ο 1 i (Büchi) bestimmt.

a) Proscillaridin-Triacetat

5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyridin gelöst, mit 33 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. 2',S Stunden auf !00 C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der durch Einrühren der Reaktionsmischung in 2 I Eiswasser erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über P₂O₅ getrocknet, zur weiteren Reinigung in wenig Methylenrhlorid aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die mit Methylenchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten Eiualrückstände werden mit Petroläther kristallisiert. Man erhält 6 g vom Schmelzpunkt 135—145^CC.

[x]:- : -64,9° (Chloroform).

b) 3^-Hydroxy-bufa-4,14,20,22-tetraenolid.
3/i-(x-L-Rhamnopyranosid-tviacetat)

5 g Proscillaridin-Triacetat werden in 20 ecm Benzol und 11 ecm Pyridin gelöst und bei O⁰C mit 23 ecm einer Mischung aus 30 ecm Benzol, 10 ecm Pyridin und 2 ecm Thionylchlorid innerhalb von 10 Minuten versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei O⁰C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ecm Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure. Wasser, 2n-Na₂CO₃-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand in Benzol/ Diäthyläther aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit ca. 25 ecm Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert und über P₁O₅ getrocknet. Schmelzpunkt: 106—1I2°C.
[VH⁰: -46,4° (CH₃OH),

c) 3/i-Hydroxy-l 4,15/i-oxido-14/i-bufa-4,20,22-trienolid,3/H-\-L-Rhamnopyranosid-triacetat)

3 g 3/t- Hydroxy L bufa - 4,14,20,22 - tetraenolid,

ίο 3/i-(tt-L-Rhamnopyranosid-triacetat) werden in 70ecm Dioxan gelöst, nacheinander mit 14,4 ecm Wasser, 1,5 ecm Eisessig und 1,2 g Ν,Ν-Dibrom-benzolsulfonamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden abgedunkelt bei 0⁰C stehengelassen und sodann in

eiskalte Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und über P₂O₅ bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 14,15-Bromhydrin wird sofort weiter eingesetzt:

2n 2,8 g Bromhydrin werden in 80 ecm Methylenchlorid gelöst, mit 30 g neu! ilem Aluminiumoxyd »Woclm« der Aktivitätsstufe M versetzt und die Reaktionsmischung unter Lichtausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren vom Aluminiumoxyd, das einige Male mit frechem Methylenchlorid gewaschen wird, wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methanol/ Diäthyläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 147 —151 C.

jo Mf¹: -64,6^: (Chloroform).

Elementaranalyse: C 66.4. H 6,8. 0 27.1%.

d) 3,-i-Hydro.\y-14,15/i-oxido-!4ff-bufa-4,20.22-trienolid. 3,(-(\-L-Rhamnopyranosid)

800 mg des nach c) hergestellten Produktes werden in 60 ecm absolutem Methanol gelöst und mit 12 ecm einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH₃-Lösung versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei 0^rC stehengelassen, dann im Vakuum bei 40 C ?ur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid/Essigester gelöst und die Lösung über Kieselgel filtriert. Das mit Essigester erhaltene Eluat wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand mit Methanol kristallisiert sowie aus Methanol/Diiithyläther umkristalli-

4-> siert. Schmelzpunkt: 190—192"C.
[%]-: -73,0" (Chloroform).

Claims

Patentansprüche:

1. 3/J-Hydroxy- 14,15/f-oxido- I4//-bura-4,20, 22-trienoIid^-(a-L-Rhamnopyranosid).

2. Verfahren zur Herstellung von 3/i-Hydraxy 14,15/; -oxido - 14/f- bufa- 4,20,22- trienolid,3/i-(«-L-Rhamnopyranosid) der Formel T

HO

HO OH

dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene Acylat mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene I¹⁴-Olefin mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln zum 14,15//-Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.

Die bisher aus der Reihe der Steroidbufadienolide bekannten Verbindungen mit einer Epox>d-Struktur in 14.15/i-Stellung des Steroidgcrüstes wie z. B. Resibufogenin. Marinobufagin und Cinobufagin sind Krötcn-Bufadienolide, denen die bei anderen Herzglykosiden vorhandene Zuckerkomponente fehlt. Sie haben in der Herztherapie keinen Eingang gefunden.

Es wurde bereits vorgeschlagen (DE-OS 18 12 946), l4,l5/(-Oxido-cardadienolide und -biifatrienolide, die stark ausgeprägte Herzwirksamkeit haben, z. B. durch Umsetzung von 3-Oxo-cardatrienoliden und -bufatetraenoliden mit N-Halogenamiden undanschlieUendcr Halogen Wasserstoffabspaltung herzustellen.

Bei weiterer Bearbeitung dieser Verbindungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man das ^-L-Rhamnosid eines l⁴-Anhydro-marinobufagins, das 3/1 - Hydroxy - 14.15// - oxido - 14/f - bufa - 4.20. 22-tricnolid.3/i-(\-L-Rhamnopyranosid) der Formel I