DE2016704A1

DE2016704A1 - Ein neues, herzwirksames Oxidobufa dienohd und Verfahren zu seiner Herstel lung

Info

Publication number: DE2016704A1
Application number: DE19702016704
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Dr 6233 Kelkheim Stäche Ulrich Dipl Chem Dr Haede Werner Dipl Chem Dr 6238 Hofheim Fntsch Werner Dipl Chem Dr 6232 Neuennain Lmdner Ernst Prof Dr 6000 Frankfurt Radscheit
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vorm Meister Lucius & Brunmg, 6230 Frankfurt Höchst
Priority date: 1970-04-08
Filing date: 1970-04-08
Publication date: 1971-10-21
Also published as: ES389818A1; SE366037B; FR2092021B1; FI48075B; FR2092021A1; JPS5437139B1; NL7104435A; BE765430A; AT311562B; CA929157A; CH551963A; US3741955A; FI48075C; DE2016704C3; ZA712205B; GB1315235A; DE2016704B2; DK128112B

Description

FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: - HOE 70/F Ok9

Datum: 7. April I97O - Dr. HG/kä

Ein neues, herzwirksames Oxidobufadienolid und Verfahren

zu seiner Herstellung. ä

Die bisher aus der Reihe der Steroidbufadienolide bekannten Verbindungen mit einer Epoxyd-Struktur in 1h,15ß-Stellung des Steroidgerüstes wie z.B. Resibufogenin, Marinobufagin und Cinobufagin sind Kröten-Bufadienolide, denen die bei anderen Ilerzglykosiden vorhandene Zucker'komponente fehlt. Sie haben in der Herztherapie keinen Eingang gefunden.

Es wurde bereits vorgeschlagen (deutsche Patentanmeldung P 18 12 9Λ6.9), lh,15ß~Oxido-cardadienolide und -bufatrienolide, die stark ausgeprägte Ho.rzwirksamkeit haben, z.B. durch Umsetzung von 3-Oxo-cardatrienoliden und -bufatetraenoliden mit λ N-IIalogericimiden und anschließender Hiilogenwasserst off abspaltung herzustellen.

Bei weiterer Bearbeitung dieser Verbindungen wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man das oC-L-Rhamnosid eines ZX -Arihydro-marinobufagins, das 3ß-Hydroxy-1h,15ß-oxido-1kßbufa-4,20,22-trienolid,3ß-( CC -L-Rhamnopyranosid) der Formel I

/2

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HO OH

erhält, wenn man Proscillaridin (ll) mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene Acylat (ill) mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene /\ -Olefin (iv) mit N-Halogenamiden oder unterhalοgenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Ilalogenhydrin (v) mit Halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln zum Epoxyd (Vl) umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.

Die einzelnen Teilschritte des Verfahrens sind in dem folgenden Formelschema wiedergegeben:

10 9 8 Λ 3 / 19 3

k CH „ Y

(II)

OH OH

;ο_Ν s

;» V⁰

3 /·

CH

OR OR

.0

OH

R = Acyl

or 0*09 84 3/1934

(III)

(IV)

HOE 70/P 0^9

O.

CH,

OR OR

OH Hal

(V)

OR OR

(VI)

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Die Acylierung des Proscillaridins zum Acylat (ill) wird in an sich bekannter Weise ζ,B, durch Umsetzung mit Säurehalogeniden oder -anhydriden von Monocarbonsäuren vorgenommen. Als Acylreste von Monocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: Der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl- und p-Nitrobenzoylrest.

Die Dehydratisierung (ill - IV) wird durch Umsatz der "\k-Hydroxyverbindungen (ill) mit wasserabspaltenden Mitteln erreicht, Man verwendet hierfür z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxy- ^ chlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise Thionylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid. Es kann in Suspension oder Lösung gearbeitet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 C bis zur Siedetemperatur des LösLingsmittelgemisches durchgeführt, vorzugsweise bei O C. Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis 20 Stunden. Beispielsweise wird die Wasserabspaltung mit Thionylchlorid/Pyridin bei 0 C in 2 Stunden durchgeführt.

Die Herstellung der Halogenhydrine (v) aus den Olefinen (.IV) geschieht in für analoge Fälle bekannter Weise mit N-Halogen- ™ amiden oder unterhalogonigen Säuren, beispielsweise mit N-^i-omacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem Medium, beispielsweise in essigsaurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise in Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 C bis +30 C innerhalb von 30 Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel (v) können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach Isolierung ohne weitere Reinigung in die 14,15ß-0xidoverbindurigen der Formel (Vl) überführt werden.

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Für diesen Verfahrensschritt setzt man mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung.von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7>^> um oder man behandelt mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxyd, wie es beispielsweise bei der Chromatogrciphie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxyd inerten Lösungsmittel oder mit tertiären organischen Basen, wie Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 1 , 5-Diazabicyclo/Zi·. 3· 07-5"ⁿonen.

Die VerseifuDg der acylierten Verbindungen der Formel (Vl) zti (l) erfolgt in der in der Zuckerchemie bzw. bei der Verseifung von acylierten Hear'zglykos i den üblichen Weise, beispielsweise dui'ch 1netha110lisch.es Ammoniak oder mit Kaliumbicarbonat in wässrigem Methanol, mit Alkalialkoholat oder mit Erdalkalialkoholat.

Das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, da einerseits der Zuckerrest in 3-Stellung hätte abgespalten werden, können und es andererseits nicht vorauszusehen war, daß in den Verbindungen der Formel (iV) von den. beiden isolierten Doppelbindungen in /_\h- und /\'\ ^-Stellung sich die /_\ -Doppelbindung selektiv zum 1 k , i 5-HalogenlryxLrin umsetzen lassen würde.

Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt der Formel (l) zeichnet sich durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte Herzwirksamkeit aus. Als Glykosid besitzt es gegenüber vergleichbaren Aglykonen günstigere Eigenschaften hinsichtlich Löslichkeit, Verteilung und Resorption im Organismus. Es eignet sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Tachykardie. Das Produkt wird vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer dem Wirkstoff übliche Ililfs- und Trägerstoffe ent-

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halten, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Traganth u.a.

Das Verfahrensprodukt kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von weiteren herzwirksamen Steroiden verwendet werden·

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Beispiele Beispiel 1

Die Schmelzpunkte wurden mit dem Apparat nach Dr. Tottoli (Büchi) bestimmt.

a) Proscillaridin-Triacetat

5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyridin gelöst, mit

33 ecm Essigsäureanhydrid versetzt, 2 i/2 Stunden ixxx.f 100 C erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der durch Einrühren der Reaktionsmischung in 2 1 Eiswasser erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über PpO getrocknet, zur weiteren Reinigung in wenig Methylen-Chlorid aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die mit Methylenchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten Eluatrückstände werden mit Petroläther kristallisiert. Man erhält

6 g vom Schmelzpunkt 135 - 1^5° C.

⁰ 5 -64,9° (Chloroform)

w b) 3ß-Hydroxy-bufa-4, 1 h , 20 , 22-tetraeiiolid, 3ß-( OC -L-Rhamnopyranosid-triacetat)

5 g ParOscillaridin-Triacetat werden in 20 ecm Benzol und 11 ecm Pyridin gelöst und bei 0 C mit 23 ecm einer Mischung aus 30 ecm Benzol, 10 ecm Pyridin und 2 ecm Thionylchlorid innerhalb von 10 Minuten versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei 0 C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird in' 100 ecm Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid exta^ahiert, der Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 2n Na CO -Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft« Zur Reinigung wird der

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Rückstand in Benzol/Diäthyläther aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit ca. 25 ecm Wasser verrührt, das Kristallisat abfiltriert und über PpO- getrocknet. Schmelzpunkt: 106 - 112° C.

⁰ : -46,4° (CH₃OH)

c ) 3ß-Hydroxy~ 1 k , 15ß-oxido-1 4ß~buf n~h , 20 , 22-trienolid, ^rJß-

(<X -L-Rhaninopvranosid-trlacetat) ™

3 g 3ß-Hydroxy-bufa-4,14,20,22-tetraenolid,3ß-(DC-L-Rhamnopyranosid-triacetat) werden in 70 ecm Dioxan gelöst, nacheinander mit ]h,k ecm Wasser, 1,5 ecm Eisessig und 1,2 g N,N-Dibrom-benzolsulfonamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden abgedunkelt bei 0 C stehengelassen und sodann in eiskalte Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und über Ρρ^ς bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 1h,15-BiOmhydrin wird sofort weiter eingesetzt:

2,8 g Bromhydrin werden in 80 ecm Methylenchlorid gelöst, λ mit 30 g neutralem Alumiiiiumoxyd "Woelm" der Aktivitätsstufe II versetzt und die Reaktionsmischung unter Lichtausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren vom Aluminiumoxyd, das einige Male mit frischem Methylenchlorid gewaschen wird, wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methanol/Diäthyläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 147 - 151° C.

p° : -6h,6° (Chloroform) Elementaranalyse: C 66 ,k $> H 6,8 ^ 0 27,1

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d) 3ß-Hydroxy-1^,15ß-oxido-1hß-hufa-k,20,22-trienolid,

3ß- ( OC -L-Rhanniopyranosid)

800 mg des nach c) hergestellten Produktes werden in 60 ecm absolutem Methanol gelöst und mit 12 ecm einer bei 0 C gesättigten methanolischen NH„-Lösung versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei 0 G stehengelassen, dann im A^akuurn bei k0 C zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid/Essigester gelöst und die Lösung über Kieselgel filtriert. Das mit Essigester erhaltene Eluat wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand mit Methanol kristallisiert sowie aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: T<?0 - 192° C,

^° : -73.0° (Chloroform)

BAD ORJGiNAL

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Claims

HOE 70/F

Patentansprüche

. 3ß~llydroxy- 1^,1 5ß-oxido- 1 J|ß-buf a-*i , 20 , 22-trienolid , 3ß-(OC -L-Rhanmopyranosid).
2. Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy- 1 k , 15ß~oxido- 1 kßbufa-'4 , 20 , 22-t-3rienolid , 3ß-( CC -L-Rliamnoi^yranosid) der Formel I

HO

dadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit einem Acylierungsinittel umsetzt, das erhaltene Acylat mit was-

Λ 14 serabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene LA -Olefin mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenvasserstofr-abspaltenden Mitteln zum 1k,15ß-Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhanmosid verseift.

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