DE2016704A1 - Ein neues, herzwirksames Oxidobufa dienohd und Verfahren zu seiner Herstel lung - Google Patents
Ein neues, herzwirksames Oxidobufa dienohd und Verfahren zu seiner Herstel lungInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AG., vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: - HOE 70/F Ok9
Datum: 7. April I97O - Dr. HG/kä
Ein neues, herzwirksames Oxidobufadienolid und Verfahren
zu seiner Herstellung. ä
Die bisher aus der Reihe der Steroidbufadienolide bekannten
Verbindungen mit einer Epoxyd-Struktur in 1h,15ß-Stellung des
Steroidgerüstes wie z.B. Resibufogenin, Marinobufagin und
Cinobufagin sind Kröten-Bufadienolide, denen die bei anderen
Ilerzglykosiden vorhandene Zucker'komponente fehlt. Sie haben
in der Herztherapie keinen Eingang gefunden.
Es wurde bereits vorgeschlagen (deutsche Patentanmeldung P 18 12 9Λ6.9), lh,15ß~Oxido-cardadienolide und -bufatrienolide,
die stark ausgeprägte Ho.rzwirksamkeit haben, z.B. durch Umsetzung
von 3-Oxo-cardatrienoliden und -bufatetraenoliden mit λ
N-IIalogericimiden und anschließender Hiilogenwasserst off abspaltung
herzustellen.
Bei weiterer Bearbeitung dieser Verbindungen wurde nun überraschenderweise
gefunden, daß man das oC-L-Rhamnosid eines
ZX -Arihydro-marinobufagins, das 3ß-Hydroxy-1h,15ß-oxido-1kßbufa-4,20,22-trienolid,3ß-(
CC -L-Rhamnopyranosid) der Formel I
/2
109843/1934
«- 2 —
HOE 70/F 049
HO OH
erhält, wenn man Proscillaridin (ll) mit einem Acylierungsmittel
umsetzt, das erhaltene Acylat (ill) mit wasserabspaltenden
Mitteln behandelt, das so erhaltene /\ -Olefin (iv)
mit N-Halogenamiden oder unterhalοgenigen Säuren umsetzt,
das so erhaltene Ilalogenhydrin (v) mit Halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln zum Epoxyd (Vl) umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.
Die einzelnen Teilschritte des Verfahrens sind in dem folgenden Formelschema wiedergegeben:
10 9 8 Λ 3 / 19 3
k CH „ Y
(II)
OH OH
;οΝ s
;» V0
3 /·
CH
OR OR
.0
OH
R = Acyl
or 0*09 84 3/1934
(III)
(IV)
HOE 70/P 0^9
O.
CH,
OR OR
OH Hal
(V)
OR OR
(VI)
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- 5 - ■ " hoe 70/P Ok9
Die Acylierung des Proscillaridins zum Acylat (ill) wird in
an sich bekannter Weise ζ,B, durch Umsetzung mit Säurehalogeniden
oder -anhydriden von Monocarbonsäuren vorgenommen.
Als Acylreste von Monocarbonsäuren kommen beispielsweise in Betracht: Der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,
Benzoyl- und p-Nitrobenzoylrest.
Die Dehydratisierung (ill - IV) wird durch Umsatz der "\k-Hydroxyverbindungen
(ill) mit wasserabspaltenden Mitteln erreicht, Man verwendet hierfür z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxy- ^
chlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart tertiärer Basen, vorzugsweise Thionylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls unter
Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid.
Es kann in Suspension oder Lösung gearbeitet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 C bis zur
Siedetemperatur des LösLingsmittelgemisches durchgeführt, vorzugsweise
bei O C. Die Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten bis
20 Stunden. Beispielsweise wird die Wasserabspaltung mit
Thionylchlorid/Pyridin bei 0 C in 2 Stunden durchgeführt.
Die Herstellung der Halogenhydrine (v) aus den Olefinen (.IV)
geschieht in für analoge Fälle bekannter Weise mit N-Halogen- ™
amiden oder unterhalogonigen Säuren, beispielsweise mit N-^i-omacetamid
in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft
mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise
Ν,Ν-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem
Medium, beispielsweise in essigsaurem Medium, in indifferenten
Lösungsmitteln, beispielsweise in Dioxan. Die Reaktion wird bei Temperaturen von -30 C bis +30 C innerhalb von 30 Minuten
bis zu mehreren Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Halogenhydrine der Formel (v) können entweder sofort im
Reaktionsgemisch oder nach Isolierung ohne weitere Reinigung
in die 14,15ß-0xidoverbindurigen der Formel (Vl) überführt
werden.
109 84 3/1934
- 6 - hoe 70/F
Für diesen Verfahrensschritt setzt man mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung.von Natriumacetat/Eisessig in
Methanol vom pH 7>^>
um oder man behandelt mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxyd, wie es beispielsweise
bei der Chromatogrciphie verwendet wird, in einem gegen
Aluminiumoxyd inerten Lösungsmittel oder mit tertiären
organischen Basen, wie Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 1 , 5-Diazabicyclo/Zi·. 3· 07-5"nonen.
Die VerseifuDg der acylierten Verbindungen der Formel (Vl)
zti (l) erfolgt in der in der Zuckerchemie bzw. bei der Verseifung
von acylierten Hear'zglykos i den üblichen Weise, beispielsweise
dui'ch 1netha110lisch.es Ammoniak oder mit Kaliumbicarbonat
in wässrigem Methanol, mit Alkalialkoholat oder mit Erdalkalialkoholat.
Das Gelingen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend,
da einerseits der Zuckerrest in 3-Stellung hätte abgespalten
werden, können und es andererseits nicht vorauszusehen war, daß in den Verbindungen der Formel (iV) von den. beiden
isolierten Doppelbindungen in /_\h- und /\'\ ^-Stellung sich die
/_\ -Doppelbindung selektiv zum 1 k , i 5-HalogenlryxLrin umsetzen
lassen würde.
Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt der Formel (l) zeichnet
sich durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte Herzwirksamkeit aus. Als
Glykosid besitzt es gegenüber vergleichbaren Aglykonen günstigere Eigenschaften hinsichtlich Löslichkeit, Verteilung
und Resorption im Organismus. Es eignet sich daher zur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, insbesondere bei
Herzinsuffizienz und Tachykardie. Das Produkt wird vorzugsweise
oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht,
die außer dem Wirkstoff übliche Ililfs- und Trägerstoffe ent-
109843/ 1934
- 7 - hoe 7'o/p
halten, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Traganth u.a.
Das Verfahrensprodukt kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von weiteren herzwirksamen Steroiden verwendet
werden·
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20V6704
_ 8 - HOE 70/F
Die Schmelzpunkte wurden mit dem Apparat nach Dr. Tottoli
(Büchi) bestimmt.
a) Proscillaridin-Triacetat
5 g Proscillaridin werden in 62 ecm Pyridin gelöst, mit
33 ecm Essigsäureanhydrid versetzt, 2 i/2 Stunden ixxx.f 100 C
erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der durch Einrühren der Reaktionsmischung in 2 1 Eiswasser erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen,
über PpO getrocknet, zur weiteren Reinigung in wenig Methylen-Chlorid
aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die mit Methylenchlorid und Essigester erhaltenen, vereinigten Eluatrückstände
werden mit Petroläther kristallisiert. Man erhält
6 g vom Schmelzpunkt 135 - 1^5° C.
0 5 -64,9° (Chloroform)
w b) 3ß-Hydroxy-bufa-4, 1 h , 20 , 22-tetraeiiolid, 3ß-( OC -L-Rhamnopyranosid-triacetat)
5 g ParOscillaridin-Triacetat werden in 20 ecm Benzol und
11 ecm Pyridin gelöst und bei 0 C mit 23 ecm einer Mischung
aus 30 ecm Benzol, 10 ecm Pyridin und 2 ecm Thionylchlorid
innerhalb von 10 Minuten versetzt. Anschließend wird 2 Stunden bei 0 C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird in'
100 ecm Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid exta^ahiert,
der Extrakt nacheinander mit verdünnter Salzsäure, 2n Na CO -Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft« Zur Reinigung wird der
109843/193A
- 9 - hoe 70/f Oh9
Rückstand in Benzol/Diäthyläther aufgenommen und über
Kieselgel filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird mit ca. 25 ecm Wasser verrührt, das
Kristallisat abfiltriert und über PpO- getrocknet. Schmelzpunkt:
106 - 112° C.
0 : -46,4° (CH3OH)
c ) 3ß-Hydroxy~ 1 k , 15ß-oxido-1 4ß~buf n~h , 20 , 22-trienolid, rJß-
(<X -L-Rhaninopvranosid-trlacetat) ™
3 g 3ß-Hydroxy-bufa-4,14,20,22-tetraenolid,3ß-(DC-L-Rhamnopyranosid-triacetat)
werden in 70 ecm Dioxan gelöst, nacheinander
mit ]h,k ecm Wasser, 1,5 ecm Eisessig und 1,2 g
N,N-Dibrom-benzolsulfonamid versetzt. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden abgedunkelt bei 0 C stehengelassen und sodann in eiskalte Natriumthiosulfatlösung eingegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und über Ρρ^ς
bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene 1h,15-BiOmhydrin wird sofort weiter eingesetzt:
2,8 g Bromhydrin werden in 80 ecm Methylenchlorid gelöst, λ
mit 30 g neutralem Alumiiiiumoxyd "Woelm" der Aktivitätsstufe
II versetzt und die Reaktionsmischung unter Lichtausschluß 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren
vom Aluminiumoxyd, das einige Male mit frischem Methylenchlorid gewaschen wird, wird die Lösung im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit Methanol/Diäthyläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt:
147 - 151° C.
p° : -6h,6° (Chloroform)
Elementaranalyse: C 66 ,k $> H 6,8 ^ 0 27,1
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10 - HOE 70/r Οί|9
d) 3ß-Hydroxy-1^,15ß-oxido-1hß-hufa-k,20,22-trienolid,
3ß- ( OC -L-Rhanniopyranosid)
800 mg des nach c) hergestellten Produktes werden in 60 ecm
absolutem Methanol gelöst und mit 12 ecm einer bei 0 C gesättigten
methanolischen NH„-Lösung versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei 0 G stehengelassen, dann im A^akuurn
bei k0 C zur Trockne eingedampft, der Rückstand in
Methylenchlorid/Essigester gelöst und die Lösung über Kieselgel filtriert. Das mit Essigester erhaltene Eluat
wird eingedampft und der so erhaltene Rückstand mit Methanol kristallisiert sowie aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: T<?0 - 192° C,
^° : -73.0° (Chloroform)
BAD ORJGiNAL
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Claims (2)
- HOE 70/FPatentansprüche. 3ß~llydroxy- 1^,1 5ß-oxido- 1 J|ß-buf a-*i , 20 , 22-trienolid , 3ß-(OC -L-Rhanmopyranosid).
- 2. Verfahren zur Herstellung von 3ß-Hydroxy- 1 k , 15ß~oxido- 1 kßbufa-'4 , 20 , 22-t-3rienolid , 3ß-( CC -L-Rliamnoi^yranosid) der Formel IHOdadurch gekennzeichnet, daß man Proscillaridin mit einem Acylierungsinittel umsetzt, das erhaltene Acylat mit was-Λ 14 serabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene LA -Olefin mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenvasserstofr-abspaltenden Mitteln zum 1k,15ß-Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhanmosid verseift.1098/.3/1934
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