DE1812946C3 - Herzwirksame 14beta, lSbeta Oxidobutatrienolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Herzwirksame 14beta, lSbeta Oxidobutatrienolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1812946C3 DE1812946A DE1812946A DE1812946C3 DE 1812946 C3 DE1812946 C3 DE 1812946C3 DE 1812946 A DE1812946 A DE 1812946A DE 1812946 A DE1812946 A DE 1812946A DE 1812946 C3 DE1812946 C3 DE 1812946C3
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Oxido-bufatrienolide der Formel
worin R1 eine /^-ständige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel limit Persäuren in die entsprechenden 14x,15a-Oxidoverbindungen überführt, diese mit sauren Mitteln behandelt, die gebildeten \4ß,\5,\-D\- hydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden I4/i-Hydroxy-I5x-sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-l4/J,I5//-oxidobufa-4,20(2l),22(23)-trienolide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3/y-Hydroxyverbindungen reduziert.
Die einzelnen Verfahrensschritte sind in folgendem Formelschema zusammengefaßt wiedergegeben:
(H)
(IV)
C)
(111)
; OH Hr
(V)
/W/
OH OH
(VI)
OH OSO,R'
HO
In obigem Fornwlschema stellt R' den Rest einer Sulfosäure dar.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit N-Halogenamiden oder unterhalt genigen Säuren gemäß der Variante a) erfolgt in für analoge Fälle bekannter Weise (vgl. Engel und Bach, »Steroids«, Bd. 3, S. 593), beispielsweise mit N-Bromacetamid in Gegenwart von Perchlorsäure oder auch vorteilhaft mit N-Bromsulfonamiden von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise N,N-Dibrombenzolsulfonamid in schwach saurem Medium, in indifferenten Lösungsmitteln.
Die so erhaltenen Bromhydrine der Formel III können entweder sofort im Reaktionsgemisch oder nach dem Fällen mit Wasser ohne weitere Reinigung mit schwachen Alkalien, beispielsweise einer Mischung von Natriumacetat/Eisessig in Methanol vom pH 7,4 oder durch Behandlung mit basischem oder neutralem oder saurem Aluminiumoxid, wie es bei der Chromatographie verwendet wird, in einem gegen Aluminiumoxid inerten Lösungsmittel in die 14,15(1-Oxidoverbindungen der Formel I überführt werden. Natürlich können auch andere HBr-abspaltende Mittel, beispielsweise organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder 3,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-nonen, oder Alkalien, Verwendung finden.
Zur Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die l4,15-«-Oxidoverbindung der Formel IV verwendet man beispielsweise Monoperphthalsäure, Perbenzoesäure oder Monochlorperbenzoesäure. Die Epoxydspaltungder Verbindungen der Formel IV zu den Diolen der Formel V wird mit Säuren wie Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäurc in Lösungsmitteln wie Dioxan, Tetrahydrofuran. Methanol, Aceton mit oder ohne Zusatz von Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Sulfonate der Formel VI aus V werden vorzugsweise Methansulfonsäurechlorid oder p-ToluoIsulfonsäurechlorid verwendet. Die Abspaltung des Sulfonsäurerestes wird erzielt durch Behandeln der Sulfonate mit Kieselgel, Aluminiumoxyd, Natriumacetat oder Natriumcarbonat. Gewünschtenfalls können die Oxo-Vcrbindungen der Formel Ia selektiv zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen der Formel Ib reduziert werden. Hierzu verwendet man Metallhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithium-tritert.-butoxy-aluminiumhydrid. Als Reaktionsmedium eignen sich insbesondere Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionszeit beträgt eine bis mehrere Stunden, die Reaktionstemperatur liegt zwischen -200C und der Siedetemperatur des verwendeten Äthers.
Die Verbindung der Formel II läßt sich, ausgehend vom literaturbekannten l5*-Hydroxy-corticosteron durch aufeinanderfolgende Oxydation der 21-HydroxygruppcAcetalisierungderentsprechenden 21 -Aldehydgruppe, Tosylierung der Hydroxylgruppe in I5\-Stellung, Bildung der 114-Doppelbindung durch Abspaltung von Toluolsulfonsäure mittels Lithiumcarbonat, Schutz der 3-Ketogruppe durch Enolesterbildung mit Orthoameisensäureester, Bildung des 20,22 - Epoxyds mit Trimethylsulfoniumjodid/NaH, gleichzeitig Abspaltung der Acetal- und Enolestergruppen und Aufspaltung des Epoxydringes mit HBr, Regenerierung des 20,22-Epoxydringes aus dem entstandenen Bromhydrin mit Triäthylamin, selektive Kondensation der 21-Aldehydgruppc mit Carbomethoxymethyl-diäthylphosphonat zur 21-Carbonmethoxymethylcnverbindung unter Erhallung der 3-Ketogruppe. Isomerisierung des 20.22-Epoxydringes zum 22-Aldchyd mit Bortrifluoridätherat und Ringschlußzu II wäßrig-methanolischer HCI nach den Verfahren der Patentschriften 16 68 009 und der DE-AS 17 6S226 herstellen.
Der Syntheseweg läßt sich in folgendem Formelschemu wiedergeben:
HCI
MeOH
HC(OR1J3
C2H5O
15 iv-Hydroxy-corticosteron
HBr
CH=CH-COOCH3
CH2
BF3/A1
CH=CH-COOCH3 CH-CHO
wäßriges HCl
MeOH
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind neu nd zeichnen sich durch eine starke positiv inotrope /irkung und eine dadurch bedingte stark ausgerägle Herzwirksamkeit aus. Sie eignen sich daher ur medikamentösen Behandlung von Herzschäden, lsbesondcre bei Herzinsuffizienz und Tachykardic. ic werden vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht, die außer den Wirkstoffen übliche Hilfs- und TrägerstofTc enthalten, wie zum Beispiel Milchzucker, Stärke, Tragant u. a.
Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Beispiel I
.VOxo-l4//.l5/;-()xido-bufa-4,20(2l).22(23)-tricnolid
a) 3-Oxo-l4-<.l5t-oxido-bura-4,20(2l),22(23)-trieno-Nd (I4,l5\-()xido-scillarenon)
200 mg 14-Anhydro-scillarenon (3- Oxo-14//-hydroxy-bufa-4,l4,2()(2l),22(23)-tctraenolid) werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mil 8 ml einer Lösung von 264 mg Mononerphthalsiiiii e in Alher versetzt. Die l.nsunp wird 2-'/^ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Natriiimbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über neutralem Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe Ii filtriert und mit Benzol cluiert. Die Fluate werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in seht wenig heißem Methanoi gelöst, die Lösung nach Abkühlen mit Äther versetzt und das ausfallende Kristallisat isoliert. Man erhiilt 110 mg vom Schmelzpunkt 188 bis 190"C.
IR: 1700 1745cm"1, 1650 1670cm '.1605
1610 cm"1, 1525 cm"'1, 925 cm"1, 815 cm'"1.
870 cm"1,
UV: 297 mix (5925), 238 πΐμ (18700).
b) 3-Oxo-l4//.15x-dihydroxy-bufa-4.20(2l),22(23)-tricnolid (15\-Hydroxy-scillarenon)
90 mg 14x,15\-Oxido-scillarenon werden in 1,5 ml Dioxan gelöst: die Lösung wird mit 0,25 ml 2n-H2SO4 versetzt und 43 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus wenig heißem Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhalt 40 mg vom Schmelzpunkt 286- 288° C.
IR: 3500, 3380—3400, 1700- 1720. 1640-1660, 1605-1610, 1530 cm'1.
el 3-Oxo- l4/;-hydro\y-l5:\-methansulfonoxy-bufa-4.20(21 ),22(23)- trienolid (15\ - Methansulfonoxyscillarenon)
100 mg 15-s-Hydroxy-scillarenon werden in 10 ml Aceton gelöst, die Lösung wird mit 0.4 ml Pyridin und 200 mg Methansulfonsäurechlorid versetzt und 8 Stunden bei 00C gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser. Natriumbicarbonatlösung und abermals Wasser gewä sehen, über Natriumsulfat getrocknet und irr Vakuum bei 35"C eingedampft. Man erhall 100 mg amorphes Mesylat.
IR: 1165 cm '.
d) 3-Oxo- 14,/.15//-OXJdO-bufa-4,20(21 (.22(23)-trienolid (U/US/Z-Oxido-scillarenon)
270 mg l5\-Mcthansulfonoxy-scilliirenon werden an 12 g SiO2 ehromatographiert. Man eluiert mil Benzol und Methylenchlorid. dampft die Fluate zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 169 172 C.
IR: 1700 1745,1650 I67O.16O5.I53O 1535
1110 1120.850 860, 825 cm ".
UV: 298 nvi (7030). 237 nv>. (23OOOI.
-1" 3f;-Hydroxy-!4/;.l5,i-Oxido-bufa-4,20(2l).22(23)-trienolid (I4//.15/i-Oxido-scillarenin)
130 mg l4,>'.l5(i-Oxido-scillarenon werden in 10 m absolutem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung win
2Ί bei -10 C mit einer Lösung von 873 mg LiAIH [OC(C-M,),].! in 3,2 mi Tetrahydrofuran versetzt Nach einstündiger Reaktion bei Raumtempcratu wird das Gemisch in 80 ml Wasser gegossen, abfiltriert das Filtrat mit Chloroform extrahiert, der Extrak
in gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der hinter bleibende Rückstand wird in wenig Aceton heiß ge löst und die Lösung nach dem Ahkühlen mit Äthe versetzt. Man erhiilt 120 me vom Schmelzpunkt 16. bis 165 C.
i, IR: 3420—3460. 1700-1750, 1625. 1535cm"1.
UV: 297 mμ (4160).
Beispiel 3
3-OXO-14/U 5,-i-oxido-bufa-4,20(21 ).22(23(-trienolid-(14//,15/i-Oxido-scillarenon)
200 mg rohes 3 - Oxo- 14,-i- hydroxy-15·» -brom bufa-4.20(21),22(23)-trienolid (hergestellt durch Um Setzung von 14 Anhydro-scillarenon mit Perchlor säure und N-Bromacetamid in Dioxan bei 15° C unle Lichtausschluß) werden an saurem Aluminiumoxyi der Aktivitätsstufe II ehromatographiert. Man eluier mit Benzol und Methylenchlorid, dampft die Eluat zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mi Äther. Man erhält Kristalle vom Schmelzpunkt 16' bis 172 C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Oxido-bufatrienolide der Formel
worin R1 eine //-ständige OH-Gruppe oder eine Ketogruppe bedeutet,
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel II mit Persäuren in die entsprechenden 14.\,15<x-Oxidoverbindungen überfuhrt, diese mit sauren Mitteln behandelt, die gebildeten 14//,Ι5λ - Dihydroxyverbindungen mit Sulfochloriden zu den entsprechenden 14/<-Hydroxy-15t\-sulfonaten umwandelt, aus diesen in bekannter Weise den Sulfonsäurerest abspaltet und die erhaltenen 3-Oxo-14/f,15/i-oxidobufa-4,20{2l), 22(23)-trienolide gewünschtenfalls mit Metallhydriden zu den entsprechenden 3/i-Hydroxyverbindungen reduziert.
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