DE2341023A1 - Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
FARBWERKE HOECHST AG vormals MeTs t-ar Lucius & Brüning
Aktenzeichen:
Datum: 3. August 1973 Dr. LA/stl
HOE 73/F 242
Neue Herzglykoside und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind cyclische 2',3'-Äther
des 3-Hydroxy-lJ4.15ß~oxido-l4ß-bufa-4.20,22-trienolids, 3ß-(i^—L-rhamnopyranosids)
der allgemeinen Formel I
in der R. und Rp gleich oder verschieden sind und .Wasserstoff,
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff
sein kann, oder R1 und R? zusammen eine lineare oder verzweigte
Alkylengruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen.
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uegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren
zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 3-Hydroxy-:U .15ß-oxido-l^ß-bufa-^ .20.22-trienolid,
3ß-fc>£— L-rhamnopyranosid) mit Ketonen oder Aldehyden der
allgemeinen Formel. II
R R
in der R. und R„ die obengenannten Bedeutungen haben und/oder
mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen der allgemeinen Formel III
R3
III
in der R1 und R? die obengenannten Bedeutungen haben und R.. und
Ru gleich oder verschieden sein können und einen niederen
Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, gegebenenfalls unter Zusatz eines
inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt.
Die entsprechende Herstellung von 2I,3'-Äthern von Glykosiden,
in denen der Steroid-Rest in I4ß-Stellung eine OH-Gruppe trägt,
ist bereits bekannt, überraschenderweise läßt sich dieses Verfahren
auch auf Glykoside mit einer I4,15ß-Oxido-Gruppe am Steroidrest
anwenden, ohne daß eine Aufspaltung des Oxido-Ringes unter Bildung eines l^ß-OH, I5o(^-Säureanion-Derivates und/oder eine Isomerisierung
der Oxido-Gruppe zur 15-Oxo-Verbindung eintritt, wie es
nach Ch. R. Engel, G. Bach, Steroids 3, 593 bis 629 (1966) zu
erwarten gewesen wäre.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema
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-i.
ο o-
Il \ /
.C und/oder C
R1 11Z
HO OH
(saurer Katalysator)
wobei R1, Rp, R, und R1, die obengenannten Bedeutungen haben.
Als Ketone konunen solche Verbindungen in Frage, in denen R1 und Rp
entweder gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl- oder Aralkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R1 und
Rp zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1J bis 9
Kohlenstoffatomen darstellen. Vorzugsweise werden eingesetzt: Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Dibutylketon, Dipropylketon,
Cyclopentanon, Cyclohexanon, iJ-Methy Icy lcohexanon,
Cycloheptanon, Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon, Acetophenon.
Als Aldehyde kommen solche Verbindungen in Betracht, in denen einer der beiden Reste R1, Rp = H ist und der andere ein Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt. Vorzugsweise werden benutzt: Acetaldehyd, Paraldehyd, Benzaldehyd,
p-Tolylaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Pheny!acetaldehyd.
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Als Ketale bzw. Acetale der ebengenannten Ketone bzw. Aldehyde der Formel III werden solche Verbindungen eingesetzt, in denen
R-. und Rk gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest
von 1 bis *5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl- oder Pentyl bedeuten. Wenn die Ketone oder Aldehyde im Gemisch mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen in die
Reaktion eingesetzt werden, so müssen R. und R? die gleiche Bedeutung
haben.
Als saure Katalysatoren kommen z.B. anorganische oder organische Säuren, Sulfonsäure, sauer reagierene Salze oder saure Ionenaustauscher
in Frage. Es werden vorzugsweise verwendet: p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure (z.B. in ätherischer Phase),
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, phosphorylierte
Cellulose-Präparate, Bortrifluorid-ätherat, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Kationenaustauscher in der H -Form.
Als inerte Lösungsmittel, sofern solche benutzt werden, werden vorzugsweise Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
DimethyIsulfoxid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder
Toluol oder Methylenchlorid oder Äthylenchlorid oder Chloroform oder Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet.
Die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren kann nach verschiedenen
Varianten erfolgen. Hauptsächlich kommen folgende Durchführungstechniken in Frage.
1. Lösen oder Suspendieren des Steroids in einem der angeführten Ketone bzw. Aldehyde, gegebenenfalls unter Zusatz eines der
genannten Lösungsmittel. Nach Zugabe eines der angeführten sauren Katalysatoren läßt man das Reaktionsgemisch 0,5 Std. bis
7 Tage bei Temperaturen zwischen -4O°C bis zu den Siedepunkten
der erhaltenen Reaktionsgemische, vorzugsweise bei 0 bis +50 C, reagieren.
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2. Durch Zusatz eines den eingesetzten Ketonen oder Aldehyden korrespondierenden Ketals bzw. Acetals bei der unter 1. genannten
Verfahrensweise kann der Reaktionsverlauf beschleunigt werden.
3. Man kann auch anstelle der unter Methode 1. genannten Ketone oder Aldehyde ausschließlich die korrespondierenden Ketale bzw.
Acetale einsetzen, wobei das Verfahren somit wie unter 1. genannt durchgeführt wird.
In allen drei Fällen arbeite man zweckmäßigerweise derart auf,
daß das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion, die man
dünnschichtchromatographisch bestimmen kann mit organischen oder
anorganischen Basen neutralisiert und die Reaktionsprodukte durch übliches Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln isoliert. Durch
Umkristallisieren aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln oder auch durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxyd
können die Verfahrensprodukte in reiner Form gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindung, das 3-Hydroxy-l2! ,
4.20.22-trienolid, 3ß-(^6 -L-rhamnopyranosid) kann nach DT-OS
2 016 '70*J hergestellt werden, indem man
Proscillaridin mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene
Acylat mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene ^/J iJJ-Olefin mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren
umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln zum Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verfahrensprodukte zeichnen sich
durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte Herzwirkung aus. Besonders hervorzuheben
ist das gegenüber dem in die Reaktion eingesetzten Ausgangsstoff günstigere Verhältnis von positiv inotroper Wirkung und
Cardiotoxizität, d.h. die Verfahrensprodukte weisen einen noch besseren therapeutischen Index auf als die Ausgangsverbindung.
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_ Jf _
Darüberhinaus zeigen die Verfahrensprodukte in der Regel auch eine
signifikante höhere enterale Resorptionsquote als die Ausgangsverbindung.
Die Verfahrensprodukte können in der Therapie von Herzkrankheiten,
insbesondere zur Behandlung der' Herzinsuffizienz, Verwendung finden,
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Beispiel 1 ^i
3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-liJß-bufa-'i,20,22-trienolid, 3ß-((X--L-rhamnopyranosido-2'
,3'-acetonid)
a. Zu einer Lösung von 3»^^ g 3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-l1iß-bufa-4,20,22-trienolid,
3ß-(c(--L"'*'hamnopyranosid) in I69 ml absol.
Diorxan und IO6 ml Aceton werden 58 ml Acetondimethylketal und
581 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei
2O°C trägt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser ein, das
überschüssiges NaHCO, enthält. Man extrahiert erschöpfend mit
Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie
mit NapSO^ und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der hinterbliebene Schaum wird aus Diisopropyläther zur
Kristallisation gebracht (3*7 g Kristallisat) und aus Methylenchlorid/n-Hexan
umgefällt. Man erhält 3,3 g 3-Hydroxy-llJ,15ßoxido-liJß-bufa-k,20,22-trienolid,
3ß-(CX- -L-rhamnopyranosido-2',3'-acetonid)
vom Schmp. 213 bis 2l6°C (Kofier-Bank)
3^70, 17^0, 1715, I63O, I53O, 1125, 1070, 1045, 1015, 990 cm"1.
UV-Spektrum: /\ max = 298 *ψ>
C ~ 588° (Methanol)
b. Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-1*1 ,lSß-oxido-l^ß-bufa-il ,20,22-trienolid,
3ß- (CO-L-rhamnopyranosid) in 60 ml absol. Aceton
werden mit 0,8 ml gesättigter ätherischer Salzsäure versetzt und k Stunden bei 20°C gerührt. Danach wird in 350 ml Wasser,
das überschüssiges NaHCO, enthält, eingegossen. Nach analoger
Aufarbeitung und Weiterbehandlung, wie unter Beispiel la. angegeben, erhält man das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen
Daten, wie dort angegeben.
c. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la.
angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt äther. Salzsäure *J00 mg Zinkchlorid einsetzt und nach
einer Reaktionsdauer von 3 Tagen aufarbeitet.
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d. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la.
angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt äther. Salzsäure 500 mg wasserfreies Kupfersulfat einsetzt
und nach einer Reaktionszeit von 3 Tagen arbeitet.
e. Eine Suspension von Ig 3-Hydroxy-l*J,15ß-oxido-l*Jß-bufa-4,20,22-trienolid,
3ß-(CC-L-rhamnopyranosid) in 20 ml Acetondiäthylketal
wird mit 1 g des Kationenaustauschers "Lewatit S 100" (in der H+-Prom) versetzt und 5 Stunden z;*ischen 50 bis 55 C
gerührt. Danach saugt man vom Ionenaustauscher ab und engt
das erhaltene Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropylather zur Kristallisation gebracht und aus Methylenchlorid/n-Hexan
umgefällt. Man erhält das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen Daten, wie unter Beispiel la. angegeben.
f. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la.
angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt der äther. Salzsäure eine entsprechende Menge
10n-Salzsäure (wäßrig) benutzt und nach 16 Stunden Reaktionszeit aufarbeitet.
g. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la.
angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt der äther. Salzsäure 1 g Oxalsäure einsetzt und nach
16 Stunden Reaktionszeit aufarbeitet.
S-Hydroxy-l^lSß-oxido-liJß-bufa-il^O^-trienolid, 3ß-(21
^'-cyclopentyliden-tC -L-rhamnopyranosid) '
a. Eine Lösung von 2 g 3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-l*»ß-bufa-*J,20,22-trienolid,
3ß-((X--L-rhamnopyranosid) in 150 ml absol. Cyclopentanon
werden mit 1,5 ml gesättigter ather. Salzsäure versetzt und 6 Stunden bei 200C gerührt. Nach analoger Aufarbeitung wie
unter Beispiel la. angegeben, erhält man 1,7 g 3-Hydroxy-1*1,15ßoxido-lijß-bufa-H,20,22-trienolid,
3ß-(2' ,3'-cyclopentyliden- -L-rhamnopyranosid) vom Schmp. 148 bis 150 C.
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Charakter. IR-Banden (KBr):
3*150, 1740, 172O, I63O, 1530, 1120, IO7O, 10*10, 990 cm"1
UV: /^ max = 298 np; £ = 575O (Methanol)
b. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel 2a.
angegebenen Daten erhält man, wenn man eine Suspension von 1,1 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-1lJ20,22-trienolid,
3ß-(c^--L-rhamnopyranosid) in 60 ml absol. Dioxan und kO ml
Cyclopentanpndimethylketal mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4 Stunden Rühren bei 20°C, wie unter Beispiel la.
angegeben, aufarbeitet.
3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-4,20,22-trienolid,
3ß-(2!,3'-cyclohexyliden-o6 -L-rhamnopyranosid)
Zu einer Lösung von 2,65 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l^ß-bufa-24,20,22-trienolid,
3ß-(<?C-L-rhamnopyranosid) in 130 ml absol.
Dioxan und 81 ml Cyclohexanon werden 90 ml Cyclohexanondimethylketal
und 900 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 10 Stunden Rühren bei 200C wird, wie unter Beispiel la. angegeben, aufgearbeitet.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropylather erhält
man 1,9 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-ii ,20,22-trienolid,
3:-(2' ,S'-cyclohexyliden-o^L-rhamnopyranosid) vom Schm. 142 bis
"1
345O, I740, 1715, I63O, I53O, 1115, IO7O, 10'4O, 1010, 990 cm
UV: ^ max = 298 ma, £ = 5^50 (Methanol)
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- te -
-ZfO.
3-Hydroxy-l1J,15ß-oxido-l1Jß-bufa-14,20,22-trienolid, 3ß-(2' ,3'-isobutyliden-#^--L-rhamnopyranosid)
a. Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-l'J,15:-oxido-l1lß-buta-1l,20,22-trienolid,
3ß-Cj<l-L-rhamnopyranosid) in 60 ml Methyläthy I-keton
wird mit 0,8 ml gesättigter äther. Salzsäure versetzt und 6 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird, wie unter
Beispiel la. angegeben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon/Diisopropyläther erhält man 71JO mg
Verfahrensprodukt vom Schmp. l8l bis 181I C.
, 1735, 1710, 1620, 1530, 1120, IO65, 1040, 990 cm"1.
max = 298 mu; £ = 5650 (Methanol)
b. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel 1Ja,
angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel 1Ja. .
verfährt und statt äther. Salzsäure 0,3 ml konz. Schwefeisäure
einsetzt und nach einer Reaktionszeit von 1I Stunden aufarbeitet.
3-Hydroxy-l1J,15ß-oxido-l1iß-bufa-1J,20,22-trienolid,
3ß-(2' ^'-äthyliden-oc-L-rhamnopyranosid)
Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-l1J,15ß-oxido-l1Jß-bufa-1J ,20,22-trienolid,
3ß-PC-L-rhamnopyranosid) in 50 ml Paraldehyd wird mit
6 g Zinkchlorid versetzt und 1IS Stunden bei 200C stehengelassen.
Nach analoger Aufarbeitung, wie in Beispiel la angegeben, erhält
man 63O mg Verfahrensprodukt vom Schmp. I70 bis 173°C.
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Claims (3)
- PatentansprücheCyclische 2',3'-Äther des 3~Hydroxy-:U.15ß-oxido-l4ß-bufa-i|, 20,22-trienolids, 3ß-(c?(,-L-rhamnopyranosids) der allgemeinen
Formel Iin der R und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,1 ^
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff sein kann, oder R und R? zusammen, eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1I bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen. - 2. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2', 3'-Ä'thher
des 3-Hydroxy-1^.15ß-oxido-lliß-bufa-4.20,22-trienolids, 3ß-((X--L-rhamnopyranosids) der allgemeinen Formel I^09810/107Ain der R und R? gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff sein kann, oder R. und Rp zusammen eine lineare oder verzweigte Alleylengruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet> daß man 3~Hydroxy-l*l. 15ß-oxido-l*lß-bufa-4,20,22-trienolid, 3ß-(<?6-L-rhamnopyranosid) mit Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel IIRl R2in der R1 und R_ die obengenannten Bedeutungen haben und/oder mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen der allgemeinen Formel IIIC^ IIIr/ R2in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben und R, und R1^ gleich oder verschieden sein können und einen niederen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt. - 3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzwirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in der R1 und R2 die obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.Ü. Pharmazeutische Präparate mit Herzwirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, in der R1 und R, die obige Bedeutung besitzen.509810/1074
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