DE2341023A1

DE2341023A1 - Neue herzglykoside und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2341023A1
Application number: DE19732341023
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fritsch; Werner Dr Haede; Ernst Prof Dr Lindner; Ulrich Dr Stache; Kurt Dr Tadscheit
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-08-14
Filing date: 1973-08-14
Publication date: 1975-03-06
Also published as: US4003997A; AT339508B; JPS5070370A; CA1032926A; FR2240739A1; NL7410734A; BE818884A; GB1479640A; FR2240739B1; ATA662574A

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals MeTs t-ar Lucius & Brüning

Aktenzeichen:

Datum: 3. August 1973 Dr. LA/stl

HOE 73/F 242

Neue Herzglykoside und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind cyclische 2',3'-Äther des 3-Hydroxy-l^J4.15ß~oxido-l4ß-bufa-4.20,22-trienolids, 3ß-(i^—L-rhamnopyranosids) der allgemeinen Formel I

in der R. und Rp gleich oder verschieden sind und .Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff sein kann, oder R₁ und R_? zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen.

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uegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Hydroxy-:U .15ß-oxido-l^ß-bufa-^ .20.22-trienolid, 3ß-fc>£— L-rhamnopyranosid) mit Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel. II

R R

in der R. und R„ die obengenannten Bedeutungen haben und/oder mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen der allgemeinen Formel III

R₃

III

in der R₁ und R_? die obengenannten Bedeutungen haben und R.. und Ru gleich oder verschieden sein können und einen niederen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt.

Die entsprechende Herstellung von 2^I,3'-Äthern von Glykosiden, in denen der Steroid-Rest in I4ß-Stellung eine OH-Gruppe trägt, ist bereits bekannt, überraschenderweise läßt sich dieses Verfahren auch auf Glykoside mit einer I4,15ß-Oxido-Gruppe am Steroidrest anwenden, ohne daß eine Aufspaltung des Oxido-Ringes unter Bildung eines l^ß-OH, I5o(^-Säureanion-Derivates und/oder eine Isomerisierung der Oxido-Gruppe zur 15-Oxo-Verbindung eintritt, wie es nach Ch. R. Engel, G. Bach, Steroids 3, 593 bis 629 (1966) zu erwarten gewesen wäre.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema

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-i.

ο o-

Il \ /

.C und/oder C

^R1 ¹¹Z

HO OH

(saurer Katalysator)

wobei R₁, Rp, R, und R₁, die obengenannten Bedeutungen haben.

Als Ketone konunen solche Verbindungen in Frage, in denen R₁ und Rp entweder gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl- oder Aralkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₁ und Rp zusammen eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit ¹J bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen. Vorzugsweise werden eingesetzt: Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Dibutylketon, Dipropylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, iJ-Methy Icy lcohexanon, Cycloheptanon, Cyclooctanon, Cyclononanon, Cyclodecanon, Acetophenon.

Als Aldehyde kommen solche Verbindungen in Betracht, in denen einer der beiden Reste R₁, Rp = H ist und der andere ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt. Vorzugsweise werden benutzt: Acetaldehyd, Paraldehyd, Benzaldehyd, p-Tolylaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Pheny!acetaldehyd.

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Als Ketale bzw. Acetale der ebengenannten Ketone bzw. Aldehyde der Formel III werden solche Verbindungen eingesetzt, in denen R-. und Rk gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest von 1 bis *5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentyl bedeuten. Wenn die Ketone oder Aldehyde im Gemisch mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen in die Reaktion eingesetzt werden, so müssen R. und R_? die gleiche Bedeutung haben.

Als saure Katalysatoren kommen z.B. anorganische oder organische Säuren, Sulfonsäure, sauer reagierene Salze oder saure Ionenaustauscher in Frage. Es werden vorzugsweise verwendet: p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure (z.B. in ätherischer Phase), Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Ameisensäure, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, phosphorylierte Cellulose-Präparate, Bortrifluorid-ätherat, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Kationenaustauscher in der H -Form.

Als inerte Lösungsmittel, sofern solche benutzt werden, werden vorzugsweise Äther wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, DimethyIsulfoxid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder Methylenchlorid oder Äthylenchlorid oder Chloroform oder Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet.

Die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren kann nach verschiedenen Varianten erfolgen. Hauptsächlich kommen folgende Durchführungstechniken in Frage.

1. Lösen oder Suspendieren des Steroids in einem der angeführten Ketone bzw. Aldehyde, gegebenenfalls unter Zusatz eines der genannten Lösungsmittel. Nach Zugabe eines der angeführten sauren Katalysatoren läßt man das Reaktionsgemisch 0,5 Std. bis 7 Tage bei Temperaturen zwischen -4O°C bis zu den Siedepunkten der erhaltenen Reaktionsgemische, vorzugsweise bei 0 bis +50 C, reagieren.

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2. Durch Zusatz eines den eingesetzten Ketonen oder Aldehyden korrespondierenden Ketals bzw. Acetals bei der unter 1. genannten Verfahrensweise kann der Reaktionsverlauf beschleunigt werden.

3. Man kann auch anstelle der unter Methode 1. genannten Ketone oder Aldehyde ausschließlich die korrespondierenden Ketale bzw. Acetale einsetzen, wobei das Verfahren somit wie unter 1. genannt durchgeführt wird.

In allen drei Fällen arbeite man zweckmäßigerweise derart auf, daß das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion, die man dünnschichtchromatographisch bestimmen kann mit organischen oder anorganischen Basen neutralisiert und die Reaktionsprodukte durch übliches Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln isoliert. Durch Umkristallisieren aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln oder auch durch Chromatographie an Kieselgel oder Aluminiumoxyd können die Verfahrensprodukte in reiner Form gewonnen werden.

Die Ausgangsverbindung, das 3-Hydroxy-l²! , 4.20.22-trienolid, 3ß-(^6 -L-rhamnopyranosid) kann nach DT-OS 2 016 '70*J hergestellt werden, indem man Proscillaridin mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das erhaltene Acylat mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, das so erhaltene ^/J iJJ-Olefin mit N-Halogenamiden oder unterhalogenigen Säuren umsetzt, das so erhaltene Halogenhydrin mit Halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln zum Epoxyd umsetzt und dieses anschließend zum freien L-Rhamnosid verseift.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine starke positiv inotrope Wirkung und eine dadurch bedingte stark ausgeprägte Herzwirkung aus. Besonders hervorzuheben ist das gegenüber dem in die Reaktion eingesetzten Ausgangsstoff günstigere Verhältnis von positiv inotroper Wirkung und Cardiotoxizität, d.h. die Verfahrensprodukte weisen einen noch besseren therapeutischen Index auf als die Ausgangsverbindung.

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_ Jf _

Darüberhinaus zeigen die Verfahrensprodukte in der Regel auch eine signifikante höhere enterale Resorptionsquote als die Ausgangsverbindung.

Die Verfahrensprodukte können in der Therapie von Herzkrankheiten, insbesondere zur Behandlung der' Herzinsuffizienz, Verwendung finden,

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Beispiel 1 ^i

3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-liJß-bufa-'i,20,22-trienolid, 3ß-((X--L-rhamnopyranosido-2' ,3'-acetonid)

a. Zu einer Lösung von 3»^^ g 3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-l¹iß-bufa-4,20,22-trienolid, 3ß-(c(--^L"'*'hamnopyranosid) in I69 ml absol. Diorxan und IO6 ml Aceton werden 58 ml Acetondimethylketal und 581 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei 2O°C trägt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser ein, das überschüssiges NaHCO, enthält. Man extrahiert erschöpfend mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie mit NapSO^ und destilliert die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der hinterbliebene Schaum wird aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht (3*7 g Kristallisat) und aus Methylenchlorid/n-Hexan umgefällt. Man erhält 3,3 g 3-Hydroxy-llJ,15ßoxido-liJß-bufa-k,20,22-trienolid, 3ß-(CX- -L-rhamnopyranosido-2',3'-acetonid) vom Schmp. 213 bis 2l6°C (Kofier-Bank)

Charakter. IR-Banden (KBr):

3^70, 17^0, 1715, I63O, I53O, 1125, 1070, 1045, 1015, 990 cm"¹.

UV-Spektrum: /\ ^max ^{= 2}9⁸ *ψ> C ~ ⁵⁸⁸° (Methanol)

b. Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-1*1 ,lSß-oxido-l^ß-bufa-il ,20,22-trienolid, 3ß- (CO-L-rhamnopyranosid) in 60 ml absol. Aceton werden mit 0,8 ml gesättigter ätherischer Salzsäure versetzt und k Stunden bei 20°C gerührt. Danach wird in 350 ml Wasser, das überschüssiges NaHCO, enthält, eingegossen. Nach analoger Aufarbeitung und Weiterbehandlung, wie unter Beispiel la. angegeben, erhält man das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen Daten, wie dort angegeben.

c. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la. angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt äther. Salzsäure *J00 mg Zinkchlorid einsetzt und nach einer Reaktionsdauer von 3 Tagen aufarbeitet.

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d. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la. angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt äther. Salzsäure 500 mg wasserfreies Kupfersulfat einsetzt und nach einer Reaktionszeit von 3 Tagen arbeitet.

e. Eine Suspension von Ig 3-Hydroxy-l*J,15ß-oxido-l*Jß-bufa-4,20,22-trienolid, 3ß-(CC-L-rhamnopyranosid) in 20 ml Acetondiäthylketal wird mit 1 g des Kationenaustauschers "Lewatit S 100" (in der H⁺-Prom) versetzt und 5 Stunden z;*ischen 50 bis 55 C gerührt. Danach saugt man vom Ionenaustauscher ab und engt das erhaltene Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Diisopropylather zur Kristallisation gebracht und aus Methylenchlorid/n-Hexan umgefällt. Man erhält das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen Daten, wie unter Beispiel la. angegeben.

f. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la. angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt der äther. Salzsäure eine entsprechende Menge 10n-Salzsäure (wäßrig) benutzt und nach 16 Stunden Reaktionszeit aufarbeitet.

g. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel la. angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel Ib. verfährt und statt der äther. Salzsäure 1 g Oxalsäure einsetzt und nach 16 Stunden Reaktionszeit aufarbeitet.

Beispiel 2

S-Hydroxy-l^lSß-oxido-liJß-bufa-il^O^-trienolid, 3ß-(2¹ ^'-cyclopentyliden-tC -L-rhamnopyranosid) '

a. Eine Lösung von 2 g 3-Hydroxy-liJ,15ß-oxido-l*»ß-bufa-*J,20,22-trienolid, 3ß-((X--L-rhamnopyranosid) in 150 ml absol. Cyclopentanon werden mit 1,5 ml gesättigter ather. Salzsäure versetzt und 6 Stunden bei 20⁰C gerührt. Nach analoger Aufarbeitung wie unter Beispiel la. angegeben, erhält man 1,7 g 3-Hydroxy-1*1,15ßoxido-lijß-bufa-H,20,22-trienolid, 3ß-(2' ,3'-cyclopentyliden- -L-rhamnopyranosid) vom Schmp. 148 bis 150 C.

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Charakter. IR-Banden (KBr):

3*150, 1740, 172O, I63O, 1530, 1120, IO7O, 10*10, 990 cm"¹

UV: /^ max = 298 np; £ = 575O (Methanol)

b. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel 2a. angegebenen Daten erhält man, wenn man eine Suspension von 1,1 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-¹l_J20,22-trienolid, 3ß-(c^--L-rhamnopyranosid) in 60 ml absol. Dioxan und kO ml Cyclopentanpndimethylketal mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 4 Stunden Rühren bei 20°C, wie unter Beispiel la. angegeben, aufarbeitet.

Beispiel 3

3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-4,20,22-trienolid, 3ß-(2^!,3'-cyclohexyliden-o6 -L-rhamnopyranosid)

Zu einer Lösung von 2,65 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l^ß-bufa-²4,20,22-trienolid, 3ß-(<?C-L-rhamnopyranosid) in 130 ml absol. Dioxan und 81 ml Cyclohexanon werden 90 ml Cyclohexanondimethylketal und 900 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 10 Stunden Rühren bei 20⁰C wird, wie unter Beispiel la. angegeben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropylather erhält man 1,9 g 3-Hydroxy-l4,15ß-oxido-l4ß-bufa-ⁱi ,20,22-trienolid, 3:-(2' ,S'-cyclohexyliden-o^L-rhamnopyranosid) vom Schm. 142 bis

Charakt. IR-Banden (KBr):

"¹

345O, I740, 1715, I63O, I53O, 1115, IO7O, 10'4O, 1010, 990 cm UV: ^ max = 298 ma, £ = 5^50 (Methanol)

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Beispiel ¹ J

- te -

-ZfO.

3-Hydroxy-l¹J,15ß-oxido-l¹Jß-bufa-¹4,20,22-trienolid, 3ß-(2' ,3'-isobutyliden-#^--L-rhamnopyranosid)

a. Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-l'J,15:-oxido-l¹lß-buta-¹l,20,22-trienolid, 3ß-Cj<l-L-rhamnopyranosid) in 60 ml Methyläthy I-keton wird mit 0,8 ml gesättigter äther. Salzsäure versetzt und 6 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird, wie unter Beispiel la. angegeben, aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon/Diisopropyläther erhält man 7¹JO mg Verfahrensprodukt vom Schmp. l8l bis 18¹I C.

Charakt. IR-Banden (KBr):

, 1735, 1710, 1620, 1530, 1120, IO65, 1040, 990 cm"¹.

max = 298 mu; £ = 5650 (Methanol)

b. Das gleiche Verfahrensprodukt mit den gleichen unter Beispiel ¹Ja, angegebenen Daten erhält man, wenn man nach Beispiel ¹Ja. . verfährt und statt äther. Salzsäure 0,3 ml konz. Schwefeisäure einsetzt und nach einer Reaktionszeit von ¹I Stunden aufarbeitet.

Beispiel 5

3-Hydroxy-l¹J,15ß-oxido-l¹iß-bufa-¹J,20,22-trienolid, 3ß-(2' ^'-äthyliden-oc-L-rhamnopyranosid)

Eine Lösung von 1 g 3-Hydroxy-l¹J,15ß-oxido-l¹Jß-bufa-¹J ,20,22-trienolid, 3ß-PC-L-rhamnopyranosid) in 50 ml Paraldehyd wird mit 6 g Zinkchlorid versetzt und ¹IS Stunden bei 20⁰C stehengelassen. Nach analoger Aufarbeitung, wie in Beispiel la angegeben, erhält man 63O mg Verfahrensprodukt vom Schmp. I70 bis 173°C.

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Claims

Patentansprüche

Cyclische 2',3'-Äther des 3~Hydroxy-:U.15ß-oxido-l4ß-bufa-i|, 20,22-trienolids, 3ß-(c?(,-L-rhamnopyranosids) der allgemeinen
Formel I

in der R und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

1 ^
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff sein kann, oder R und R_? zusammen, eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit ¹I bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung von cyclischen 2', 3'-Ä'thher
des 3-Hydroxy-1^.15ß-oxido-lliß-bufa-4.20,22-trienolids, 3ß-((X--L-rhamnopyranosids) der allgemeinen Formel I

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in der R und R_? gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten mit der Maßgabe, daß nur einer der beiden Reste Wasserstoff sein kann, oder R. und Rp zusammen eine lineare oder verzweigte Alleylengruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet> daß man 3~Hydroxy-l*l. 15ß-oxido-l*lß-bufa-4,20,22-trienolid, 3ß-(<?6-L-rhamnopyranosid) mit Ketonen oder Aldehyden der allgemeinen Formel II

^Rl ^R2

in der R₁ und R_ die obengenannten Bedeutungen haben und/oder mit den entsprechenden Ketalen bzw. Acetalen der allgemeinen Formel III

C^ III

r/ R₂

in der R und R die obengenannten Bedeutungen haben und R, und R₁^ gleich oder verschieden sein können und einen niederen Alkylrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart eines sauren Katalysators, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Herzwirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.

Ü. Pharmazeutische Präparate mit Herzwirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, in der R₁ und R, die obige Bedeutung besitzen.

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