DE2008854B2 - Verfahren zur herstellung von pyridoxin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridoxin

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    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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    • C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine

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Description

R1 O OR2
(D
10
in der R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem 4,7-Dihydro-l,3-dioxepinderivat der allgemeinen Formel II
R4
R3
(Π)
20
in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel III
A—CH^CH-B (III)
in der A und B jeweils eine niedermolekulare Alkylestergruppe, eine Benzyiestergruppe, eine Benzoyl-, Nitril-, Carbamoyl- oder p-ToIylsulfonylgruppe oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B die Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
25
30
35
40
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalzen durch Umsetzung eines 5-Alkoxy-4-oxazolyl-essigsäurederivats der allgemeinen Formel I
N-Ir-CH2COOH
R1 O OR2
(I)
η R
CX
(Π)
45
in der R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem 4,7-Dihydro-1,3-dioxepinderivat der allgemeinen Formel II
50
55
60
65 Alkylestergruppe, eine Benzyiestergruppe, eine Benzoyl-, Nitril-, Carbamoyl· oder p-Tolylsulfonylgruppe oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B die Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet.
Es ist bekannt, Pyridoxin und dessen Säureadditionssalze ausgehend von 4-Methyl-5-alkoxy-oxazolen und 4,7-Dihyd;ro-l,3-dioxepin oder einem in Stellung 2 substituierten 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin herzustellen. Die dabei verwendeten 4-Methyl-5-alkoxy-oxazole werden durch Cyclisierung entsprechender Alaninsäurederivate gewonnen. So wird beispielsweise das 4-Methyl-5-alkoxy-oxazol durch Cyclisierung von N-Formyl-d,l-alaninat erhalten.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß man in wirtschaftlicher Weise zu Pyridoxin bzw. dessen Säureadditionssalzen gelangt, wenn die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel III
A-CH=CH-B (III)
in der A und B jeweils eine niedermolekulare Alkylestergruppe, eine Benzyiestergruppe, eine Benzoyl-, Nitril-, Carbamoyl- oder p-Tolylsulfonylgruppe oder der Rest A die Phenyl- und der Rest B die Benzoylgruppe bedeuten, stattfindet und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in Pyridoxin oder ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Unter niedermolekularen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
Vorzugsweise werden als Verbindungen der allgemeinen Formel III solche verwendet, worin die Gruppen A und B niedermolekulare Alkylestergruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylestergruppen, oder Nitrilgruppen darstellen. Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind die folgenden: Dimethylfumarat, Diäthylfumarat, Di-n-butylfumarat, Dibenzylfumarat, trans-Dibenzoyläthylen, trans-Benzalacetophenon, trans-l,2-Bis(p-tolylsuIfonyl)-äthylen und Fumarsäuredinitril. Besonders bevorzugt sind Diniederalkyl-fumarate, insbesondere das Dimethyl- und das Diäthylfumarat, sowie Fumarsäuredinitril.
Als Dioxepinausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise solche· Verbindungen verwendet, worin eines der beiden Symbole R3 und R4 ein Wasserstoffatom und das andere eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, beispielsweise das 2-Isopropy 1-4,7-dihydro-1,3-dioxepin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III wirken im erfindungsgemäßen Verfahren als Decarboxylierungsmittel, wobei der in Stellung 4 des Oxazolausgangsmaterials der allgemeinen Formel I befindliche Essigsäurerest in die Methylgruppe übergeführt wird und eine allfällig vorhandene Carboxylgruppe Ri abgespalten wird. Es entsteht hierbei ein 4-Methyl-5-alkoxy-oxazol, welches sich mit dem Dioxepmderivat der allgemeinen Formel II zu einem Diels-Alder-Addukt der allgemeinen Formel IV
CH1 O
in der R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, bei erhöhter Temperatur, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer in der Transfiguration vorliegenden Verbindung der allgemeinen Formel III
A-CH-CH-B (III)
in der A und B jeweils eine niedermolekulare umsetzt, das seinerseits in bekannter Weise durch
(IV)
Umlagerung und saure Hydrolyse in Pyridoxin bzw. ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird. Charakteristisch ist hierbei, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche als dienophile Verbindungen ja ebenso wie die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Diels-Alder-Reaktionen befähigt sind, hier lediglich als Decarboxylierungsmittel wirken, während die Diels-Alder-Reaktion von den Dioxepinderivaten der allgemeinen Formel II eingegangen wird.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III in Abwesenheit eines Lösungsmittels ein, d. h. man erhitzt direkt das durch Mischen dieser Verbindungen erhaltene Reaktionsgemisch.
Beim Erhitzen des Reaktionsgemisches setzt zuerst die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel I ein. Diese Decarboxylierung wird durch die CCvEntwicklung im Reaktionsgemisch erkennbar. Zur Durchführung der Umsetzung des decarboxylierten Oxazols mit der Verbindung der allgemeinen Formel II wird die Temperatur des Reaktionsgemisches weiter erhöht, und zwar im allgemeinen auf etwa 150 bis 2000C. Bei Verwendung von 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches (190° C) ausgeführt.
Für die Decarboxylierung der Verbindung der allgemeinen Formel I genügt es, die Verbindung der allgemeinen Formel III in katalytischen Mengen einzusetzen. Um jedoch einen raschen Ablauf der Reaktion zu gewährleisten, ist es zweckmäßig, die Verbindung der allgemeinen Formel III in einem Molverhältnis von etwa 1Ao bis '/2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel J zu verwenden. Das Molverhältnis der Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der Formel II beträgt zweckmäßig etwa 1:5 bis etwa 1 :20, vorzugsweise etwa 1:15.
Das bei der Umsetzung des Reaktionsgemisches erhaltene Diels-AIder-Addukt der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise vor seiner Umlagerung zum Pyridinderivat der allgemeinen Formel V
CH
HO
(V)
isoliert und diese Umlagerung wird zweckmäßig bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem schwach sauren Medium durchgeführt. Die Acidität des schwach sauren Mediums ist zweckmäßig etwa gleich der Acidität einer 10%igen wäßrigen Lösung von Pyridoxin-hydrochlorid. Hierauf kann das so erhaltene Umlagerungsprodukt der allgemeinen Formel V in bekannter Weise durch saure Hydrolyse in Pyridoxin bzw. ein Säureadditionssalz hiervon übergeführt werden.
Beispiel 1
In einem 500-ml-Rundkolben, versehen mit Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr, wird unter Argon ein Gemisch aus 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,5 Mol), 17,1 g 5-Athoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) und 3,6 g Dimethylfumarat (0,025 Mol) in einem ölbad von 1900C drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten Reaktionspartnern am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen. Der Destillationsrückstand (Diels-Alder Addukt) wird mit 200 ml Wasser versetzt und das Wasser sm Rollverdampfer wieder abgedampft, um Spuren von Dimethylfumarat azeotrop mit Wasser zu entfernen.
In einem 300-ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropf trichter und Gaseinleitungsrohr, werden unter Argon 500 mg Pyridoxin-hydrochlorid, 10 ml Wasser und 12 ml 94°/oiger Äthylalkohol vorgelegt. Der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung des obigen Diels-Alder-Adduktes in 6 ml 94%igem Methylalkohol über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 25° C gehalten und anschließend noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit 3-n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung des Hydrochlorids von Pyridoxinisobutyraldehydacetal werden 30 ml 3-n-Salzsäure zugegeben und am Rollverdampfer zuerst bei reduziertem Wasserstrahlvakuum Isobutyraldehyd und anschließend bei vollem Vakuum Wasser abgedampft (Wasserbad bei 7O0C). Der kristalline Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank bei 80°C über Nacht getrocknet. Am anderen Morgen wird das trockene Produkt in 20 ml absolutem Äthylalkohol suspendiert und 10 Stunden bei -200C stehen gelassen. Hierauf wird das Produkt genutscht und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 14,7 g Pyridoxin-hydrochlorid vom Smp. 204—2060C erhalten. Ausbeute: 14,7-0,50 = 14,2 g oder 71,5%.
Beispiel 2
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,5 Mol) mit 17,1 g 5-Äthoxy-4-oxazolyl-essigsäure (0,10 Mol) in Gegenwart von 3,8 g Diäthylfumarat (0,025 Mol) umgesetzt. Es werden 13,5 g Pyridoxin-hydrochlorid (65,7%), Smp. 203-2050C erhalten.
Beispiel 3
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,5 Mol) mit 17,1 g 5-Äthcxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) in Gegenwart von 11,4g Di-n-butylfumarat (0,05 Mol) umgesetzt. Es wird 11,6g Pyridoxin-hydrochlorid (56,4%), Smp. 202-204°C, erhalten.
Beispiel 4
Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,5 Mol) mit 17,1 g 5-Äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) in Gegenwart von 1,95 g Fumarsäuredinitril (0,025 Mol) umgesetzt. Es werden 12,8 g Pyridoxin-hydrochlorid (62%), Smp. 205-207° C, erhalten.
Beispiel 5
In einem 1-Liter-Kolben werden 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin (1,5 Mol), 21,5g 2-Carboxy-5-äthoxy-4-oxazolylessigsäure (0,1 Mol) und 3,6 g Dimethylfumarat (0,025 Mol) in einem ölbad von 190° C 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten Reaktionspartnern am Rollverdampfer
einer Destillation unterworfen. Der Destillationsrückstand (Diels-Alder-Addukt) wird mit 200 ml Wasser versetzt und das Wasser am Rollverdampfer wieder abdestilliert, um Spuren von Dimethylfumarat azeotrop mit Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 400C getrocknet. In einem 200-ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr werden unter Argon 500 mg Pyridoxin · HCl, 10 ml Wasser und 12 ml 94%iger Alkohol vorgelegt. Der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung des nach den obigen Angaben erhaltenen Diels-Alder-Adduktes in 30 ml 94%igem Alkohol über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 20—250C gehalten und anschließend noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mit 3 η-Salzsäure auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung des Hyrlrochlorids von Pyridoxinisobutyraldehydacetal werden 30 ml 3 n-Sa!zsäure zugegeben und am Rollverdampfer konzentriert (Wasserbad 6O0C). Der kristalline Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank bei 400C getrocknet. Das trockene Produkt (20 g) wird in 20 ml absolutem Äthylalkohol suspendiert und 5 Stunden bei -200C stehen gelassen. Hierauf wird das Produkt genutscht und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 14,5 g Pyridoxin · HCl vom Smp. 205-208°C erhalten. Ausbeute: 14,5-0,5 = 14,0 goder68%.
Das gewünschte Endprodukt wird in analoger Weise erhalten, wenn man anstelle von 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l,3-dioxepin ein anderes der allgemeinen Formel Il entsprechendes 4,7-Dihydro-1,3-dioxepin, z. B. 4,7-Dihydro-l,3-dioxepin selbst; 2,2-Di-methyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin oder 2-Phenyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin verwendet.
Gleichfalls wird das gewünschte Endprodukt in analoger Weise erhalten, wenn man anstelle von den in den Beispielen 1—5 genannten Verbindungen (Dimethylfumarat, Diäthylfumarat, Di-n-butylfumarat, Fumarsäuredinitril) andere der allgemeinen Formel III entsprechende Verbindungen verwendet, z. B. Dibenzyifumarat, trans-Dibenzoyiäthylen; trans-Benzolacetophenon oder trans-l,2-Bis-(p-tolylsulfonyl)-äthylen.
Vergleichsbeispiel
In einem 500-ml-Rundkolben, versehen mit Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr, wurde unter Argon ein Gemisch aus 213,6 g 2-Isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxepin (1,5 Mol), 17,1 g S-Äthoxy-i-oxazolylessigsäure (0,10 Mol) in einem ölbad von 19O0C 16 Stunden (über Nacht) unter Rückfluß gekocht. Hierauf wurde das stark dunkel gefärbte Reaktionsgemisch zwecks Rückgewinnung von nicht umgesetzten Reaktionspartnern am Rollverdampfer einer Destillation unterworfen.
In einem 300-ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr, wurden unter Argon 500 mg Pyridoxin-hydrochlcrid, 10 ml Wasser und 12 ml 94%iger Äthylalkohol vorgelegt. Der so erhaltenen Lösung wurde eine Lösung (Suspension) des obigen Destillationsrückstandes in 6ml 94%igem Methylalkohol (nur z.T. löslich in Methanoi) über eine Dauer von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch im Wasserbad auf 25° C gehalten und anschließend noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 3 n-Salzsäure auf den pH-Wert 3 gestellt und der Alkohol im Wasserstrahlvakuum abgedampft.
Zu der so erhaltenen Lösung wurden 30 ml 3 n-Salzsäure zugegeben und das ganze eingedampft. Der Rückstand wurde im Dünnschichtchromatogramm untersucht und es konnten Spuren von Pyridoxin-hydrochlorid nachgewiesen werden.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Säureadditionssalzen durch Umsetzung eines o-Alkoxy-'l-oxazolylessigsaurederivats der allgemeinen Formel I
    N—|pCH2COOH
DE19702008854 1969-03-25 1970-02-25 Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin Expired DE2008854C3 (de)

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