DE2007733A1

DE2007733A1 - Verfahren zur Herstellung von Azepinen

Info

Publication number: DE2007733A1
Application number: DE19702007733
Authority: DE
Inventors: Harry Louis New Brunswick; Spitzmiller Ervin Richard Edison; N.J. YaIe (V.St.A.)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-03-13
Filing date: 1970-02-19
Publication date: 1970-10-01
Also published as: CH505851A; FR2034917A1; US3565914A; GB1296436A

Description

¹¹ Verfahren zur Herstellung von Azepinen "

Priorität,; 13. März 1969, V.St.A., Nr. 807 089

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des Ringsystems

(D

CHO

in dem Z ein Kohlenstoffatom oder Stickstoffatom und Y ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellen. Dieses Ringsystem, das. entweder an einem oder an beiden Benzolringen Substituenten aufweisen kann, stellt ein Zwischenprodukt für die Synthese von Verbindungen dar, bei dem sich am Stickstoffatom "eine Äminoalkylenkette befindet.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Cyclisierung eines Pormanilids der allgemeinen Formel

00 9840/22

(ID

in der X ein Halogenatora, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, wobei Brom besonders bevorzugt ist, Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, Z ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist und R und R gleich oder verschieden sind, und Wasserstoffatome, Halogenatome, die Trifluormethylgruppe, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyreste, die Tr if luorme thylmercap'-to-, die Trifluormethoxy- oder die Ν,Ν-Dimethylsulfonamidogruppe, insbesondere die drei erstgenannten bedeuten, unter Bildung eines 5,ll-Dihydrodibenz/b,e7/l,47oxazepins, 5,11-Dihydrodibenz/t>, e//l, 4.7thiazepins, 5»ll-Dihydro-6-azadibenz/b,e7/i,4/-oxaaepins oder 5»ll-Dihydro-6-azadibenz-/b,':i//l,47thiazepins der allgemeinen Formel

(III)

in der die Symbole die gleiche wie oben angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die ' Synthese von Verbindungen dar, wie sie in den USA-Patentschriften 3 069 432, 3 123 614 oder 3 188 322 beschrieben sind.

Es wurde gefunden, dass dis Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer tricyc-» . jnen Verbindung der allgemeinen Formel III in siner weitaus höheren Ausbeute und ver-

009840/2222

besserten Qualität des Produktes verläuft, wenn man entweder Diäthylbenzol, Diphenylether oder eine Mischung von Diphenylether und Diphenyl als Reaktionsmedium verwendet.

Nach dem früheren Verfahren zur Cyclisierung eines Formanilids der allgemeinen Formel Il wi'e in den oben genannten Patentschriften hat man ein basisches Reaktionsmittel, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat in Ν,Ν-Dimethylforttamid, N,N-Dimethylacetamid oder in Nitrobenzollösung bei erhöhter Temperatur verwendet· Eine katälytische Menge Kupfer ist ebenfalls vorgeschlagen'worden. Biese Verfahren ergeben -unterschiedliche Ausbeuten an Dihydrodibenzoxazepin, Dihydrodibenzthiazepin , Azadihydrodibenzoxazepin oder Azadihydrodibenzthiazepin. Darüberhinaus sind diese Erzeugnisse schwierig su isolieren, insbesondere von den nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien, und enthalten gefärbte Verunreinigungen.

Im Falle des häufig verwendeten N, K-Dime thy I formamide kann eine gewisse Cyclisierung auftreten, jedoch bilden sich gleichzeitig in hohem Masse tiefpurpur gefärbte Harze, und es ist daher nicht möglich, in guter Ausbeute das 5-Carboxaldehyd-Derivat aus der Reaktionsmischung zu isolieren. Es ist daher gewöhnlich ratsam, das rohe, tiefpurpurfarbene Produkt mit wässrigem, alkoholischem Alkali zur Herstellung des 5- nichtsubstituierten Heterocyclus (IV)

zu verseifen.

0098A0/222

Zusätzlich ist noch ein langwieriges Verfahren wesentlich, um die Verbindung IV von den tiefpurpurgefärbten harzartigen Nebenprodukten zu trennen.

Es wurde jetzt gefunden, dass man bei Verwendung von entweder Diäthylbenzol, Diphenyläther oder einer Mischung von Diphenyläther mit Biphenyl als Reaktionsmedium oder Lösungsmittel stark verbesserte Ausbeuten an cyclisiertem Produkt erhält, beispielsweise 80 i» oder höher, bezogen auf die offene Formanilid- \ , verbindung der allgemeinen Formel II, und dass die Isolierung und Reinigung des cyclieierten Produkts ganz beträchtlich vereinfacht wird. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus der Reaktionsmischung in einem hohen Reinheitsgrad, da die Reaktionsmischung farblos bleibt. Die Ausbeuten sind hoch.

Nach vorliegender Erfindung wird das Formanilid der allgemeinen Formel II in wasserfreiem Diäthylbenzol, in wasserfreiem Diphenyläther oder in einer wasserfreien Mischung von Diphenyläther mit Biphenyl gelöst. Ein technischer oder noch besserer ) Reinheitsgrad bei diesen Materialien wird bevorzugt. Man verwendet eine Mischung von Diphenyläther mit Biphenyl, die einen grösseren Anteil Diphenyläther, beispielsweise einen Überschuss von 50 96 Diphenyläther, enthält. Vorzugsweise ist dies eine eutektische Mischung mit einem Gehalt von annähernd 73 $> Diphenyläther und 27 % Biphenyl.

Nach vorliegender Erfindung wird eine verdünnte Lösung des Formanilids der allgemeinen Formel II in einem der genannten Lösungsmittel gebildet, vorzugsweise eine Lösung einer Konzentration von annähernd 1 bis 10, noch bevorzugter 3 bis 7

009840/2222

.Gew.-Jo pro· Volumen. Dann gibt man vorzugsweise' 4,8 bis 20,0* • Gew.-teile Kaliumcarbonat und ungefähr 0,1 bis 1,0 Gew.-teile Kupfer.hinzu. Die Mischung wird dann 1 bis 5 Stunden lang bei einer Innentemperatur im Bereich von ungefähr 150 bis 17O⁰C · erhitzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Mischung filtriert und das Piltrat konzentriert, beispielsweise durch Destillation oder auf einem Drehverdampfer unter Vakuum, um das Produkt zu erhalten. " .

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

ι Beispiel 1

Man erhitzt eine Mischung von 0,014 Mol des offenen Formanilids der Formel .

100 ml eines euteptischen Gem^^es γ_Οη annähernd 73 ψ Diphenyläther und 27 f» Biphenyl, 9,5 g wasserfreiem, feinst vermahlenem Kaliumcarbonat und 0,4 g Kupferbronzepulver auf 165 bis 170⁰C, filtert heiss durch ein Filtertuch und konzentriert das-PiI-trat im Vakuum zur Trockene. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und filtriert. Man erhält in 90 $-iger Ausbeute 7-Chlor-5,ll-dihydro-ciibenz /b,e//i_f47tliia2repinr-5-carboxaldehyd von ausgezeichneter Qualität und einem Schmelzpunkt von 163 bis 165°C

0098A0/2222

— O —

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt mic der Ausnahme, dass man anstelle des Diphenyläther-Biphenyl-Iösungsmittels die gleiche Menge Diäthy!benzol einsetzt und die Mischung auf 160 bis I65 C erhitzt. Man erhält das gleiche Produkt in ausgezeichneter Qualität in 80 ^-iger Ausbeute vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C.

Beispiel 3

" Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle des Diphenyläther-Biphenyl-Lösungsmittels die gleiche Menge Diphenyläther eingesetzt wird. Man erhält das gleiche Produkt von guter Qualität in 89 $-iger Ausbeute vom Schmelzpunkt 160 bis 163°G.

Beispiel 4

Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass als Ausgangsmaterial die gleiche Menge 2-(o-Brombenzyloxy)-formanilid eingesetzt und die Mischung auf " 160 bis 1d5°C erhitzt wird. Man erhält 5,ll-Dihydrodibenz/.b,e/ Z~l,4.7oxazepin--5-earboxaldehyd in ausgezeichneter Qualität und in 87 ^-iger Ausbeute, Schmelzpunkt 98 bis 101⁰C.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, jeaoch/ mix der Ausnahme, dass als Ausgangsrcaterial die gleiche Menge 2~(o-Brcmbenzyloxy)-5-trifluormethj^;li'oratanilid verwendet und die Mischung auf 160 bis 165 G erhitzt wird. Man arhä."! t 7-xrifluormethyl-5,11-dihydrjdibenz/b, e/l'l,4/oxa"epln -;■■ ^;. u):al(..;hya in ausgezeichneter Quality* v.n,c. u^^ii" ite'rvver Auooeute,

0 0 9840/2222

- 7 Schmelzpunkt 107 bis 111⁰C.

Beispiel 6

Man führt das gleiche Verfahren wie in Beispiel 5 jedoch in Diäthylbenzol durch und erhält das gleiche Produkt in 80 j6- . iger Ausbeute. ■

Beispiel 7

Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt» jedoch mit der Ausnahme» dass als Ausgangsmaterial die gleiche Menge 2-(o-Brombenayloxy)-5-chlorformanilid verwendet und die Mi- _t schung auf 160 bis 165⁰C erhitzt wird. Man erhält das Produkt 7-Chlor-5»ll~dihydrodibenz/b,e7A>,47-oxazepin-5-carboxaldehyd in ausgezeichneter Qualität und quantitativer Ausbeute, Schmelepunkt 116 bis 11S⁰C.

Beispiel 8

Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der' Ausnahme, dass man als Ausgangsmaterial die gleiche Menge 2-(o-Brom-p-chlorbenzyloxy)-5-chlorformanilid und anstelle des Diphenyläther-biphenyl-Lösungsmitteifc nunmehr Diäthylbenzol verwendet und die Mischung auf 160 bis 165⁰C erhitzt. Man erhält das Produkt 3»7-Dichlor-5,ll-dihydrodibenz/b,e//l,47oxazepin-5-carboxaldehyd von guter Qualität in 80 56-iger Ausbeute, Schmelzpunkt 124 bis 129⁰C.

Beispiel 9

Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass man als Ausgangsmaterial die gleiche Menge 2'-(o-Brombenzyloxy)-3'-formamidopyridin verwendet und die Mischung auf 155 bis 160⁰C erhitzt. Man erhält das Produkt

009840/2222

5,ll-Dihydro-6-azadibenz /t^e
das ebenfalls als 5,10-Dihydropyrido/*3,2b7/~4,l/benzoxazepin-5-carboxaldehyd bezeichnet werden kann, in ausgezeichneter Qualität und in 92 #-iger Ausbeute, Schmelzpunkt 116 bis 118⁰C.

Beispiel 10

Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 9 in Diätftylbenzol und erhält in 93 jS-iger Ausbeute das gleiche Produkt von ausgezeichneter Qualität.
Beispiel 11 ι

Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(o-Bronbenzylmercapto)-5-trifluormethylformanilid'und erhält T-carboxaldehyd von guter Qualität in guter Ausbeute..

Beispiel 12

Man wiederholt das Verfahren nach Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, dass man als Ausgangsmaterial die gleiche Menge 2-(o-Broc-p-chlorbenzyloxy)-formanilid verwendet, und die * Mischung auf l60 bis 165⁰C erhitzt. Man erhält das Produkt 3-Chlor-5,11-dihydrodibenz/b,e.7/1»47oxazepin-5-carboxaldehyd in ausgezeichneter Qualität und in 80 #-iger Ausbeute, Schmelzpunkt 88 bis 9O°C.

009840/2222

Claims

• ' .'" ^; 20Ö7733

' .·" · Patent an Sprüche '

1, . -Verfahren zur Herstellung von Azepinen der allgemeinen ' Formel

CHO

in der Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, Z ein . Kohlenstoff- oder Stickstoffatom' ist und -R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatpme, Halogenatome, niedere . Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, die Trifluormethylgruppe, die Trifluormethylmercaptogruppe, die Trifluormethoxygruppe oder die N,H-Dimethylsulfonamidegruppe "bedeuten, dadurch geken-nzei ohne t, dass man ein Formanilid der allgemeinen Formel ;

CHO

in der X ein Halogenatom darstellt und Y, Z, R und R die oben • angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Diäthylben-

zol, Diphenylether oder einer Mischung von Diphenylether und . Biphenyl- cyclisiert.. /
2. Verfahren, nach Anspruch l·, dadurch geke n.n-'

zeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart _

: geringen Menge von Kaliumcarbonat und Kupfer durchführt.

009840/222

- ίο -
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein' Bromatom, Y ein Schwefelatom, Z ein Kohlenstoffatom ist und R und R jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch ·1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ein Kohlenstoffatom ist und R und R jeweils Wasserstoffatome bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-/ zeichnet, dass X ein Bromatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ein Stickstoffatom ist und R und R jeweils Wasserstoffatome darstellen.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einer Konzentration von .mgofär.-* 1 ^vi.' 10 Ge" -j6 pro Volumen Pormanilid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einer eutektischen Mischung von Diphenyläther mit Biphenyl als Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, dass X ein Bromatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ' ein Kohlenstoffatom'ist, und R ein Chloratom und ΈΓ ein Was se retpffatom bedeuten.
9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-' zeichnet, dass X ein Bromatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ein Kohlenstoffatom ist und R die Trifluormethylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
10. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Bromatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ein Kohlenstoffatom ist, und R ein Wasserstoffatom und R ein Chloratom bedeuten. ·
11. Verfahren nach Anspruch, 1» dadurch gekenn.-< zeichnet, dass man eine iösung von ungefähr 1 bis 10 Gew.-ji pro Volumen 2-(o-Brombenzylmercapto)-5-chlorformanilid in Diäthylbenzol, Diphenylether oder einer Mischung von Diphenylather mit Biphenyl in Gegenwart einer geringen Menge von Kaliumcarbonat und Kupfer erhitzt und das gebildete 7-Chlor-5,11-dihydrodibenz ^,ey^Ij^thiazepin-S-carboxaldehyd isoliert.

0098A0/2222